Studietyper, inferens och konfidensintervall

Transkript

1 Studietyper, inferens och konfidensintervall Andrew Hooker Division of Pharmacokinetics and Drug Therapy Department of Pharmaceutical Biosciences Uppsala University

2 Studietyper Experimentella studier Innebär ett ingrepp i det naturliga skeendet för att studera effekter - Klinisk prövning av läkemedel Populationsstudier Saknar effekt på skeendet - Tvärsnittsstudier - Longitudinella o o Retrospektiva Prospektiva 2

3 Kontrollgrupper Matchade kontroller Varje individ i den studerade befolkningen har en tvilling - Kan vara svårt att genomföra Oberoende kontroller En grupp får en viss behandling, en annan t ex placebo - Kan endast jämföra genomsnittseffekter 3

4 Studiedesign: Parallella grupper Experimentell studie Fördelar - En behandlingsperiod - Få statistiska antaganden - Enkel Nackdelar - Mellanindividsvariabiliteten avgörande - Kräver stora material 4

5 Studiedesign: Crossover-studie Experimentell studie A B A B Varje individ är sin egen kontroll! Fördelar - Inomindividsvariabiliteten avgörande - Kräver färre individer Nackdelar - Enbart vid kroniska och obotbara sjukdomar - Bortfallsproblem - Fler behandlingsperioder per individ 5

6 Studiedesign: Faktoriell design Experimentell studie Läkemedel A Placebo Läkemedel B Placebo Användbart för kombinationsbehandlingar - Varje behandlingstyp kan studeras för sig - Interaktioner kan studeras - Patientekonomisk 6

7 Urvalsmetoder Totalundersökning Alla individer undersöks Ger en rättvis bild Nackdel: dyrt, tidskrävande; ofta omöjligt Stickprovsundersökning Ett representativt urval undersöks Studien kan anpassas efter syftet Nackdel: Risk för så kallad bias, d.v.s. systematiska fel på grund av icke representativt urval 7

8 Dubbel-blindförsök För att undvika subjektiva inslag vid läkemedelsstudier så bör dessa genomföras som dubbel-blindade försök: varken patient, läkare eller övrig personal vet vilken behandling som ges Först när studien är slut bryts koden Den behandling som en given patient får bestäms slumpmässigt ( randomisering ) 8

9 Varför randomisering? Garantera att det inte finns någon möjlighet till medveten eller omedveten styrning av tilldelningen av behandlingsalternativ Skapa balans mellan behandlingsgrupperna med avseende på kända och okända bakgrunds- och prognostiska faktorer Införa ett slumpmoment vilket är en förutsättning för att få statistisk kontroll över osäkerheten i slutsatserna 9

10 Population Stickprovstagning Målgrupp om vilka vi vill kunna uttala oss om Studiepopulation De i målgruppen som är möjliga att studera Stickprov De som faktiskt ingår i studien 10

11 Inferens Statistisk inferens är att dra slutsatser om egenskaper hos en population genom att använda data från ett stickprov. Inference = slutsats 11

12 Stickprovsbaserade skattningar Från ett stickprov kan man få en skattning av populationens medelvärde µ Om man gör om stickprovet många gånger får man lite olika skattningar av µ Dessa skattningar bildar en fördelning som är stickprovets sannolikhetsfördelning (kallas samplingsfördelning i boken) 12

13 Exempel Stickprovsbaserad skattning Kroppsvikt Vi drar 10 stickprov (n=7) från en population med medelvikten (μ) 74 kg och standardavvikelsen (σ) 15: Stickprov x s Stickprov x s

14 Antal stickprov Exempel Stickprovsbaserad skattning µ Vikt (kg) 14

15 Exempel Stickprovsbaserad skattning µ Vikt (kg) 15

16 Centrala gränsvärdessatsen 1. Om man tar stickprov av storlek n (där n är tillräckligt stort) från en population med medelvärdet µ och standardavvikelsen σ kommer distributionen av medelvärden att bli ungefär normalfördelad 2. Normalfördelningen kommer att ha medelvärdet m och standardavvikelsen σ n. 3. Detta gäller oavsett underliggande fördelning! 16

17 Antal stickprov Exempel Stickprovsbaserad skattning µ Vikt (kg) Medelvärdet av stickprovens medelvärden (x ) är dock något lägre än µ (72 kg) 17

18 Exempel Stickprovsbaserad skattning µ Vikt (kg) och medianen av stickprovens medelvärden (x ) är betydligt lägre än µ (69.5 kg) 18

19 Stickprovsmedelvärdets osäkerhet Ett stickprovsmedelvärde är endast en skattning av det verkliga medelvärdet (µ) Skattningens osäkerhet beror av n (antalet prover/datapunkter) och osäkerheten behöver kvantifieras Ett bra sätt att redogöra för hur säkert vi kan beskriva medelvärdet är att beräkna konfidensintervall 19

20 Centrala gränsvärdessatsen Stickprovets medelvärde Om vi känner till n, µ och σ så kan vi beräkna (skatta) var stickprovets medelvärde (x ) kan förväntas ligga med en viss säkerhet Sannolikheten att observera x kan beräknas genom att utnyttja Z-värdet: 1 Z = skillnad spridning 3 Z x = x μ σ n 2 Z = X μ σ 4 p Z x = p x μ σ n 20

21 Centrala gränsvärdessatsen Skattning av populationsmedelvärdet Om vi istället känner till n, x och σ så kan vi utnyttja samma förhållande för att beräkna (skatta) var populationens medelvärde (µ) kan förväntas ligga med 95% säkerhet p 1.96 x μ σ n 1.96 = 0.95 p x 1.96 σ n μ x σ n = 0.95

22 Centrala gränsvärdessatsen Skattning av populationsmedelvärdet Om vi istället känner till n, x och σ så kan vi utnyttja samma förhållande för att beräkna (skatta) var populationens medelvärde (µ) kan förväntas ligga med 95% säkerhet p x 1.96 σ n μ x σ n = 0.95 μ = x 1.96 σ n, x σ n μ = x ± 1.96 σ n

23 Centrala gränsvärdessatsen Konfidensintervall Formeln vi fått fram kan generaliseras så att den beskriver var populationsmedelvärdet (µ) ligger med en viss säkerhet (om signifikansnivån (α) är 5% så ligger populations-medelvärdet med 95% säkerhet inom intervallet). μ = x ± Z 1 α σ n 23

24 Centrala gränsvärdessatsen Begränsningar med metoden 1. Metoden förutsätter att populationens standardavvikelse (σ) är känd (vilket den aldrig är!) Använd stickprovets standardavvikelse (s) istället för σ (och anta att s är en bra approximation av σ) s = 1 n 1 x i x 2 Då har vi: μ = x ± Z 1 α s n 24

25 Centrala gränsvärdessatsen Begränsningar med metoden 2. Gäller endast om stickprovsstorleken (n) är tillräckligt stor! Vid små n OCH då vi kan anta att den underliggande fördelning är normalfördelad så använder vi t istället för Z μ = x ± t 1 α,n 1 s n 25

26 t-fördelningen Lik normalfördelningen men med längre svansar Normal t

27 t-fördelningen Svansandet beror på n Normal n=3 n=10 n=

28 Hur väljer vi mellan t och Z? t z n=2 n>50 28

29 Konfidensintervallet runt medelvärdet (Z) Det sanna medelvärdet i populationen ligger med 95% sannolikhet inom gränserna: μ = x ± Z 95% = x ± 1.96 s n s n Hittas i tabell 2 29

30 Konfidensintervallet runt medelvärdet (t) Det sanna medelvärdet i populationen ligger med 95% sannolikhet inom gränserna: μ = x ± t 95%,n 1 s n Hittas i tabell 3, där n 1 är antalet frihetsgrader 30

31 Exempel Konfidensintervallet runt medelvärdet Kroppslängd x = cm s = 8.6 cm n = 65 Z Lägre gräns - Lower 95%CI = Övre gräns - Upper 95%CI = cm cm 31

32 Exempel Konfidensintervallet runt medelvärdet Kroppslängd x = cm s = 8.6 cm n = 65 t Samma gränser för t som för Z! Detta beror på att n är tillräckligt stort. Lägre gräns - Lower 95%CI = Övre gräns - Upper 95%CI = cm cm 32

33 Exempel Konfidensintervallet runt medelvärdet Kroppslängd x = cm s = 8.6 cm n = 5 Z Lägre gräns - Lower 95%CI = Övre gräns - Upper 95%CI = cm cm 33

34 Exempel Konfidensintervallet runt medelvärdet Kroppslängd x = cm s = 8.6 cm n = 5 t Olika gränser för t och Z! n är för litet för att vi ska kunna använda oss av Z så om ett konfidensintervall ska anges måste vi använda t. Lägre gräns - Lower 95%CI = Övre gräns - Upper 95%CI = cm cm 34

35 Större stickprov - säkrare medelvärde Konfidensintervallet är ett mått på tillförlitligheten i medelvärdet Ju fler observationer (mätpunkter, individer), desto lägre standardavvikelse i stickprovens sannolikhetsfördelning ( σ ) och desto snävare konfidensintervall. Ju snävare konfidensintervall, desto mer tillförlitligt medelvärde. n 35

36 Exempel Stickprovsstorlek: 95%CI för Längd U95%CI L95%CI Medel n=5 n=10 n=20 n=40 n=65 36

37 Konfidensintervall för proportioner med 2 klasser Ofta gör vi undersökningar gällande proportioner - Andelen av Sveriges befolkning som är >60 år - Andelen av dessa som har diabetes - Andelen av de med diabetes som behandlas med ett visst läkemedel Konfidensintervallet för en observerad proportion (p obs ) kan beräknas exakt m.h.a. binomialfördelningen 37

38 Konfidensintervall för proportioner med 2 klasser Då n är så pass stort att vi kan anta en normalfördelning så kan vi göra inferens även med avseende på proportioner Konfidensintervallet för den skattade proportionen ges då av: π = p obs ± Z 1 α p obs 1 p obs n 38

39 Sammanfattning Studietyper Stickprovsurval Undersökningar berör oftast representativa urval snarare än hela populationer Dubbel-blindning När läkemedelsbehandlingar testas bör inte vare sig läkare eller patient veta exakt vilka preparat som ges Randomisering Skapar balans i och kontroll över materialet 39

40 Sammanfattning Konfidensintervall Centrala gränsvärdessatsen Distributionen av stickprovsmedelvärden är normalfördelad oavsett variabelns underliggande fördelning Konfidensintervall Beskriver ett intervall där medelvärdet med t ex 95% sannolikhet ligger t-fördelning Används för att räkna ut konfidensintervall vid små n 40