Evidensbaserad medicin 2009-11-13 Tomas Lindahl Klinisk kemi Laboratoriemedicinskt centrum Disposition förelf reläsning Typer av studier Lite grundläggande ggande begrepp och termer Evidensbaserad medicin EBM och kliniska studier exempel Riktlinjer för f r studier av diagnostik och behandling Riktlinjer för f r diagnostik och behandling Typer av studier Randomiserade, kontrollerade studier Kohortstudier/ Observationsstudier Fall-kontroll studier Kvalitativa studier
Randomiserade studier Prospektiva, randomiserade studier är r lämpliga l för f r utvärdering av t.ex. effekter av läkemedelsbehandling Randomiserade studier Randomiserade studier är r inte anpassade för f r att besvara frågest geställningar om ovanliga biverkningar, bästa b diagnosmetod, sjukdomars förekomst, prognos eller riskfaktorer Kvalitativa studier Kvalitativa studier måste m användas ndas för f att ta reda påp t.ex. Hur patienterna uppfattar sin sjukdom eller behandling, Hur Hur de tolkar olika budskap om från vårdgivare Hur Hur de fattar beslut om sin hälsah
Fall-kontroll studier Jämför r patienter med Kontrollgrupp kritiskt hur den väljs v ut Vanligt att effekter/risker blir större än n i prospektiva, randomiserade studier Kohortstudier/Observationsstudier Det är r ofta försf rsökspersonen själv som väljer v exponering inte försf rsöksledaren Gör r det möjligt m att studera farliga exponeringar (tex rökning) r Man kan följa f väldigt v många m individer under lång tid stora registerstudier Flera utfall kan studeras Sällsynta utfall kan fångasf ngas- mindre risk för f r bias för r oväntade utfall, t.ex. biverkingar Att tänka t på p Confounding = förekomst av störfaktorer Störfaktorer är oberoende riskfaktorer för utfallet (andra än den man vill studera) och är ojämnt fördelade mellan interventionsgrupp och jämförelsegrupp
Att tänka t på p Confounding = förekomst av störfaktorer Störfaktorer är oberoende riskfaktorer för utfallet (andra än den man vill studera) och är ojämnt fördelade mellan interventionsgrupp och jämförelsegrupp Matchning, regressionsanalys och stratifiering är vanliga verktyg för att minska confounding Kohortstudier/Observationsstudier/ Fall-kontrollstudier se upp med Små studier Historiska kontroller Utvärdering av behandlingsinsatser Om försf rsöksledaren själv gjort uppföljningen Om utfallsmått tt är r självrapporterade besvär Dålig/ingen kontroll av störfaktorer (confounders) NB! socioekonomiska faktorer Begränsningar med p-värden för r att visa skillnad ( i t.ex. medelvärden) mot noll-hypotes Säger inget om skillnaden storlek mellan behandling och kontroll - Är r den av praktisk betydelse?
Relativ risk/behandlingseffekt och konfidensintervall Syfte- att ange imprecisionen i studiens resultat som skattning av värden v för f populationen I regel anges 95%-konfidensintervall Calculator for confidence intervals http://www.hutchon.net/confidrr. htm Addition of clopidogrel to aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction : randomised placebo-controlled controlled trial
Behandling- hur många m måste m behandlas för f r att en patients sjukdom ska fåf önskad utgång? NNT- numbers needed to treat NNH numbers needed to harm Exempel clopidogrel och hjärtinfarkt Risk med enbart ASA 10,1% Risk med ASA+ clopidogrel 9,2% NNT = 111 Exempel clopidogrel och hjärtinfarkt Risk med enbart ASA 10,1% Risk med ASA+ clopidogrel 9,2% NNT = 111 Men.. Konfidensintervallet för f r 9% relativ riskreduktion är r 3-13% 3 13%- I sämsta s fall alltså NNT 330!
Analysresultat Negativt Positivt Sjukdom Finns (=sjuk) Saknas (= frisk) Falskt negativt A Sant negativt C Sant positivt B Falskt positivt D A+C B+D N A+B C+D Sensitivitet = antal med sjukdom och positivt resultat/ totalantal med sjukdom Specificitet = antal utan sjukdom med negativt resultat/ totalantal utan sjukdom = B/A+B = C/C+D Prediktionsvärden rden (beror av sjukdomens prevalens, endast på gruppnivå) Positivt = Hur stor del av alla positiva test är r sant positiva? Negativt= Hur stor del av alla negativa resultat är r sanna? Likelyhood ratio (LR) numeriskt uttryck för f r värdet v av viss diagnosmetod Positivt utfalll = Sensitivitet/(1-specificitet) specificitet) Ju mer LR+ överstiger 1 desto större sannolikhet för f r att testutfallet verkligen indikerar sjukdom
Likelyhood ratio (LR) numeriskt uttryck för f r värdet v av viss diagnosmetod Negativt utfall = 1-sensitiviteten/specificiteten Ju mer LR- understiger 1 desto större sannolikhet för f r att testutfallet utesluter sjukdom All VTE n=169 (516) Distal DVT n=83 Proximal DVT och/eller LE n=85 Sensitivitet Specificitet NPV Sensitivitet NPV Sensitivitet NPV 79% (73-85%) 62% (57-67%) 86% 65% (82-90%) (55-75%) 88% (85-92%) 93% 88-98% 98% (96-100%) Clinical Model for PE Clinical Parameter Score Clinical signs and symptoms of DVT +3 Heart rate higher than 100/min +1.5 Hemoptysis +1 Active cancer +1 Bedridden (>3( 3 days) or major surgery (4 weeks) +1.5 Previous objectively diagnosed DVT or PE +1.5 PE is the most likely diagnosis +3 SCORE: Low PTP <2; Moderate PTP 2 6; 2 High PTP >6 Wells. Thromb Haemost. 2000.
Prospektiva managementstudier med D-dimer D för f r exklusion av LE Evidensbaserad medicin (EBM) Vad Vad är r EBM? Hur Hur utövas EBM? Riktlinjer- svårigheter The The CONSORT Statement The The STARD initiative Exempel Exempel ur verkligheten Evidensbaserad medicin Läkartidningen serie om evidensbaserad medicin 2000-2002 2002 Speciellt M Eliasson. Evidensbaserad medicin begins at home Läkartidningen 2000:36;3860-5
Evidensbaserad medicin Varje åtgärd í sjukvården skall vara baserad påp bästa möjliga m kunskap Evidensbaserad medicin Evidens ger vården v en säkrare grund- varken mer eller mindre Evidensbaserad medicin Det finns de facto två metoder: Vetenskap och tyckande, den förra f föder f kunskap, den senare okunskap Hippokrates
Evidensbaserad medicin 1. Flera randomiserade studier 2. Annan evidens i vetenskapliga litteraturen 3. I värsta v fall basera påp en gemensam uppfattning om vad som är r bästb Informationen ska vara aktuell Läroböcker, uppslagsverk ofta helt eller delvis föråldrade f och felaktiga Rester av anteckningar från n den egna grundutbildningen sällan s relevanta EBM tar sin utgångspunkt i kliniska och patientrelaterade frågest geställningar - inte i forskarnas!
Så utövas EBM Omvandla informationsbehov till frågor som kan besvaras De fyra stegen i den fokuserade kliniska frågest geställningen Effektmåtten tten - Varför r vill jag behandla? Vad hoppas jag uppnå med behandlingen? Vilken skada riskerar jag åsamka patienten?
Så utövas EBM Omvandla informationsbehov till frågor som kan besvaras Spåra den bästa b kunskapen med maximal effektivitet Utvärdera litteraturen kritiskt avseende validitet och klinisk nytta Omsätta resultaten i din egen kliniska praxis Exempel påp metoder med tvivelaktig eller dålig d effekt Luftrenare vid astma (studier har ej påvisat nytta) Vila vid akut ryggont (är( r skadligt) Tidig röntgen r vid akut ryggont utan annan misstänkt sjukdom eller trauma (ger ingen användbar ndbar information) Rutinmässig lungröntgen ntgen eller EKG före f planerad operation av friska CONSORT statement for reporting clinical trials Consolidated standards of reporting clinical trials www.consort-statement.orgstatement.org
Ledande tidskrifter undersöktes Information om utvärderingen var blindad i endast 30% (1979-80) Endast 27% definierade primary end point (1985) Endast 43% som rapporterade ingen skillnad i resultat hade gjort powerberäkning (sample size calculation) Checklist of Items to Include When Reporting a Randomized Trial Title and abstract How patients were allocated to intervention (e.g. random allocation, randomized, or randomly assigned)
Introduction /Background Scientific background and explanation of rationale Methods Participants- egligable criteria, settings and locations where data were collected Intervention- precise details for intervention intended for each group and how and when they were actually administered Specific objectives and hypotheses Methods cont. Outcomes- primary and secondary. Any method used to enhance the quality of measurements (e.g. multiple observations, training of assesors) Sample size- how it was determined, any interim analyses, stopping rules Randomization and sequence generation (any restrictions- e.g. blocking, stratification)
Methods cont. Allocation concealment (How was the random allocation sequence was implemented) Implementation Blinding Statistical methods Results- Flow of participants through each stage
Flow of participants through each stage Recruitment period Baseline data Numbers analyzed (intention to treat?) Outcomes and estimated effect size and its imprecision Ancillary analysis (Adress multiplicity!) Adverse events Study hypotheses Sources of potential bias or imprecision Dangers associated with multiplicity of analyses and outcomes Results- Discussion- Interpretation Discussion- Generalizability External validity of the trial findings (NB the results of a flawed trial are invalid and the question of its external validity becomes irrelevant) Age, sex, area, severity of disease, comorbid conditions
Overall evidence General interpretation of the results in context of current evidence Kvalitetsgradering av evidens 1) Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet a) Minst en stor randomiserad studie b) Allt eller intet uppfylls n uppfylls när r alla patienter dog innan behandling fanns men några n överlever med behandling, eller några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla Kvalitetsgradering av evidens 2) Systematisk analys av kohortstudier studier med homogenicitet a) Individuella kohortstudier inkl. randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde b) Utfallsstudier ( Outcomes( Research )
Kvalitetsgradering av evidens 3) Fall-kontrollstudier a) Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet b) Individuella fall-kontrollstudier Kvalitetsgradering av evidens 4) Fallserier med fall- kontrollstudier och kohortstudier med låg l g kvalitet Kvalitetsgradering av evidens 5) Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc.
Faror med subgruppsanalys! exempel påp missvisande fynd ASA förebygger f inte nya stroke hos kvinnor Blodtrycksbehandling ger inte skyddseffekt hos kvinnor Tamoxifen är r ineffektivt mot bröstcancer hos kvinnor under 50 års ålder ASA efter akut hjärtinfarkt gav bättre b överlevnad utom för f r dem födda f i Vågens V och Tvillingarnas tecken! Vårdprogram Nationella riktlinjer (SoS) Rekommendationer- Nationella, regionala och lokala vårdprogramv Vi har mycket bra riktlinjer i vården v i Sverige Problemet är r att de inte används nds (Bo Lindblom, SoS)
Vi har mycket bra riktlinjer i vården v i Sverige Ju mer avancerad behandling, desto fler beslutsled- och desto större risk att något n går g fel. Om personalen gör g r rätt r i 90% Två beslutsled 81% får f r rätt r behandling Fem beslutsled bara 60% får f rätt behandling The STARD Initiative The Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy Clincal Chemistry 2003;49(1):1-6 6 och 7-18
SBU Statens beredning för f r medicinsk utvärdering Blodpropp- förebyggande, diagnostik och behandling av venös s tromboembolism 2002 Rapport 158
Kriterier påp god vetenskaplig metodik i systematisk översikt 1. Inriktad påp fokuserad fråga 2. Metoden för f r litteratursökning väl v beskriven 3. Kriterier för f r inklusion och exklusion av studier 4. Studiernas metodik kvalitetsbedömd 5. Reproducerbar granskning och bedömning av orginalstudier
1. Inriktad påp fokuserad fråga 2. Metoden för f r litteratursökning väl v beskriven 3. Kriterier för f r inklusion och exklusion av studier 4. Studiernas metodik kvalitetsbedömd 5. Reproducerbar granskning och bedömning av orginalstudier 6. Framtida forskningsbehov utpekade 7. Motstridiga resultat utredda och tolkade 8. Kvantitativ syntes utförd där d r sås är möjligt (metaanalys) 9. Viktiga patienrelaterade effektmått tt studerade (surrogatmått!) tt!) 10. Fyndens generaliserbarhet diskuterad Postoperativ trombos Flebografiskt påvisad p DVT (asymptomatisk trombos, 30% Symptomatisk trombos, verifierad med flebografi, 3% Mortalitet i LE, 0,2%?
Studiers bevisvärde Högt- Tillräckligt stor studie, väl v genomförd och analyserad. Om möjligt m randomiserad. Uppfyller väl v l påp förhand uppställda kriterier. Studiers bevisvärde Medelhögt (om behandling) Stora studier med kontroller från n andra områden, matchade grupper eller liknande. Uppfyller delvis påp förhand uppställda kriterier. Studiers bevisvärde Lågt. Skall ej ligga som enad grund för f slutsatser, t.ex. studier med selekterade kontroller (retrospektiv jämfj mförelse mellan patientgrupper som fått f olika behandling), stora bortfall eller andra osäkerheter. Uppfyller dåligt d påp förhand uppställda kriterier.
Gradering av rekommendationer A. Baseras påp evidensgrad 1a,b eller c B. Baseras påp evidensgrad 2a,b och c samt 3a och b C. Baseras påp evidensgrad 4 D. Baseras påp evidensgrad 5 Prospektiva managementstudier med exklusion av DVT vid negativt resultat 2 studier med 160 resp. 133 polikliniska patienter och misstänkt förstagf rstagångs DVT- 3 mån m n uppföljning 1,2% respektive 0,8% fick konfirmerad VTE under uppföljningstiden. Prospektiva managementstudier med exklusion av DVT vid negativt resultat med flebografi! 2 studier med 160 resp. 133 polikliniska patienter och misstänkt förstagf rstagångs DVT- 3 mån m n uppföljning 1,2% respektive 0,8% fick konfimerad VTE under uppföljningstiden.
The End