Klinisk forskningsmetodik. Olof Akre, läkare, forskare, Enheten för klinisk epidemiologi, KS

Transkript

1 Klinisk forskningsmetodik Olof Akre, läkare, forskare, Enheten för klinisk epidemiologi, KS

2 Klinisk forskning vad är det? Forskning som sker på sjukhus och/eller på patienter Svarar på patientens frågor: Är jag sjuk? Varför har jag blivit sjuk? Vad kan man göra åt min sjukdom? Hur kommer det att gå?

3 Klinisk forskningsmetodik -söker nästan alltid påvisa orsakssamband - Mellan diagnostiskt test och sjukdom - Mellan sjukdomen och dess orsaker - Mellan behandling och bot/förändrad prognos - Mellan behandling och biverkningar

4 Orsakssamband Ett samband mellan händelser där förändring av en faktor med nödvändighet leder till förändring av en annan.

5 Exponering Utfall (Outcome) Tid

6

7 EXPERIMENT 300 C-vitamin 30 förkylda = 10% 600 friska Relativ risk = 10/17 = 0,6 300 placebo 50 förkylda = 17% Tid

8 Kliniskt experiment (Interventionsstudie) - grundbultar Randomisering Placebo till oexponerade Blindade försökspersoner och undersökare

9 Randomisering medför jämn fördelning av andra riskfaktorer mellan exponeringsgrupperna.

10 EXPERIMENT 300 C-vitamin 30 förkylda = 10% 600 friska Randomisering Relativ Risk = 0,6 300 placebo 50 förkylda = 17% Tid

11 Slumpmässig association? Behov av statistik för att uppskatta slumpens inverkan på resultaten

12 En randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie (RCT) är gold standard i klinisk forskning. Perfekt utförd och med tillräckligt stora undersökningsgrupper kan den ge ett övertygande stöd för ett orsakssamband

13 Bias Mätfel/metodfel som leder till förvanskning av resultatet = validitetsproblem

14 RCT - några aspekter på validitet Bortfall ur studien Compliance = följs behandlingsföreskrifter? Analys i förhållande till bortfall och compliance vilka försökspersoner ska inkluderas i analysen?

15 200 ville inte Bortfall 40 st tappades bort 200 C-vitamin 30 förkylda = 15% 600 friska Randomisering Relativ Risk = 0,6 200 placebo 50 förkylda = 25% Tid

16 Bortfall två typer Före studiens start ger oftast inget validitetsproblem, men kan ge generaliseringsproblem Under uppföljning ger validitetsproblem

17 Compliance 20% glömmer att ta 200 C-vitamin 30 förkylda = 15% 600 friska Randomisering Relativ Risk = 0,6 200 placebo 50 förkylda = 25% Tid 20% glömmer att ta

18 Compliance Försökspers följer inte föreskriven behandling Leder i regel till försämrade möjligheter att upptäcka en effekt av behandlingen, eftersom behandlingsgrupp och placebogrupp blir mer lika varandra

19 Hur ska man då analysera? Ska man jämföra bara dem som följts upp helt och tagit medicinen som de ska, dvs analysera as treated? Eller jämföra alla de som erbjöds behandling, dvs enligt intention to treat eller as randomized

20 Svar: oftast intention to treat! Ger det ärligaste svaret på frågan: vad har jag för effekt av att ordinera behandlingen? Ev biverkningar kommer då med i beräkningen Hög compliance och lågt bortfall under uppföljning är dock viktiga kvalitetsindikatorer

21 Slutsats RCT-design är absolut ingen garant för påvisande av kausalitet

22 Experimentet ofta ogenomförbart p g a: Etiska aspekter (sufficient belief suff. doubt) Utfallet kan vara ovanligt Latenstid exponering utfall kan vara lång Kostnader blir ofta mycket höga

23 Observationella studier Det naturliga experimentet observeras (Motsats: interventionell/experimentell)

24 Obs. studier 1: Kohortstudie Oexponerade och exponerade följs upp och jämförs med avseende på ett (eller flera) utfall.

25 KOHORTSTUDIE 10,000 kaffe + 60 lungcancerfall 20,000 friska Expo.mätning Relativ risk=1.5 10,000 kaffe - 40 lungcancerfall Tid

26 Confounding Kaffe? Lungcancer Rökning

27 Observationella studier Confoundingproblematik tillkommer. Kan tas om hand i design och analys, men det kräver kännedom om confoundingfaktorerna.

28 Randomiseringen (i experimentella studier) fördelar i idealfallet confoundingfaktorer lika, oavsett om man känner till dem eller ej.

29 Kohortstudier - problem Ovanliga utfall och lång latenstid expoutfall svårstuderat (om ej exponeringsdata redan är registrerade) Stora studiepopulationer som ger stora kostnader och orimliga väntetider

30 Obs. studier 2: Fallkontrollstudier Individer med specifik sjukdom jämförs med representativ kontrollgrupp med avseende på tidigare förekomst av exponering(ar).

31 Fall-kontrollstudier kohort fall

32 Fall-kontrollstudier kohort kontroller fall

33 Fall-kontrollstudier kohort kontrolller fall exponering?

34 Problem F-K-studier: Retrospektiv design kan ge risk för omvänd kausalitet Hur uppnå representativ kontrollgrupp? = ökad biasrisk Exponeringsmätningen kan påverkas av fall-/kontrollstatus = ökad biasrisk

35 Obs. studier 3: Tvärsnittsstudier Exponerings- och utfallsmätning genomförs vid samma tidpunkt (ex: nikotin i blod och lungsjukdom)

36 Problem tvärsnittsstudier cross-sectional studies Omvänd kausalitet! Fallen är prevalenta, dvs fallrekryteringen påverkas av sjukdomsduration Med mera vg se (f-kstudier) Räknas ofta inte till hypotestestande, utan till hypotesgenererande eller deskriptiva studier

37 Deskriptiva studier -beskrivande och hypotesgenererande Incidens-/prevalensstudier Ekologiska (korrelations-) studier Tvärsnittsstudier Fallserier/fallrapporter

38 Fallserier/-rapporter Kontrollgrupp saknas inget bevisvärde avseende orsakssamband, endast hypotesgenererande.

39 En association mellan två faktorer kan bero på: Slumpen Bias (inklusive confounding) Kausalsamband

40 Rankning - kausalitetstestning Randomisering Placebo Blindning Experiment (Observationella studier) Gold standard kohortstudier Tidsrelation expo - utfall Kontrollgrupp Fall-kontrollstudier (tvärsnittsstudier) Fallrapporter/-serier Hypotesgenererande

41 Kausalitetskriterier Tidssekvens - expo före utfall Biologisk trovärdighet Stark association Koherens (Dos-responssamband)