NOAK i kliniken. Dess användning och behov av att mäta antikoagulationseffekt.

Transkript

1 NOAK i kliniken Dess användning och behov av att mäta antikoagulationseffekt hans.johnsson@sll.se

2

3 Apache AF Trials 2015,16:393 Up stream Down stream Fredenburgh J. Blood 2016,oct 25 Gulpea A. Rev Cardiovasc Therapy

4 Betrixaban? Ed Carson Eugene Schoeffel 1933 dikumarol 2002 Astra Ximelagatran Exanta

5 Medel Dosering Typ av medel Anslagstid t½ egfr > 60 ml <30 ml/min Pradaxa 1 x 2 dabigatran F IIai Xarelto 1 x 1 rivaroxaban F Xai 1-3 timmar ~ Eliquis 1 x 2 apixaban F Xai Lixiana 1 x 1 edoxaban F Xai Biotillgänglig 6 % > 80 % > 50 % % Proteinbindning 35 % 92% 85% 55% Distrub. Vol. L/kg K Xai (aktivitet) 0,4-0, 7 Effluxtransporter Metabolism P-gp P-gp CYP3A4 P-gp CYP3A4 P-gp (CYP3A4)

6 Plot of the study network. 5 mg x 2 n= Förmaksflimmer studier 1-2 år 110 mg x 2, 150 mg x 2 n= mg x 1 30 mg x 1 n= mg x 1 n= Larisa G. Tereshchenko et al. J Am Heart Assoc 2016;5:e003206

7 NOAK vs Warfarin vid FF och VTE Risk/år och RR riskreduktion Resultat kliniska studier patienter > patientår Warfarin VTE 2% (1-15) RR 95 % FF 5% (1-15) RR 65 % Mek klaff R 5-15% RR 80-90% NOAK VTE non inf FF non inf Kontraindicerat

8 NOAK vs Warfarin Blödning, mortalitet och behov av kirurgi Warfarin Blödning /år Allvarlig 4-5 % Intrakraniell 0,4-0,8 % Mindre blödning 10 % NOAK Blödning /år Allvarlig 2-3 % med lägre dödlighet Intrakraniell ca 50 % lägre förekomst med samma dödlighet Mortalitet totalt ca 10 % lägre Elektiv kirurgi/intervention 10-15% % tas in på sjukhus för ngn slags kirurgi/år, 1 % trauma blödning

9 NOAK Indikationer Förmaksflimmer Venös trombos/lungemboli VTE profylax höft/knä operation Coronar sjukdom Perifer artärsjukdom (?) Ischemisk stroke (?) Inte indikation Graviditet/amning Mekanisk hjärtklaffprotes Nedsatt njurfunktion egfr< 25 ml/min Leversvikt Barn? Trombofili? Kardiolipinsyndrom?

10 Jan 2014 Dec 2018 OAK totalt NOAK Warfarin

11 Orala antikoagulantia försäljning marknadsandel NOAK och warfarin i olika landsting okt 2018 Halland sll Västernorrland

12 Orala antikoagulantia december 2018 DDD ca 7 miljoner NOAK 70 % Warfarin 30 % Pågående behandling ( ) NOAK > Warfarin > Indikationer Förmaksflimmer % VTE 10-15% Mekanisk hjärtklaff 10 % Läkemedel Eliquis 45 % Warfarin 30 % Xarelto 18 % Pradaxa 7 % Lixiana 1 %

13 Dosering warfarin Enda dikumarol i Sverige. Endast en tabl styrka Warfarin t½ tim. PK INR 1,8-3,2 (2-3) Optimalt Doseras i antal tabl/mg per vecka Högra intensitet leder till mer blödning utan bättre effekt Lägre intensitet leder till mer trombos och samma risk för blödning Substrat brist Antidot Vitamin K, plasma, PCC

14 Dosering NOAK Fyra olika medel 12 tablettstyrkor Doseras efter indikation, njurfunktion, ålder, kroppsvikt och l-m interaktion Dosberoende effekt Dosberoende risk för blödning Enzym hämning Antidot Pradaxa Praxbind specifik F Xai PCC? ospecifika I efterhand uppmätta värden Läkemedelskoncentration Anti trombin koagulativ effekt Anti faktor Xa koagulativ effekt kalibrerad; heparin/lmh/noak Rotem/TEG

15 Warfarin NOAK Effekter, förlöper inte alltid parallellt Antitrombotisk Antihemostatisk Antikoagulativ Läkemedelskoncentration

16 Läkemedel ng/ml Douxfils J JTH 2018 Samuelsson B Chest 2017, 151, 127 Eikelboom J. JAMA Card 2017, 2, 566 Dos ff LC-MS/MS Fri fraktion ng/ml Lugnt skede Dalvärde Median Pradaxa/dabigatran 150 mg x Xarelto/rivaroxaban 20 mg x Eliquis/apixaban 5 mg x Lixiana/edoxaban 60 mg x

17 Genomsnittlig patient Man 65 år normal njurfunktion All events Bleedings Thrombotic events Chin P Semin Thromb Hemost 2015, 41, 195

18 All events Bleedings Thrombotic events Chin P Semin Thromb Hemost 2015, 41, 195

19 All events Bleedings Optimal plasmakoncentration Beroende av kliniska faktorer som ålder och njurfunktion Thrombotic events Chin P Semin Thromb Hemost 2015, 41, 195 Chan N. Am Heart J 2018,199, 59

20 Faktorer som talar emot allmän monitorering Osäkert vilken metodik bäst i olika situationer Stor variation i plasmakoncentration interindividuellt 6-10 faldig och intra-individuellt med CV % Terapeutisk nivå olika indikationer för olika NOAK inte utprövad och allmänna rekommendationer kan inte ges Hur ta hänsyn till ålder och njurfunktion? Ger ändrad dosering bättre effekt? Nettoeffekt? Trombos, blödning, dödlighet? Studier och regler saknas

21 Kvinna 68 år med symtomgivande förmaksflimmer egfr 70 ml/min Vikt 72 kg Xarelto 20 mg x 1 Blöder från polyp i uterus Minskar Xarelto till 15 mg x 1 Plasmakoncentration (faktor Xai) dalvärde 75 µg/l Inkommer för el-konvertering av förmaksflimret Ansvarig hjärtläkare har svårt acceptera den reducerade dosen

22 NOAK I > 85 % fungerar prövade doseringar utan monitorering och utan att behöva mäta plasmakoncentration regelmässigt-vilket avrådes

23 Hur vi gör nu inför planerad större kirurgi Warfarin Utsättes 3-5 dagar före PK INR före Under 1,6 fodras för fullgod hemostas 1,6 2,2 ger dålig hemostas Över 2,5 ingen eller mycket dålig hemostas

24 Aur J Eur Heart J Målvärde Plasmakoncentration < 30 ng/ml (?) Resultat op patienter TE 0,6% (CI 0,4-0,8) Bldn 2 % (CI 1,6-2,4) Nazha B Circulation Godier A Eur Heart J

25 Hur gör vi nu vid allvarlig blödning eller vid omedelbar kirurgi och NOAK Medel? Senaste dos? egfr? PK INR, apt Plasmakoncentration Avvakta Reversera Intervenera

26 apt och INR känslighet för NOAK Pradaxa apt ++ Rivaroxaban INR ++ Lixiana INR + Eliquis INR (+) Vare sig apt eller PK INR kan utesluta låg koncentration

27 När kan plasmabestämning vara indicerad för att individualisera behandlingen Bekräfta uppmätbar plasmakoncentration Utesluta excessiv låg eller hög plasmakoncentration Vissa situationer vissa patientgrupper viss läkemedelsinteraktion Nedsatt njurfunktion, hög ålder, vikt över 130 kg, nedsatt leverfunktion i kombination med vissa situationer Efter blödning, efter trombos, inför kirurgi, reversering, trombolys eller vid läkemedelsinteraktion Misstänkt överdos

28 71 årig man med behandlad hypertoni Njurtransplanterad Njurfunktion egfr 30 ml/min Tidigare mindre hjärnblödning Medicinerar med tacrolimus, immunsupprimerande läkemedel mot avstötning Diagnostiseras nu med förmaksflimmer Hur välja antikoagulantia och hur styra och kontrollera behandlingen? Vissa NOAK påverkar koncentrationen av tacrolimus Tacrolimus påverkar plasmakoncentrationen av vissa NOAK

29 45 år Epilepsi under god kontroll med Karbamazepin Tre veckor sedan akut lungemboli i samband med underbensfraktur Behandlas med Xarelto (rivaroxaban) Söker akut pga ny lungemboli klockan 11 Tagit tablett tillsammans med mat kl 8 apt och PK INR normala Rivaroxaban mätt som anti faktor Xa, kalibrerad 20 µg/l

30 Man 65 år Hjärtoperation dec 11 Postoperativt förmaksflimmer med emboli till ett öga In till akutrummet på larm dec 20 Högersidig bröstsmärta andningssvårigheter Bricka runt halsen Xarelto PK INR 1.2 apt 41 rivaroxaban 143 µg/l egfr 98 ml/min Högersidig pneumothorax med blödning Som försämras

31 På akuten, fredag kl 11 Fallit i trappa klockan 10 Lårbensfraktur, 85 år Förmaksflimmer behandlas med NOAK Hb 110, S-Krea 139 egfr 43 ml/min Anmäls till operation och anestesi

32 Patientfall 3 Man 70 år förmaksflimmer Traktorolycka Instabil bäckenfraktur Misstänkt massiv/kritisk blödning Vaken, fyllig väl palpabel puls Traumalarm Pradaxa 150 mg x 2 Praxbind antidot mot Pradaxa (dabigatran) Taune V. J Thromb Haemost 2018,16, 1

33 Patientfall 1 Söker akut 74 år Lungemboli för fem veckor sedan Behandlas med ett NOAK Buksmärtor. Syremättnad 98 %. Andningsfrekvens 18/min Hb 74 g/l. S-krea 180 mikromol/l NOAK lm koncentration 70 ng/ml klin farm lab Samma NOAK samtidigt prov klin kem lab, anti faktor Xa kalibrerad för samma NOK 152 µg/l

34 Patientfall 1 85 årig kvinna från Somalia Pratar inte svenska Söker akut pga ont i buken där man kan känna en ömmande resistens Förmaksflimmer Bricka runt halsen; Eliquis (apixaban) blodförtunnade läkemedel Lång läkemedelslista med, Eliquis tablett 2,5 mg x 2 Klar, vaken, Blodtryck 130/85 Puls sakta oregelbunden fyllig ca 80 slag/min Kem lab svar Hb 124 g/l egfr 20 ml/min apixaban 24 µg/l

35 Gemensamt möte, diskussion med klin-kem lab Behov av att mäta Val av metodik och dess begränsningar Sorter: 10 ng/ml =? µg/l 0,2 enh/ml =? kie/l Akutmottagning Semikvantitativ funktionell metod tillräcklig för FXai? < 0,1-0,3 anti Xa Enh LMH (heparin) < ng/ml Svar inom 35 min? Specialist- och AK-mottagning Mer noggrann metodik? Svar inom 72 timmar? Primärvård?

36

37 Studier av intresse Speciellt hög blödningsrisk Antiepileptisk läkemedel Nya cancer- o reumatiska läkemedel Tranaplantationsläkemedel (hjärta lever njure)