Läkemedelsupptäckt och utveckling (Drug discovery and development)

Transkript

1 BIMA43 Patobiologi och farmakologi Läkemedelsupptäckt och utveckling (Drug discovery and development) Johan Andersson Institutionen för experimentell medicinsk vetenskap

2 Föreläsningens innehåll! Läkemedelsupptäckt och utveckling en introduktion! Information om uppgiften kring läkemedelsupptäckt och utveckling Några relevanta kursmål! redogöra för läkemedelsutvecklingens olika delar, från upptäckt till färdig produkt! reflektera kring hur forskning och utveckling inom patobiologi och farmakologi bidrar till sjukdomsprevention och sjukdomsbehandling,

3 Farmakologiska mål (targets, receptors) GPCR Enzymer! Enzymer och GPCR är de överlägset vanligaste typerna

4 Drug discovery and development Druggability! Identifieringen av relevanta målmolekyler ( target identification ) är vanligen startpunkten i den moderna drug discovery-processen.! Relevans för den aktuella sjukdomen är otillräcklig för att ett protein ska kunna bli ett läkemedelsmål; målet måste vara druggable.! Druggability: sannolikheten att man kan påverka ett mål med ett läkemedel.! Farmakologiska (PKPD, toxicitet, etc.) såväl som fysikaliska och kemiska aspekter (löslighet, stabilitet, polymorfism, etc.).! Uppskattningar om att enbart 10 % av det humana genomet motsvarar druggable targets, och att enbart hälften av dessa är relevanta för olika sjukdomar.

5 Drug discovery and development olika delar Strategic issues Cellular & genetic targets Synthesis & isolation Structureactivity studies In vitro, in vivo Phase I Phase IV Scientific & technical issues Operational issues Genomics Proteomics Bioinformatics Assay development Combinatorial chemistry Highthroughput screening, secondary assays From library to hits to leads Affinity & selectivity DMPK Lead refinement From leads to drug candidates Toxicology PKPD Animal models of disease state Phase II Phase III DMPK: drug metabolism and pharmacokinetics PKPD: Pharmacokinetics and pharmacodynamics

6 Drug discovery and development biomediciska kunskaper behövs hela vägen IND: Invstigational new drug application NDA: New drug application

7 Strategier inom läkemedelsupptäckt! Compound-centered approach - Naturprodukter - Syntetiska substanser - Analoger till naturprodukter! Target-centered approach - Vilket är det relevanta målet? - High-throughput screening - Combinatorial chemistry (Tillfälliga kliniska observationer)

8 Jämförelse av compound- och target-centered approaches; två olika vägar fram till nytt läkemedel Substans Fysiologisk effekt Molekylärt mål Molekylärt mål Substanser Fysiologisk effekt! Många olika aspekter måste uppfyllas! - specificitet, efficacy, toxicitet, stabilitet, etc! Väldigt få substanser uppfyller alla kriterier

9 Drug discovery and development en lång process! Discovery! Development: prekliniska och kliniska studier! Det tar i genomsnitt år att utveckla ett nytt läkemedel! De flesta substanser når inte hela vägen IND: Invstigational new drug application NDA: New drug application

10 Nedläggning det normala i läkemedelsutveckling

11 Läkemedelsupptäckt från kemiskt bibliotek till läkemedelskandidat! Hits: substanser med positivt resultat i ett screening -test (primär, bekräftad, validerad).! Lead compound/lead series: uppfyller kriterierna för validerade hits, samt andra kriterier såsom - inga strukturella kännetecken som man vet är associerade med toxicitet, - patenterbar struktur, - acceptabla fysiokemiska DMPK-egenskaper. Substanser från det ursprungliga screeningbiblioteket, eller nya, syntetiska substanser designade utifrån screening-testens resultat.! Drug candidate: substans som tas vidare till läkemedelsutvecklingen (efter förnyad utvärdering av strategiska, vetenskapliga & tekniska samt operationella frågor).

12 Läkemedelsupptäckt minska antalet substanser

13 In silico

14 High-throughput screening (HTS)! Target-based assays och robotbaserad automatisering.! Stora kemiska bibliotek måste finnas tillgängliga.! Robusta assays som ger snabb identifiering av positiva hits (primära) måste utvecklas.! Biokemiska eller cell-baserade assays.

15 HTS scaling down, reducing costs! Små volymer => lägre kostnader! Näst efter vetenskapliga aspekter är kostnader en nyckelfaktor

16 Trender i läkemedelsupptäckt sammanfattning De viktigaste urskiljningsbara trenderna är:! Ökad användning av klonade humana målmolekyler som startpunkter.! Genomik som ett tillvägagångssätt att identifiera nya läkemedelsmål.! High-throughput screening av stora kemiska bibliotek ( whitepowder libraries) för att ta fram leads ( substanser).! Användandet av virtuella bibliotek (10 miljoner+ substanser) => in silico screens.! Combinatorial chemistry som en metod för att effektivt och systematiskt syntetisera samlingar av närbesläktade substanser.! Ökat fokus på druggability främst avseende farmakokinetik och toxikologi i valen av leads.! Ökad användning av transgena djur som sjukdomsmodeller för läkemedelstester.! Allt fler biopharmaceuticals (biologiska läkemedel).

17 Läkemedelsutveckling

18 Läkemedelsutveckling prekliniska och kliniska studier! Preklinisk forskning: allt innan medel får testas på människa, d.v.s. datormodeller, cellkulturer och djurförsök på olika arter; studier av säkerhet och möjlighet att kunna påverka sjukdom hos människa! Klinisk forskning: delas in i fyra faser: Fas I Läkemedelskandidat prövas på få friska frivilliga försökspersoner Fas II Läkemedelskandidat prövas i små patientgrupper Fas III Utökade studier av läkemedelskandidat i stora patientgrupper Fas IV Redan godkända läkemedel studeras vidare på patienter

19 Kliniska studier i läkemedelsutvecklingen

20 Experimentella aspekter EXPERIMENTAL DESIGN OPEN SINGLE BLIND DOUBLE BLIND CONTROL GROUPS UNTREATED PLACEBO TREATED SHAM TREATED STANDARD TREATED SPECIAL CONTROL GROUP or OWN CONTROL C C C C Control Treated T T T T Slumpmässig tilldelning av grupp!

21 The revenue cycle

22 Om uppgiften kring läkemedelsupptäckt och utveckling Uppgiften består av inlämning av en skriftlig text efter närvaro på momentets föreläsningar. Inlämning, senast på datum som specificeras i schemat, sker via mail till johan.andersson@med.lu.se. Glöm ej att ange ditt namn i filen! Följande aspekter ska finnas med i din text: 1.! Jämför och förklara vad som i huvudsak ingår i de olika faserna som projekt går igenom i läkemedelsupptäckt och läkemedelsutveckling (drug discovery, prekliniska och kliniska studier). 2.! Reflektera kort över vad du tar med dig från föreläsningarna med representanterna från näringslivet. 3.! Hur och vilken grad har det biomedicinska programmet bidragit till att du skulle kunna verka inom läkemedelsupptäckt eller läkemedelsutveckling i framtiden? Din text ska rymmas på maximalt 2 A4-sidor. Godkänd uppgift ska ingå i kursens portfölj om 5,5 hp.