Växtbaserade läkemdel. Robert Burman Enheten för växtbaserade läkemedel, Läkemedelsverket

Transkript

1 Växtbaserade läkemdel Robert Burman Enheten för växtbaserade läkemedel, Läkemedelsverket

2 Vad är vad?

3 Växtbaserade läkemedel Naturmedel Naturläkemedel Naturläkemedel Traditionella växtbaserade läkemedel

4 Naturläkemedel Verksam beståndsdel har ett naturligt ursprung, är inte alltför bearbetad och utgör en: bakteriekultur mineral eller salt djurdel Väletablerad användning baserad på publicerade data. Naturläkemedel är bara avsedda för egenvård.

5 Läkemedelsverket granskar Kemi/Farmaci och tillverkning Säkerhet (Preklinisk dokumentation) Effekt (Klinisk dokumentation) Produktinformation

6 Kvalitet Fullständig kvalitetsdokumentation skall lämnas Råvara Extrakt Slutprodukt Tillverkningsmetoder Metoder för kvalitetskontroll Hållbarhet/stabilitet

7 Preklinisk dokumentation Toxicitet (endos och upprepad dosering) Farmakodynamik Farmakokinetik Lokal tolerans Reproduktionstoxicitet Fostertoxicitet Mutagen potential Carcinogen potential Saknas information krävs motivering! Klinisk säkerhetsinformation kan ersätta prekliniska data i vissa fall

8 Klinisk dokumentation När Läkemedelsverket bedömer effekten av läkemedel betyder det olika saker beroende på vilken typ av produkt vi pratar om.

9 Klinisk dokumentation Tre vägar till försäljningstillstånd Produkt-specifika kliniska prövningar Nya läkemedel Väletablerad medicinsk användning Väletablerade läkemedel Traditionell medicinsk användning Traditionella växtbaserade läkemedel

10 Klinisk dokumentation Tre vägar till försäljningstillstånd Produkt-specifika kliniska prövningar Nya läkemedel Väletablerad medicinsk användning Väletablerade läkemedel Traditionell medicinsk användning Traditionella växtbaserade läkemedel

11 Väletablerad medicinsk användning Minst 10 år i EES Stor användning Publicerade vetenskapliga studier Samstämmiga data

12 Klinisk dokumentation Tre vägar till försäljningstillstånd Produkt-specifika kliniska prövningar Nya läkemedel Väletablerad medicinsk användning Väletablerade läkemedel Traditionell medicinsk användning Traditionella växtbaserade läkemedel

13 Traditionella växtbaserade läkemedel Medicinsk användning under minst 30 år varav minst 15 år inom Europa Inga krav på kliniska prövningar Indikationen baseras endast på erfarenhet av långvarig användning

14 Begränsningar för traditionella växtbaserade läkemedel Oral, utvärtes eller inhalationsbehandling Indikationer lämpliga för egenvård

15 Europeiska farmakopén Pyrrolizidine Alkaloids Working Party Terms of reference Drafting of a general chapter allocated to the group by the Commission in the field of pyrrolizidine alkaloids. Maintenance of the list of PA alkaloids which may be covered by the general chapter on PA alkaloids.

16 Pyrrolizidinalkaloider Ca 600 olika pyrrolizidinalkaloider (PA) kända idag Förekommer i ca 6000 växtarter Många vanliga ogräs i nyttoväxtodlingar t.ex. korsört, hästhov och vallört Akut levertoxiska och potentiellt carcinogena PA har nyligen detekterats och kvantifieras med LC/MS i en rad växtmaterial som används i livsmedel och/eller läkemedel.

17 Akuttoxiska effekter Reaktiva metaboliter bildas i levern av CYP450 Typisk skada på levern: sinusoidal obstruction syndrome (Veno-ocklusiv leversjukdom) Skador på endotelcellerna i leversinusoiderna som leder till blockering av mikrocirkulationen Senare cirros och leversvikt

18 Genotoxiska effekter Efter metabolisk aktivering ses en rad genotoxiska effekter i djur och cellsystem t.ex.: mutationer, systerkromatidutbyte, kromosomabberationer, mikrokärnbildning

19 Carcinogen effekt 2-årsstudier i gnagare utförda av National Toxicology Program (NTP): Lasiocapin, 1978 Riddelliin, 2008 Huvudfynd: Hemangiosarkom i levern, även adenom/carcinom i högre doser NTP: Reasonably anticipated to be a human carcinogen IARC: Possibly carcinogenic to humans

20 Gränsvärde i växtbaserade läkemedel 1,0 µg PA/dag under 3 år, och sedan 0,35 µg PA/dag (vuxen; 50 kg kroppsvikt)

21 Svenska förhållanden 2016 kontaktade LV samtliga innehavare av försäljningstillstånd i Sverige med uppmaning att: 1. redovisa de uppgifter de hade beträffande deras produkters halt av PA. 2. redovisa ev. åtgärder (och resultat) som vidtagits för att sänka PAhalterna. 3. om data saknas, undersöka halten PA i produkterna med handlingsplan och tidsplan. 4. på saklig grund redogöra för om produkterna av tillverkningstekniska skäl inte kan innehålla PA. Inga alarmerande fynd, dvs. ingen risk för exponering över 1,0 µg PA/dag

22 Europaperspektivet HMPCs rekommendation är inte legalt bindande. Det finns ingen harmoniserad process hur varje medlemsland ska möta upp kraven som är satta i Public Statement. Nationella läkemedelsmyndigheter ansvarar för regulatoriska åtgärder. Förväntar oss att alla länder väsentligen följer HMPCs rekommendation.

23 Europeiska farmakopén Pyrrolizidine Alkaloids Working Party Terms of reference Drafting of a general chapter allocated to the group by the Commission in the field of pyrrolizidine alkaloids. Maintenance of the list of PA alkaloids which may be covered by the general chapter on PA alkaloids.

24 Analytisk kontrollmetod

25 Kvalitetsaspekter på problemet

26 GACP Good Agricultural and Collecting Practice GACP hanterar kvalitetskrav under: Odling Skörd Torkning/behandling av växtmaterial Det är svårt att totalt ta bort allt ogräs Jord innehåller höga halter frön Frön kan överleva i jord i årtionden Vind och djur sprider frön mellan olika fält

27 Räkneexempel på kontamination av kortört Korsört innehåller runt 1000 mg/kg PA Det växer ca plantor per hektar Kontamination (%) PA (ug/kg) Antal korsört per ha , , ,

28 Introduktion till analytisk metod Det finns runt 400 olika växter/delar av växter på den Europeiska marknaden som växtbaserade läkemedel. Växtbaserat material API (extrakt) Slutprodukt (inklusive hjälpämnen) Det finns mer runt 600 olika pyrrolozidinalkaloider Kommersiellt finns runt 60 st att tillgå Svårt att få tillräckligt mängd av rena substanser Vilka är relevanta att inkludera Kostnaden för 2-3 mg av de 28 PA (BfR) kostar runt 2800

29 Introduktion till analytisk metod Den analytiska metoden måste klara av att anlysera olika matriser (olika växter, extrakt, slutprodukter etc.) och ett stort antal olika pyrrolizidinalkaloider Det är behov av en multi-metod Metoden måste vara känslig (halter <35 µg/kg) Metoden måste vara anpassad för rutintest (multisamples)

30

31 Typiskt kromatogram av PA standard mix

32 Pyrrolizidine Alkaloids Working Party Två möten genomförda i Strasbourg Vi har diskuterat: En metod för haltbestämning av PA baserad på BfRmetoden En generell metod med valideringskrav och acceptanskriteria för olika LC-MS system Val av referenser; vilka PA ska analyseras