Kliniska prövningar Klinisk forskning

Transkript

1 Kliniska prövningar Vilka regler gäller för för att få göra kliniska studier CHRISTER BERG LEG APOTEKARE Klinisk forskning Att ta fram ett nytt läkemedel, från forskning till marknadsgodkännande, kostar i genomsnitt över 1,5 miljarder USD. Utvecklings-tiden för ett läkemedel är mellan 10 till 12 år beroende på substans och framställningsmetoder. C:a personer sysslar med klinisk forskning Vad är en klinisk prövning och hur utförs den? En klinisk prövning är en: - undersökning av ett läkemedels effekter. Det kan också vara en utvärdering av någon annan typ av behandling, - exempelvis en kirurgisk metod, strålbehandling, sjukgymnastik, speciella dieter, medicinsk teknisk utrustning med mera. Den kliniska prövningen av läkemedel utförs ofta i samarbete mellan det företag som utvecklat den nya medicinen och läkare tillsammans med annan personal i sjukvården 1

2 Syftet med att göra kliniska prövningar Hur kroppen tar hand om läkemedlet Hur läkemedlet påverkas av andra mediciner som kan tänkas användas samtidigt Vilka effekter läkemedlet har Om läkemedlet fungerar olika hos yngre och äldre Hur effektivt läkemedlet är jämfört med tidigare behandlingar. Har behandlingen effekt? Hur effektiv är behandlingen? Är den bättre än en redan etablerad behandling? Hur säker är behandlingen? Vilken dos är bäst att använda? Vilka biverkningar finns? Global portal för information om kliniska prövningar ClinicalTrials.gov currently (25 jan 2016) lists 206,960 studies with locations in all 50 States and in 191 countries. Administreras av U.S. National Institutes of Health Länk: Du kan avvända sjukdom, substans eller läkemedel som sökterm. Du kan söka på avslutade och pågående studier. 2

3 Studentlitteratur ISBN: Varför skall man göra kliniska studier? Beslut baserat på: Evidence based medicine Anekdoter Pressklipp Kohortstudier. Fall-kontroll studier. Expertuttalande Kostnadsminimering RCT- studier. Metaanalyser. Olika typer av kliniska prövningar q Kliniska prövningar för läkemedel och medicintekniska produkter. q Exempel på medicintekniska produkter klass III. q Elektroder till stimulering vid Parkinsons sjukdom. q Pacemaker Samma krav på dessa prövningar på produkter med biologisk verkan, eller som används i direkt kontakt med hjärta eller CNS som för läkemedel 3

4 Läkemedelsutveckling Preklinisk fas - datamodeller, cellkulturer och djurförsök Fas I tolerans, farmakokinetik och farmakodynamik (friska frivilliga) N=20-80 Fas II dosval, tolerans, farmakodynamik och effekt (sjuka) N= Fas III effekt och säkerhet på större grupper N= flera tusen och under lång tid Fas IV uppföljning, nya patientgrupper, efter registrering, nya indikationer. Olika faser i kliniska prövningar q Prekliniska fas Fas 1: Experiment på celler, organsystem. Djurexperiment, toxicitet, teratogent. Fas 2. Experiment på få friska frivilliga (dos/respons) Experiment på få med sjukdomen man önskar behandla. q Klinisk fas (Fas 3 och 4) qfas 3a: Studier som behövs för registrering av läkemedlet: Effekt/biverkningar, dosering, långtidseffekter qfas 3b: Studier på subpopulationer. qfas 4: Nya indikationer. 4

5 Genomförandet av studien (Före) Inblandade läkares kvalifikationer? Finns det resurser för att genomföra studien? Är vald metod validerad? Finns det tillräckligt med patienter? Pågår andra studier samtidigt? Hur kommer monitoreringen att genomföras? Vem analyserar data? Vem publicerar resultatet? Hur sker betalningen? Prövarens ansvar (Medicinskt ansvarig) Prövaren är den som är medicinskt ansvarig för en studie Är en leg läkare (specialistkompetent eller motsv.), tandläkare eller veterinär. Dokumenterad erfarenhet av kliniska prövningar och kunskap om forskningsmetodik och GCP. Ansvarar för personal, och resurser för att genomföra studien. Ansvarar för att studien genomförs enligt lagar och enligt prövnings protokollet. Ansvarar för patientens välbefinnande och säkerhet under prövningen, och därefter får en god vård. Ansvarar för biverkningsrapportering. Prövaren skall - Känna till produkten - Ha tillgång till personal och adekvat utrustning. - Ansvarig för information till patienterna - Ansvara för att tillstånd inhämtas från etikprövningskommitté - Delegera arbetsuppgifter skriftligt Sponsorns ansvar (ofta tillverkaren) Sponsorn är den som finansierar studien (Ofta är det läkemedelsföretag när det gäller läkemedels studier, men de kan också finansieras via olika fonder, forskningsanslag mm) Sponsorn ansvarar för: - Dokumentation runt läkemedlet (GMP) - Val av prövare, och att han/hon är kompetent. - Försäkrar sig om att prövaren inhämtat etikprövningstillstånd. - Arkivering av data minst 10 år (Produktskadelagen så länge läkemedlet finns på marknaden) Sponsorn skall - Ensam inhämta tillstånd från LMV - Patientsekretess (inhämta journaldata) - Tillse att det finns en SOP för övervakning av studien (även för prövningsledaren) - Tillhandahålla läkemedel gratis, dess mäkning spara prover, försäkringar, 5

6 Good Clinical Practice. (GCP) Utgavs 1989 i Norden. Kom från FDA på slutet av 60-talet (federal lag) EU-direktiv 1990, 2001 ICH (International Conference of Harmonization) arbetar för att ta fram riktlinjer för hela världen Syfte med GCP: Skydda de deltagande patienternas intresse och integritet (etikprövning) Säkerställa att klinisk forskning bedrivs högkvalitativt (insamling av data sker på ett korrekt sätt, och går att i efterhand kontrollera) Se: Standard operating procedure (SOP) En internt fastställd och skriftlig procedur ur det skall gå till (SOP) Hur alla delar av prövningen skall gå till Hur den skall övervakas Hur GCP är implementerad. Protokollet (Vilken information finns här?) I protokollet anges huvudsyftet med studien och detaljerat hur den skall genomföras. Synopsis: - Typ av studie, design, behandling, doser mm. - Bakgrund till varför man vill göra studien, och vad som är känt inom området. - Målsättning med studien (primär, sekundär) - Design (dubbelblind, randomiserad) - Hur man bryter studien i förtid. 6

7 Protokollet - Patientpopulationen: Sample size - statistisk beräkning (skillnad i utfall) Screening listor, patientidentifikationslistor. - Vilka skall ingå, vilka skall exkluderas (generaliserbarhet av resultatet) Stratifiering (randomisering) och blindning - Vad händer med patienterna efter studien är klar? (Helsingforsdeklarationen ges tillgång till det bäst fungerande läkemedlet ) - Tidsplan - Hantering av prövningsläkemedlen märkning. Kodkuvert vem får bryta koden? - Hur hanterar man avhopp - intention to treat. - Effektutvärdering. (Klassificering av patienter) Skattningsövningar. - Statistisk bearbetning Patientformuläret Även kallat Case Report eller Record Form (CRF) Här förs alla patientdata in för vare besök Utformat så att uppgifter kan databehandlas. Signaturlista Uppgifter i CRF skall även föras i patientens journal Planering för hur audits görs Arkivering Vad gör man vid en monitorering? Man stämmer av: - hur många patienter som har enrolerats? - Har patienterna lämnat samtycke? - håller tidplanen? - protokollet: Har det följts? - CRFen: Har de fyllts i, fattas något? - biverkningar (oförutsedda)? - Finns ny personal, som behöver info? 7

8 Tillstånd från Läkemedelsverket Ansökan om tillstånd att utföra klinisk prövning: SEK Avgiftsbefrielse: Icke kommersiella prövningar : Sponsorn tillverkar inte eller får medel från tillverkare. Extemporeberedningar (orphan drugs) Som ett led i Läkemedelsverkets tillsyn av kliniska prövningar genomförs årligen ett antal GCP inspektioner på plats ute på deltagande kliniker, hos läkemedelsföretag och olika CROföretag. Prövarhandboken (Investigatore Brochure, IB) Produktinformation om läkemedlet till prövaren och andra som deltar i studien Ex: Redovisning av läkemedlets kemiska, fysikaliska och farmakologiska egenskaper (farmakodynamik, farmakokinetik) Redovisning av resultat från tidigare kliniska studier som är relevanta. Ex toxikologiska studier. Teratogenisitet. Relevanta djurstudier. Kända biverkningar LMV kräver följande Ansvarig prövare måste vara kompetent (Specialistbehörig läkare) Prövningarna har ett EUDRACT-nr (Från EMA) kopplat till prövnings- protokollet Till ansökan bifogas protokollet, (signerat av sponsor och prövare), kopia på ansökan till etikprövningsnämnd, patientinformation, kopia formulär om informerat samtycke, prövarhandboken (Investigators Brouchure IB) och märkningsförslag. (Speciella regler för strålskydd) 8

9 Etiska övervägande Nürnberg kodex 1964 Helsingforsdeklarationen (reviderats ett stort antal gånger) Skydda patientens hälsa (respektera människovärdet, autonomicitet) Vedertagna vetenskapliga metoder skall användas Ett noggrant protokoll skall finnas (etikprövat) Kvalificerad prövare Risken får inte överstiga potentiella fördelar med studien. Deltagandet skall vara frivilligt. Beroendeställning får inte utnyttjas. Speciella regler för barn, psykiskt sjuka och interner. Nya behandlingsmetoder skall jämföras med bästa praxis. (ej placebo) Fortsatt behandling av patienten efter studien är över. Lm skall testas på de som kan ha nytta av dem. (I-land vs U-land) Etikprövningskommittén Kommitténs sammansättning: Ordf. + 6 medlemmar (4 forskare och 2 lekmän) Prövar ifall - Studien är vetenskapligt hållbar - Prövarens lämplighet - On risk för patient minimerats och står i propotion till det förväntade resultatet. - Om patienterna väljs ut och informeras på ett adekvat sätt. - (Ekonomiska ersättningar till patienterna) - Pris: (5 000 ) kr kliniska läkemedelsstudier och multicenterstudier Se även : Patientinformation - Vad studien går ut på och varför den genomförs - Vilken typ av läkemedel som ingår - Vilka metoder som används och varför - Eventuella obehag och åtgärder utanför rutinsjukvård som kan bli aktuella - Om placebo ingår - Hur studien går till - Om det finns alternativa behandlingsmetoder - Att deltagandet är frivilligt och att man kan hoppa av när som hels utan förklaring. (Informerat samtycke) - Att uppgifter kommer att behandlas konfidentiellt (databehandlas och föras ut utanför EU) - Eventuella ekonomiska ersättningar - Vilka som är ansvariga för studien och tel nr. 9

10 Informerat samtycke Speciella regler för: - Barn under 15 år målsman (Om barn är under 15 år och förstår vad prövningen handlar säger nej - så gäller det) - Interner på fängelser - Psykiskt sjuka. Bearbetning av resultat - Analys av resultat. - Steering committee och avslut av studie i förtid - Databearbetning - Patient och datasekretess (samma regler som journaler). Sekretessavtal för att få tillgång till data under prövningen gång krävs från patienterna, Sådana avtal kan återkalas från patienten. PUL (personuppgiftslagen) gäller - Publicering av resultat Avtal med huvudmannen Det finns en överenskommelse mellan LIF och SKL som ger ett ramverk till avtalen om kliniska prövningar. - Inga ersättningar från företag till medarbetare inom offentlig vård. - Spec regler för universitets medverkan vid kliniska studier (hängavtal) - Sjukvårdshuvudmannen har skyldighet att anmäla både pågående och resultatet av slutförda kliniska prövningar till (en offentligt tillgänglig databas) Se även: 10

11 Försäkringar Skadeståndslag, produktansvarslag eller läkemedelsförsäkringen: Läkemedelsföretag som är anslutna till LIF har en läkemedelsförsäkring Här hittar du vilka villkor som gäller: Allmänna patientförsäkringar tecknas av huvudmännen och privatpraktiserande läkare. Här kan du läsa mer om reglerna som gäller för att få göra kliniska prövningar Lakemedel/Kliniska-provningar/ 11