Kommentarer: Allt är inte guld som glimmar. Checklista, fråga 1: Randomiserades patienterna?

Transkript

1 Allt är inte guld som glimmar Kritisk granskning av kliniska studier Februari 2013 BFU 1 BFU 2 Checklista, fråga 1: Randomiserades patienterna? BFU 3 BFU 4 Undvika bias Bästa sättet få jämföra grupper Ingen garanti för jämförbara grupper Statiska test tillämpbara n 200 Stratifiering, adaptiv randomisering Kuvert central randomisering (CAPPP) Checklista, fråga 2: Var prövningsdeltagarna ovetande om vilken behandlingsgrupp g de tillhörde? BFU 5 BFU 6 1

2 Enkelblind Patienter ofta nyfikna Ex: C-vitamin, pindolol, vismut Typiska biverkningar (ß-stimulerare/- blockerare) Preferens för ny behandling Placebo i crossover-studier Hur fungerade blindningen? Checklista, fråga 3: Var prövarna och de som samlade in och bedömde behandlingsresultaten omedvetna om vilken grupp patienterna tillhörde? BFU 7 BFU 8 Dubbelblind Prövare ofta nyfikna Typiska biverkningar Blockstorlek Labvärden (ex: MIRACLE-Lipitor) Kemisk analys av prövningsläkemedel Vilja att tillfredsställa sponsorn BFU 9 BFU 10 Checklista, fråga 4: Fick kontrollgruppen bästa alternativa behandling? Helsingfors-deklarationen, 52nd WMA General Assembly, Edinburgh, 2000: 29. The benefits, risks, burdens and effectiveness of a new method should be tested against those of the best current prophylactic, diagnostic, and therapeutic methods. This does not exclude the use of placebo, or no treatment, in studies where no proven prophylactic, diagnostic or therapeutic method exists. BFU 11 BFU 12 2

3 Placebo i kliniska prövningar: Övergående obehag anses etiskt OK, t ex migrän, postoperativ smärta Risk för bestående skada ej OK Depression? Schizofreni (Ex: Seroquel)? Add on (Ex: hjärtsvikt) CAST ventrikulär arytmi (encainid, flecainid) BFU 13 Val av aktiv kontroll: Preparat Dosering Hur mäts behandlingseffekt? Hur mäts biverkningar? Tid för effektmätning? BFU 14 Livskvalitet captopril metyldopa Glaukom Xalatan timolol Losec symtomlindring refluxsymtom Losec 20 mg Nexium 40 mg Atenolol som kontroll vid hypertoni COX-2 - diklofenak Checklista, fråga 5: Var den primära frågeställningen tydligt specificerad och mättes den på ett adekvat sätt? BFU 15 BFU 16 Prövningar startade före 7/2005 Prövningar startade efter 7/ Synopsis, inte hela protokollet Jämföra behandling A och B Effektmått BPH: urethraresistens? symtom? Checklista, fråga 6: Liknade behandlingsgrupperna varandra vid prövningsstarten avseende kända prognosfaktorer? BFU 17 BFU 18 3

4 Viktigt med gemensam startlinje Tabell I Kända riskfaktorer: ålder, kön, diabetes Många riskfaktorer okända eller svåra att mäta (ex socialt kontaktnät) Checklista, fråga 7: Behandlades och följdes de flesta av prövningsdeltagarna upp under hela prövningstiden? BFU 19 BFU 20 Ej slumpmässigt vilka som droppar ut Svårt att mäta följsamhet Pill count Räkneverk burklock inhalatorer Blodprov/urinprov vid återbesök Fortsatt uppföljning trots behandlingsavbrott Demens last observation carried forward Checklista, fråga 8: Tillhörde prövningsdeltagarna vid resultatanalysen den behandlingsgrupp de randomiserats till? BFU 21 BFU 22 ITT intention to treat Konservativ bedömning PP per protokoll Överskattning av effekt, bias Ex: Anturan efter hjärtinfarkt Tumregel: bara ITT eller ITT och PP Checklista, fråga 9: Redovisades resultaten för den primära frågeställningen tydligt och med angivande av konfidensintervall? i BFU 23 BFU 24 4

5 Ett lysande svar, men vad var frågan? Luddig frågeställning kan medge att svaret avgör valet av fråga För prövningar startade t före juli 2005 inte ovanligt att frågeställningen anpassades till resultaten (selektiv rapportering) Melander H. Läkartidningen 102; 224-5, 2005 BFU 25 Avvikelser protokoll publicerad rapport (I): Primär variabel specifierad i protokoll (n=76): presenterad som sekundär i rapport 26/76 ej med i rapport 20/76 avvikelse från primär variabel i protokoll 46/76 = 60 % Chan et al BFU 26 Avvikelser protokoll publicerad rapport (II): Primär variabel specificerad i rapport (n=63) Sekundär i protokoll 12/63 Ej nämnd i protokoll 11/63 Primär variabel i rapport ej primär i protokoll 23/63 = 36% Fler avvikelser i företagsinitierade prövningar BFU 27 Konfidensintervall Tidskrifter föredrar konfidensintervall framför p-värden (eller båda) Ett 95%-igt konfidensintervall anger dels den uppmätta skillnaden (punktestimat), dels de gränser inom vilka den sanna skillnaden ligger 95 gånger av 100 BFU 28 Några statistiska fällor att se upp med: Data fishing/dredging Multipla signifikanstest Subgruppsanalys Adjustments (ex. beta-2-stimulerare och astmadödlighet) Ex: Losec Tagamet vid ventrikelsår Stora prövningar: kliniskt betydelselösa skillnader kan bli statistiskt signifikanta Små prövningar: verklig skillnad missas, slumpmässig skillnad i enstaka prövningar BFU 29 Checklista, fråga 10: Analyserades biverkningarna på ett adekvat sätt? BFU 30 5

6 Balansen nytta skada avgörande för godkännande för marknadsföring och för kliniskt värde Biverkningar redovisas ofta summariskt och nedtonat Ovanliga (Zelmid) och oväntade ( fenphen ) biverkningar missas ofta Ex: VIGOR (rofecoxib), CLASS (celecoxib) Checklista, fråga 11: Var författarna fria från intressekonflikt? BFU 31 BFU 32 Tidskrifter begär att jäv ( conflict of interest ) redovisas Många opinionsbildare har starka kopplingar till ett eller flera företag Flera uppmärksammade fall av mörkade relationer Ex: passiv rökning Ökad öppenhet på väg i USA och Sverige Jäv kan förekomma utan att företag är inblandat, t ex mammografi BFU 33 Checklista, fråga 12: Var prövningens sponsor producentobunden? BFU 34 Sponsorn har stora möjligheter att styra prövningsdesign och rapportering Evidence B(i)ased Medicine 90% av schizofreniprövningar visade positiva resultat för sponsorns produkt Zyprexa Risperdal: 9 head-to-head - prövningar, 8 positiva för sponsorn Seroquel: prövning , viktuppgång 4-5 kg på ett år, ej publicerad 2009 BFU 35 Checklista, fråga 13: Diskuterades prövningens svagheter och begränsningar? BFU 36 6

7 Alla prövningar har svagheter och begränsningar Prövarna har bästa förutsättningarna att bedöma dessa Många tidskrifter kräver diskussion av styrkor och svagheter, men saknas ofta Underlättar för läsaren att värdera resultaten Lärdomar för kommande prövningar BFU 37 Checklista, fråga 14: Liknade prövningsdeltagarna de patienter jag träffar? BFU 38 Prövningspatienter ofta höggradigt selekterade I vilket land genomfördes prövningen? Selektionen kan gynna eller missgynna en aktiv behandling (ex depression, MI, ulcus) Varifrån rekryterades deltagarna? Universitetsklinik? Screening av slumpmässigt utvalda individer? Ex: migrän sumatriptan/asa+metoklopramid Ex: astma Checklista, fråga 15: Var de gynnsamma effekterna av den nya behandlingen tillräckligt stora för att vara viktiga för mina patienter? t BFU 39 BFU 40 NNT ( number needed to treat ) Surrogatmått: S-kolesterol, blodsocker, HbA1c, blodtryck, PEF, bentäthet, antal extraslag på ekg, rodnad i distala esofagus etc Sammansatta effektmått (ex mortalitet, icke fatal hjärtinfarkt, behov av inläggning på sjukhus) BFU 41 BFU 42 7