Läkemedelsverkets roll i klinisk läkemedelsprövning. Louise Lunt Läkemedelsinspektör Läkemedelsverket

Transkript

1 Läkemedelsverkets roll i klinisk läkemedelsprövning Louise Lunt Läkemedelsinspektör Läkemedelsverket

2 Styrelse Internrevision Centrum för bättre läkemedelsanvändning Generaldirektör Chefsjurist Ekonomienheten GD-stab Vetenskapligt stöd Tillstånd Tillsyn Användning Verksamhetsstöd Effekt och säkerhet 1 Medicinteknik Läkemedel i användning IT-enheten Effekt och säkerhet 2 Kosmetika, läkemedelsprodukter och narkotika Läkemedelsupplysningen Registrering och informationshantering Farmaci och bioteknologi Laboratorieenheten Läkemedelssäkerhet Serviceenheten Produktinformation Regulatoriska enheten Kliniska prövningar och licenser Inspektion av industri och sjukvård Apotek och receptfri detaljhandel Giftinformationscentralen Rättsenheten Kommunikationsenheten HR-enheten Växtbaserade läkemedel Gäller fr.o.m

3 Utveckling av ett nytt läkemedel Lab-försök & djurtester Tester på människor Grundforskning Prekliniska studier Fas I Fas II Fas III Ansökan om godkännande Fas IV Kemi, biokemi Toxikologi och effekt. Olika djurslag. Kinetik och säkerhet. Liten grupp FP Dosering, effektivitet och säkerhet patienter Effekt och säkerhet. Jämförande stora studier Myndighetsbehandling Godkännande, marknadsföring. Fortsatta jämförande studier. 2-5 år 2-5 år 7 mån - 2 år

4 500 Antal inkomna ansökningar om klinisk läkemedelsprövning i Sverige Antal inkomna kliniska läkemedelsprövningar Källa: Nationellt ärendehanteringsystem för KP

5

6 GAN

7 Inkomna kliniska läkemedelsprövningsansökningar i Sverige Fördelade på fas Antal inkomna kliniska läkemedelsprövningar Fas IV Fas III Fas II Fas I Ingen eller flera faser angivna Källa: EudraCT

8 Dagens presentation Klinisk prövningsansökan och kontakter under prövningens gång GCP-inspektioner och vanliga avvikelser

9 Klinisk prövningsansökan

10 När behövs tillstånd för klinisk läkemedelsprövning från Läkemedelsverket? För varje prospektiv studie av en kemisk eller biologisk substans i syfte att klarlägga dess egenskaper som ett potentiellt läkemedel Gäller även godkänt läkemedel när: syftet är att ytterligare belysa effekt och/eller säkerhet det ges på annat sätt det ges på icke-godkänd indikation

11 När behövs inte tillstånd från LV Icke-interventionsstudier Läkemedlet förskrivs på sedvanligt sätt och enligt villkoren i godkännandet för försäljning Behandlingen bestäms inte i förväg i ett prövningsprotokoll Förskrivningen är klart åtskild från och föregår beslutet att inkludera i en studie Ingen extra diagnostik eller övervakning Epidemiologiska metoder för analys av data

12 Är du osäker?

13 Vad granskar Läkemedelsverket? Produkten och prövningen ur ett säkerhetsperspektiv med patienten i fokus värderar risker och väger risk mot nytta identifierar prövningar som inte genererar ny information säkerhetsdata (prekliniska och humana data) studiens utformning (i förhållande till produkt och patienter) val av jämförelsebehandling och doser kvalitet (steg för steg, råvaror, tillverkning och hållbarhet) kvalitetskontroll (tex. monitorering) studien i förhållande till riktlinjer och regelverk

14 Utredningsprocess Ärendekoordinatorer validering Primärhandläggning 30 dagar Komplet -tering 10 dagar Sekundärhandläggning 20 dagar Sluthandläggare Kliniker Prekliniker Farmaceut Statistiker Kinetiker eller annan specialkompetens Sluthandläggare Kliniker Prekliniker Farmaceut Statistiker Kinetiker

15 Vad leder till frågor från LV på ansökan? Brister och oklarheter i, eller ofullständig ansökan Brister eller avsaknad av risk-/nyttavärdering Inklusions- och exklusionskriterier Brister i hantering av säkerhetsrapportering Dos av försöks- eller jämförelseläkemedel Brister i den statistiska analysen Märkning av försöksläkemedel GMP (god tillverkningssed) och tillverkningstillstånd Avvikelser från regelverket Men efter besvarade frågor godkänns nästan alla prövningar.

16 Varför får man avslag på sin prövning? Läkemedelsverket avslår ca 3 % per år. Vetenskapligt avslag ex. avsaknad av prekliniska data, adekvata icke-kliniska och kliniska uppgifter om prövningsläkemedlet saknas, exklusionskriterium ej uppdaterat - risk för specifik patientgrupp, allvarliga brister i utvärderbarhet, studiedesign ej adekvat Regulatoriskt avslag ex. kriterier för att avbryta prövningen saknades istället hänvisades till sponsorns interna instruktion, biverkningsrapporteringen felaktigt beskriven, Prövarhandbok (IB) ej i läsbart skick Administrativt avslag ex. komplettering inte inkommen inom 10 dagar

17 Kontakter under prövningens gång Väsentliga ändringar Rapportering av allvarliga incidenter/ biverkningar Rapportering av överträdelser och avvikelser Årlig säkerhetsrapportering End of trial och slutrapport

18 Väsentliga ändringar under prövnings gång Ändringar som kan påverka försökspersonernas säkerhet eller deras fysiska eller psykiska integritet, kan förändra studiens vetenskapliga värde, eller är betydelsefulla av något annat skäl. Tex. Inklusions-/ exklusionskriterier tillägg eller borttagande av tester antal patienter behandlingstid statistisk analys etc.

19 Rapportering av allvarliga incidenter/ biverkningar Prövare: Allvarliga incidenter oavsett samband (SAE) SAE rapporteras av prövaren till sponsor inom 24 timmar Sponsor: Oförutsedda allvarliga incidenter med samband (SUSAR) SUSAR rapporteras av sponsor till Eudravigilansdatabasen inom 7-15 dagar Läkemedelsverket: via Eudravigilansdatabasen

20 Rapportering av överträdelser och avvikelser Överträdelser och avvikelser som på ett signifikant sätt direkt påverkar, eller med stor sannolikhet skulle kunna påverka, försökspersonerna i Sverige eller prövningens vetenskapliga värde ska rapporteras till Läkemedelsverket. Rapporteringen bör ske senast inom 7 dagar från kännedom. Rapporterna ska skickas till Enheten för kliniska prövningar och licenser.

21 Exempel på överträdelser och avvikelser Hela prövningsteamet delgavs resultatet vid avblindning inför SUSAR-rapportering Felaktigt inkluderad patient avled Felaktigt ifyllda dagböcker. Gjorts av prövare men skulle ha gjorts av patienterna Felaktig översättning av patientinformationen så att patienterna inte fick ta del av ny viktig information Tillverkningsfel - autoklav för sterilisering fungerade inte korrekt Prövningsläkemedel användes 6 månader utanför hållbarhetsgräns Felpackning/märkning: 10 mg i burkar märkta med 5 mg Felaktig randomisering: fel i IWRS orsakade att bara en patient radomiserades till placeboarmen

22 Årlig säkerhetsrapportering LVs hemsida Sponsorn ska årligen sammanställa säkerhetsinformation DSUR (Development Safety Update Reports) Den årliga säkerhetssammanställningen ska skickas till LV och EPN Skyldigheten att lämna in årliga säkerhetssammanställningar upphör efter att prövningen har avslutats i Sverige

23 End of trial och slutrapport Sponsorn ska inom 90 dagar efter att prövningen i sin helhet avslutats på alla prövningsställen rapportera till LV och EPN att prövningen är avslutad. Rapportering till Läkemedelsverket ska ske på det EUgemensamma formuläret för avslutande av prövning. Tolv månader efter det att prövningen i sin helhet avslutats ska sponsorn redovisa resultatet i EudraCT.

24 Hur går en GCP inspektion till?

25 GCP-inspektioners syfte Att tillse att: försökspersonernas rättigheter och välbefinnande tillgodoses, prövningar utförs enligt gällande protokoll, GCP guidelines och regelverk, de data som kommer fram i prövningarna är tillförlitliga och kan verifieras mot originalhandlingar. För att säkerställa att beslut om godkännande av nya läkemedel och införande av nya behandlingsstrategier baseras på data av god kvalitet.

26 Mot vilka regelverk sker en inspektion? Svenska regelverk för klinisk prövning: LVFS 2011:19 Läkemedelslag / -förordning Etikprövningslag Internationella regelverk: Helsingforsdeklarationen ICH GCP Direktiv 2001/20/EC Direktiv 2005/28/EC GDPR Detailed guidance (EC) -Ansökningar -SUSAR-rapportering Övriga svenska regelverk att ta hänsyn till: Patientdatalagen Offentlighets- och sekretesslagen m.m. Patientskadelag Biobankslag Arkivlag

27 Typer av inspektioner Rutin Prövningar väljs ut för inspektion baserat på en riskbaserad värdering. Ofta utförs flera inspektioner inom ett gemensamt fokusområde. Riktade Efter indikation på kvalitetsbrister och/ eller oklarheter i data.

28 Var sker inspektionerna? Inspektionerna sker både i Sverige och internationellt. De internationella inspektionerna utförs av GCPinspektörerna på uppdrag av EMA, som ett led i bedömningen inför marknadsgodkännande inom EU.

29 Vad inspekteras? Enskilda kliniska prövningar Vid t.ex. kliniker, läkemedelsföretag, CRO (Clinical Research Organisation) System/ processer för kliniska prövningar Vid t.ex. läkemedelsföretag, CRO, apotek, kliniker som utför First in human -prövningar, Fas I- enheter

30 Inför en inspektion Objektet väljs ut Telefonkontakt med sponsorn eller prövaren/ kliniken Överenskommelse om tid och plats Bekräftelse av inspektion via brev, med begäran om viss dokumentation för förberedande av inspektionen (t.ex. CV, organisationsschema, patientinformation)

31 Inspektionens genomförande på prövningsställe Vanligtvis två dagar Inledande intervju med prövare, sköterskor och monitor Granskning av t.ex. Dokumentationen i prövarpärmarna Källdata i journaler, arbetsblad m.m. Datasystem som används i prövningen, t.ex IWRS Rundvandring i de lokaler som är involverade t.ex. vårdsalar, undersökningsrum, läkemedelsrum etc. Kritisk utrustning granskas. Ibland besöks även apotek och lab. Avslutande möte där inspektionen sammanfattas och avvikelser presenteras.

32 Förväntningar från inspektörerna: Utöver vid den inledande intervjun ska relevant personal finnas tillgängliga för frågor vid några tillfällen under inspektionen och vid slutmötet. Prövningsdokumentationen (papper och databaserat) ska finnas tillgängligt för granskning. Både det som finns i prövarpärmarna och sådant som förvaras på annan plats. Direkt tillgång till relevanta journaler, med guidning av prövningspersonal. Att begärda kopior erhålls utan fördröjning. Tillgång till relevanta lokaler samt ha tillgång till ett rum där man kan arbeta ostört. Öppenhet! Ärlighet!

33 Avrapportering av inspektion Inspektionsrapport skickas till prövare och sponsor inom 30 dagar. Åtgärdsplan för att korrigera avvikelser eller förebygga att avvikelserna återupprepas ska skickas in inom 30 dagar. Ärendet stängs om svaren är tillfredsställande. Om allvarliga brister kvarstår: fortsatt korrespondens återinspektion avbrytande av prövningen underkänd marknadsföringansökan

34 Gradering av avvikelser: Kritiska avvikelser Större avvikelser Avvikelser Observationer Graderingen av avvikelser är beroende av i vilken utsträckning avvikelsen påverkar patientens rättigheter och säkerhet samt tillförlitligheten av data.

35 Vanliga avvikelser vid inspektion

36 Vanliga avvikelser: Organisation och personal CV innehåller inte uppgifter som verifierar personens kompetens Ingen tidigare erfarenhet av kliniska prövningar GCP utbildning saknas Ska styrka att rätt kompetens finns för de uppgifter som personen har i den kliniska prövningen. CV ska vara aktuellt när studien startar, och behöver inte uppdateras varje år under studiens gång.

37 Vanliga avvikelser: Organisation och personal Delegering ofullständig Personer saknas på delegeringslistan Delegering av ospecifika arbetsuppgifter (typ, tidsperiod) Delegering innan studiespecifik upplärning Delegering av uppgifter som kräver läkarkompetens till forskningssjuksköterska

38 Vanliga avvikelser: Kontakter med LV och EPN Oklart tillstånd, t.ex. på grund av att olika information skickats till LV och EPN Villkor i godkännande från EPN och LV ej uppfyllda Års-/ säkerhetsrapport ej inskickad

39 Vanliga avvikelser: Informerat samtycke Samtyckesprocessen Samtycket signerat först efter studiens start Datering för patientens samtycke gjord av studiepersonal Oklar procedur för föräldrars samtycke i barnstudier Journalanteckning om samtycke saknas Sen information om och signering av uppdaterade samtyckesdokument

40 Vanliga avvikelser: Källdata Förteckning över var källdata finns saknas Journalanteckningar ofullständiga Brister i prövningsspecifika arbetsblad Inte tillräckligt med källdata för att kunna återskapa studien

41 Vanliga avvikelser: Genomförandet av prövningen Avsteg från protokollet felaktigt inkluderade patienter patientbesöken ej genomförda enligt protokollet insamling av mer data än vad protokollet tillåter Ändringar av protokollet felaktigt gjorda amendments introducerade alltför sent eller inte alls

42 Vanliga avvikelser: Biverkningsrapportering Serious adverse events (SAE) inte rapporterade i tid Distribution och mottagande av SUSARs som rapporterats av andra kliniker är inte dokumenterat Avsaknad av återrapportering från ev. anlitad säkerhetskommitté (Data Monitoring Committee) Tänk på att vara restriktiva med att skicka journalkopior till sponsor. Sekretessgranskning! Uppgifterna utgör känsliga personuppgifter även om personnummer etc. ersätts med studiekod.

43 Vanliga avvikelser: Läkemedelshantering Bristfällig hantering Avtalet med apoteket saknar information om vem på kliniken som har rätt att rekvirera prövningsläkemedlet Drug accountability inkomplett; levererat och returnerat stämmer inte, lagerhållningsjournal saknas Olämplig förvaring Olåst utrymme Bristande temperaturkontroll Rutiner för karantänförvaring saknas Otillåten märkning/ ommärkning

44 Vanliga avvikelser: Kvalitetskontroll / Monitorering Studien ej adekvat monitorerad Bristfällig omfattning av monitorering på kliniken, med hänsyn till exempelvis inkluderat antal patienter och tid. Ingen anpassning av monitoreringen baserat på kvalitet under prövningens gång. Bristfälliga åtgärder från sponsor när monitor rapporterat problem.

45 Läkemedelsverkets hemsida: Är min studie en klinisk läkemedelsprövning? Tips och råd för protokoll Mall för årlig säkerhetsrapportering Hur går en ansökan till? Vanliga frågor om GCP Regelverk Referenssäkerhetsinformation Antikonceptionsrekommendationer

46

47 Ny EU-förordning om kliniska läkemedelsprövningar 536/2014 Publicerades 27 maj 2014 i Europeiska unionens officiella tidning EU-gemensam lag sedan juni 2014 Kommersiella och icke-kommersiella (akademiska) kliniska prövningar Tidpunkt för tillämpning beror på när full funktionalitet uppnåtts för den EU-gemensamma Portalen

48 Förordning om kliniska prövningar av humanläkemedel (EU) nr 536/2014 Ansökan skickas in till den EU-gemensamma portalen, berörda medlemsstater bedömer om den är valid Vilken medlemsstat som blir RMS (rapporterande medlemsstat) utses under valideringsperioden Del I, utreds i internationell samverkan för prövningar som omfattar minst två EU-medlemsstater Del II utreds alltid nationellt

49 Slutsats i Del I och Del II Två utredningsrapporter sammanställs: Del I och Del II Endast ett beslut fattas per medlemsstat som meddelas sponsor genom EU-Portalen Även tillstånd för att utvidga prövningen till ytterligare medlemsstater eller att göra väsentliga ändringar av en redan beviljad prövning sker via EU-portalen Tidsramarna för etikkommitténs granskning ska vara förenliga med de frister och förfaranden som anges i EU-förordningen

50 Regeringsuppdrag - Fortsatt uppdrag om nytt tillståndsförfarande för kliniska läkemedelsprövningar Gemensamt regeringsuppdrag för LV och samtliga EPN. - LV, EPN ska att utveckla strukturer och samarbetsformer som är förenliga med EU-förordningens krav. Myndigheterna ska även utveckla strukturer och samarbetsformer för att inhämta yttrande fr. biobanker resp. sakkunniga inom strålskydd. Testa samarbetsformerna i ett fiktivt tillståndsförfarande = Pilotprojektet Uppdraget som helhet pågår till EU-EU- EU-förordningen ska tillämpas.

51 Pilotprojektet E-post/Eudralink LV Vad innebär detta för sponsor? EN ansökan med samtliga ansökningshandlingar som skickas till LV med e-post Gällande lagstiftning - 60 dagars handläggningstid All kommunikation sker med LV via e-post Harmoniserade frågor vid validering och komplettering Två separata beslut samma dag

52