Johan Holm Marfans syndrom
Marfans syndrom 1896 Antoine Marfan, Gabrielle, 6 år 1844, Edgar Allan Poe; A Tale of the Ragged Mountains, Charlottesville, Virginia But in no regard was he more peculiar than in his personal apperance. He was singularly tall and thin. He stooped much. His limbs were long and emaciated. His forehead was broad and low. His teeth were more uneven than I had ever seen in a human head (Bedloe)
Marfans syndrom Timeline Poe 1844 Marfan 1896 Autosomalt dominant ärftlighet 1931 Berlin kriterier 1986 Ghent kriterier 1996 Ghent 2, 2010 Profylaktisk klaffsparande aortakirurgi 1989 FBN-1 gen mutation (fibrillin) 1991 Behandling med betablockad 1994 Losartan 2013
Mutation i Fibrillin-1 genen (FBN1) 75% har hereditet, >25% saknar hereditet Autosomalt dominant 25% har en ny mutation, > 600 kända mutationer De flesta familjer har en egen mutation Prevalens 10-20/100 000 900-1800 i Sverige Svaghet i bindväven Varierande fenotyp och penetrans Majoriteten har aortadilatation
Diagnos en kombination av kliniska manifestationer i olika organsystem. Ett pussel
Ghent klassificering 2010, Ghent 2 Två huvudsymtom: aortarot och linsluxation (60%) Ett system poäng (score) för övriga organsystem Betoning på differential diagnoser Korrekt användning av genetisk testning Det är lika viktigt att utesluta Marfans syndrom, för att undvika problem med oro, försäkring och yrkesval Loeys BL et al. J Med Genet 2010;47;476-485
Marfan diagnos 2010 med hereditet (75%) ett kliniskt symtom krävs 1. Aorta dilatation eller dissektion Ekokardiografi, z score > 2 standardeviationer 2. Linsluxation Ögonkonsult 3. System engagemang > 7 poäng Noggrann klinisk undersökning
Marfan diagnos 2010 utan hereditet (25%) två kliniska symtom krävs 1. Aorta dilatation* och lins luxation 2. Aorta dilatation* och FBN1 mutation 3. Aorta dilatation* och system poäng > 7 Uteslut andra diagnoser Många symtom är vanliga i en frisk population, och somliga kan även ingå i andra sjukdomar (MVPS, Ehler Danlos) 4. Enbart linsluxation och påvisad FBN1 mutation
Diagnostisk utredning ESC guidelines 2010 Echokardiografi: aortadiameter på 4 nivåer. AI, MI, VK funktion. De flesta aneurysm är synliga vid transthocal undersökning! MR eller CT skall göras vid förstabesök för utvärdering av hela aorta Typisk dilatation i sinus valsalva Gautier et al. Am J Cardiol 2010
Mätning av aortarot, leading edge to inner edge
CT och MR Upprepade mätningar är bra, rätt mätningar är bättre Upprepade undersökningar med samma modalitet Jämför den första och sista undersökningen Undvik snedskurna bilder på CT Cusp till cusp eller commissur till commissur
31 årig kvinna med hereditet Hereditet för Marfan och aortaaneurysm. Fader dog av aortadissektion 66 år gammal. En bror opererad med aortarot kirurgi. Inga övriga sjukdomar. Längd 173 cm, vikt 58 kg, kroppsyta 1,73 m 2 Dolichocephali (avlångt smalt ansikte), smala kindben, retrognati (indragen haka) CT thorax beskrevs som normal Remissbesök för uppföljning
Vad är aortadilatation? Z score > 2 > 40 mm hos vuxna (guidelines Nederländerna) Typisk päronformad aortarot
Normal aortadiameter i relation till längd, kroppsyta och kön, n = 1207 Devereaux, Am J Cardiol 2012
Poäng för system engagemang, > 7 krävs för Marfan diagnos (max 20) Handled- och tum tecken 3 Handleds- eller tumtecken 1 Pectus carinatum 2 Pectus excavatum 1 Nedsjunkna fotvalv, felställning i häl 1/2 Pneumothorax 2 Dura ectasi (CT/MR) 2 Protrusio acetabuli 2 Arm/längd ratio > 1,05 1 Minskad sträckförmåga i armbågen 1 Scolios 1 Ansiktsform 3/5, tex övertaliga tänder, retrognati 1 Striae 1 Myopi > 3 dioptrier 1 Mitralisklaffprolaps 1»
Systemisk score
Förenklad Marfan screening prediction score Hereditet för Marfans Kirurgi av thoracala aorta Trattbröst Handled-tum tecken Pneumothorax i anamnes Striae Lins ectopi Kroppslängd hade lägre prediktivt värde!
Genetisk test är inte obligatoriskt diagnosen är för det mesta klinisk Genetisk testning rekommenderas om >2 system är involverade Genetisk analys är till hjälp vid milda kliniska tecken och oklar diagnos Differentialdiagnostik, t ex. Loeys Dietz syndrom För att utesluta/bekräfta Marfan hos släktingar Stegvis genanalys, börja med FBN1
Genetisk analys för diagnos av Marfans syndrom (Ghent 1) 1009 patienter med känd FBN1 mutation delades in avseende kliniska marfan kriterier 78% hade både mutation och klinik 12% fick diagnos med gen-analys 10% hade mutation utan klinik Faivre L, J Med Genet 2008
Analys av fenotyp och genotyp för Marfan diagnos 300 patienter remitterade för Marfan diagnostik Genotyp ändrade diagnosen i 22 (11%) fall av Ghent 1 76 % med Marfan fenotyp hade mutation Loeys Dietz med sämre prognos kan identifieras Patienter med FBN1 men inte Marfan skall följas regelbundet S Sheikhzadeh Clin Genet 2012;82
Differential diagnoser Diagnosis Gene Clinical features Ectopia Lentis FBN1 No aortic root dilatation Syndrome MASS phenotype FBN1 Myopia, MVP, Aorta, Skeletal, Skin MVPS FBN1 MVP, systemic features < 5 Ehlers- Danlos Loeys- Dietz Bicuspid aortic valve COL3A Arterial aneurysms, valvular regurg, skin TGFb Bifid uvula, arterial tortuosity, hypertelorism. No lens ectopy - Dilatation of distal ascending aorta
Genetiska Aorta Syndrom med olika risk Y von Kodolitsch, ESC 2014
Indikation för profylaktisk kirurgi ESC Guidelines 2010 Aorta > 50mm, eller >46 mm med risk faktorer eller graviditetsönskan ACC/AHA 40 mm Vid graviditetsönskan
Aorta komplikationer i en Marfan population Aortakomplikationer vid Marfan Eko vartannat år, betablock, kirurgi vid > 50mm 732 Marfan pat, uppföljning medel 6,6 år Låg risk för komplikationer < 45-49 mm Jondeau G, Circulation 2012
Guidelines ESC Valvular 2012, GUCH 2010 Marfan utan riskfaktorer kirurgi vid 50 mm Marfan med riskfaktorer 45mm Riskfaktorer Hereditet för dissektion eller plötslig död Progressiv dilatation 2 mm/år Uttalad AI eller MI GRAVIDITETSÖNSKAN Bicuspid aortaklaff utan riskfaktor 55 mm BAV med riskfaktorer 50 mm Hereditet för dissektion 2 mm/år Coarctation Hypertoni
Profylaktisk aortakirurgi Klaffsparande kirurgi med aortarot byte och reimplantation av coronarartärer (David operation) Tidig kirurgi gör att klaffprotes kan undvikas (Bentall operation) Gatzoulis, Webb, Daubeney. Churchill Livingstone 2003
1989: At that moment, I knew that I could repair the aortic root without replacing the valve, and the first valve reimplantation was performed David T E, J Thoracic and Cardiovasc Surg 2011
Graviditet och Marfans syndrom ESC guidelines 2010 Aorta diameter >45 mm avrådes från graviditet <40 mm sällan problem. Det finns ingen säker diameter! 40-45 mm kirurgi bör övervägas före graviditet Tidigare progress av aorta och hereditet är viktigt 50% risk för barn med Marfan: genetisk rådgivning Upprepad eko och ev. MR under graviditet Störst risk för dissektion i tredje trimester och peripartum!
Type B dissection may occur late after ascending aortic repair Mc Dermott CD et al. Int J Cardiol 2007;120:427-30
Uppföljning ESC guidelines 2010 Livslång uppföljning även om aorta är normal (eko med 2-3 års intervall) FBN1 mutation utan Marfan 5 år Kontakt med specialist center med Marfan erfarenhet! Årlig ekokardiografi eller 6 månader om aorta > 45 mm eller ökar > 2mm/år MR av hela aorta med 5-års intervall även på opererade patienter
Profylaktisk betablockad vid Marfans syndrom mot progredierande aortadilatation Svag evidens! Prophylactic beta-adrenergic blockade and rate of aortic dilatation in patients with Marfan syndrome. Randomized controlled study 70 patients 10-year follow-up Clinical endpoints 9 vs. 5 Shores J et al. N Engl J Med 1994
Angiotensin II blockad och aortarot dilation vid Marfans syndrom Hög nivå av TGFb minskas av ARB (Losartan) N=18 pediatric patients F/U 12-47 months Habashi et al Science 2011 Brooke BS et al N Engl J Med 2008;358:2787-95.
Groeninck M et al, Eur Heart J 2013
Aorta dilatation hos unga vuxna rätt diagnos är avgörande för risk bedömning Låg risk: Fallots tetrad Måttlig risk: Bicuspid aortaklaff Hög risk: Marfan, Turners syndrom Mycket hög risk: Loeys Dietz Fallots tetrad Bicuspid aortaklaff Marfan Turner Loeys Dietz
Loeys Dietz syndrom Påverkar hela aorta och större artärer med dilatation och ökad slingrighet Mutation i TGFBR 1 eller 2 Bifid uvula, hypertelorism (brett mellan ögonen) Utökad bild diagnostik av aorta och större kärl Tidigare kirurgi
Sammanfattning I de flesta fall kan diagnosen ställas med klinisk undersökning och transthoracal ekokardiografi Lika viktigt att utesluta Marfans syndrom Livslång uppföljning oavsett aortadiameter Ett multidisciplinärt team med genuint intresse och kunskap Tidig diagnos för bättre resultat efter kirurgi och mindre risk för dissektion CT svar bör tolkas med försiktighet, normalt fynd utesluter inte dilatation i sinus valsalva. Användning av stegvis genetisk analys på rätt indikation