Inflammation är en grundläggande del av livet. Det inflammatoriska svaret, som ligger

VETENSKAPLIG SAMMAN- FATTNING AV TESTET FÖR HJÄRTHÄLSA Inledning: Inflammation är en grundläggande del av livet. Det inflammatoriska svaret, som ligger bakom rodnad, värme, svullnad och smärta runt exempelvis ett infekterat skärsår, har funktionen att försvara kroppen mot infektion och koordinera reparationen av skadade vävnader och organ. Tyvärr är det inflammatoriska svaret inte alltid en kraft av godo; det föreligger nu en växande mängd vetenskapliga evidens som tyder på att det kan utgöra en viktig faktor vid ett antal kroniska sjukdomar, t.ex. hjärtsjukdomar, diabetes, osteoporos och Alzheimers sjukdom (1-3). Interleukin som en nyckelregulator av inflammation: Cytokinerna i IL-1-familjen spelar en nyckelroll för koordination och reglering av inflammation. IL-1-genen är en av de första som aktiveras vid ett inflammatoriskt svar; IL-1 aktiverar ett stort antal proinflammatoriska celler, proteiner och andra substanser, och står för aktiveringen av andra cytokiner och kemiska budbärare som upprätthåller det inflammatoriska svaret (2). Noteras bör att det finns subtila skillnader i IL-1-genen inom allmänpopulationen, som kan ha en avsevärd inverkan på hur kraftigt det inflammatoriska systemet svarar (2,3). Tack vare Inherent Health -testet för hjärthälsa är det nu möjligt att ta reda på om individens IL-1 genotyp kan öka risken för hjärtsjukdom. Vi presenterar Inherent Health -testet för hjärthälsa: Det genetiska testet för hjärthälsa informerar en person om han/hon bär på en genuppsättning som kan leda till ett överaktivt inflammatoriskt system och en förhöjd risk för tidig hjärtsjukdom. Det är enkelt att ta ett prov för testet man stryker bara en provtagningsborste mot insidan av kinden. De celler som då följer med skickas till Genetic Code för testning. Även om testet inte kan diagnostisera hjärtsjukdom kan det tala om huruvida personen har ett genetiskt mönster med avseende på IL-1 som är kopplat till en förhöjd risk. De olika mönstren kallas riskmönster 1a, 1b eller 1c. Om man testar positivt för ett av dessa tre riskmönster innebär det att man kan ha en förhöjd risk för hjärtsjukdom. / 01

FORTS. VETENSKAPLIG SAMMANFATTNING AV TESTET FÖR HJÄRTHÄLSA Sambandet mellan genetiskt riskmönster och risken för hjärtsjukdom: Det finns betydande evidens för att personer som testar positivt för ett av IL-1-riskmönstren har en hög risk för hjärtsjukdom. Ett exempel: Genom att studera familjer där flera medlemmar hade fått hjärtinfarkt i tidig ålder kunde forskarna fastställa vilka delar av det mänskliga genomet som bidrog till den förhöjda risken i dessa fall. Ett av de starkaste genetiska bidragen till tidiga hjärtinfarkter kom från den region i genomet där IL-1-generna är belägna (4). [För mer information se sidan 3]. Personer som haft en hjärtinfarkt eller en stroke i unga år hade högre sannolikhet att testa positivt för något av IL-1-riskmönstren än friska individer av samma ålder och kön (5). [För mer information se sidan 4]. Personer som testade positivt för något av de tre riskmönstren löpte större risk att få en hjärtinfarkt (6). [För mer information se sidan 4,5]. Nivån av C-reaktivt protein tenderade totalt sett att ligga högre hos personer som testade positivt för något av IL-1-riskmönstren (7). [För mer information se sidan 5]. C-reaktivt protein (CRP) är en markör för aktiv inflammation och personer med förhöjda CRP-nivåer löper hög risk att drabbas av hjärtsjukdom (8,9). [För mer information se sidan 6]. Hos personer som genomgick koronarangiografi visade sig de som testade positivt för ett av IL-1-riskmönstren ha dubbelt så höga CRP-värden som de som testade negativt (10). [För mer information se sidan 6] Minskad risk hur en genetisk riskutvärdering kan bidra till att minska risken för hjärtsjukdom: Den totala risken för hjärtsjukdom beror på ett antal olika faktorer, varav vissa är miljöbetingade, andra genetiska. Även om man inte kan förändra sin genuppsättning, kan en medvetenhet om den genetiska risken utgöra en kraftfull motivationsfaktor för att vidta åtgärder som minskar risken för hjärtsjukdom. För en person som testar positivt för ett IL-1-riskmönster är det viktigt att: Ha strategier för att hantera konventionella riskfaktorer (t. ex. gå över till mer hälsosam kost, hålla vikten under kontroll, inte röka, vara fysiskt aktiv och hålla kolesterol, blodtryck och blodsocker inom normalområdet) (11-13). Förstå att vissa biomarkörer, till exempel oxiderat LDL-kolesterol, kan utgöra viktiga prediktorer för risk för hjärtsjukdom för personer som testar positivt, men inte för personer som testar negativt, för IL-1-riskmönster (14,15). [För mer information se sidan 6] / 02

FORTS. FORSKNINGEN BAKOM GENTESTET FÖR HJÄRTHÄLSA. Anpassa sin kost så att den innehåller livsmedel som kan sänka ett överaktivt inflammatoriskt svar (16-18). Vissa livsmedel, som äpplen och grönsaker, är associerade med en sänkning av CRP-nivåerna (16,17). [För mer information se sidan 7] Ett växtbaserat kosttillskott (botanical product) (bestående av nypon, en blandning av blåbär och björnbär samt ett vinbladsextrakt) taget un der 12 veckor sänkte CRP-nivåerna ytterligare hos personer som testade positivt för något av IL-1-riskmönstren jämfört med hos dem som testade negativt (18). [För mer informationse sidan 8] Sammanfattning: Inflammation är en livsnödvändig process, men den utgör även en kritisk faktor för ett antal kroniska sjukdomar, inklusive hjärtsjukdom. Vissa personer har subtila skillnader i generna för IL-1 vilket innebär att de har ett mer aktivt inflammatoriskt svar än personer med en annan genuppsättning. Dessa genetiska IL-1-riskmönster är även associerade med en förhöjd risk för hjärtsjukdom. Inherent Health -testet för hjärthälsa påvisar om en person har något av de genetiska IL-1 riskmönstren. Kännedom om detta kan hjälpa personen att hantera sin hjärthälsa och vidta nödvändiga åtgärder för att minska risken för hjärtsjukdom. DETALJERAD INFORMATION OM STUDIER: Genomvid studie av tidig kranskärlssjukdom: Från artikeln: A genomewide linkage study of 1,933 families affected by premature coronary artery disease: The British Heart Foundation (BHF) Family Heart Study av Samani NJ, Burton P, Mangino M et al. American Journal of Human Genetics 2005. Metoder: I en genomvid kopplingsanalys undersöktes områden av genomet som är associerade med hög risk för tidig hjärtsjukdom. Studien omfattade 1 933 familjer i Storbritannien med två eller flera levande syskon med hjärtsjukdom före 66 års ålder. Detta resulterade i totalt 4 175 individer som fanns tillgängliga för genotypning. Resultat: Författarna kunde konstatera att 99,6 % av genomet saknade signifikant inverkan på risken för tidig hjärtsjukdom. Av de återstående regionerna av genomet var vissa gener på kromosom 2 starkt associerade med förhöjd risk för tidig hjärtsjukdom. Dessa gener inkluderade IL-1-genklustret. These findings, taken together, strongly suggest that there is a locus influencing coronary atherosclerosis risk in this region of chromosome 2. För denna region gäller att / 03

there are several attractive potential candidate genes with cardiovascular effects. These include, for example, the interleukins 1A and 1B clusters and protein C. Interleukin 1B polymorphisms have recently been found to associate with risk of premature MI (Iacoviello et al. 2005). Variationer i IL-1-generna var associerade med tidig hjärtinfarkt i en italiensk population: Från artikeln: Polymorphisms of the Interleukin-1β gene affect the risk of myocardial infarction and ischemic stroke at young age and the response of mononuclear cells to stimulation in vitro av Iacoviello L, Di Castelnuovo A, Gattone M et al. Arterioscler Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2005. Metoder: Studien undersökte variationer i IL-1-generna hos 406 patienter med hjärtinfarkt i unga år jämfört med 419 friska kontrollpersoner matchade för ålder och kön, och hos 134 patienter drabbade av stroke i unga år jämfört med 134 på motsvarande sätt matchade kontrollpersoner. Resultat: Vissa variationer hos IL-1-generna var associerade med en skyddande effekt, eller en lägre risk för tidig hjärtinfarkt eller stroke i denna population (oddskvot [OR] för hjärtinfarkt 0,36; 95 % CI: 0,20 0,64; OR för stroke 0,32; 95 % CI: 0,13 0,81). Dessa skyddande varianter av IL-1-generna är associerade med ett ned satt uttryck av inflammatoriska mediatorer; immunceller (mononukleära celler) från dessa individer uttryckte lägre nivåer av IL-1βoch vävnadsfaktor (TF). Sådana resultat antyder ett försvagat inflammatoriskt svar, och i synnerhet en nedsatt inflammationsaktiverad koagulation. Ytterligare analys identifierade en tvåfaldigt högre risk för hjärtinfarkt hos personer med IL-1-genvarianter som överensstämde med något IL-1-riskmönster. För en genvariant var oddskvoten [OR] för hjärtinfarkt 2,1 (p=0,003), för en annan var den 1,8 (p=0,02) Our data support a primary role of inflammation-activated coagulation in the development of MI and ischemic stroke at a young age and give the first evidence that the association between IL-1β and ischemic disease at young age is genetically modulated. The evidence for an association between IL-1β genetics and the risk of myocardial infarction and ischemic stroke suggests a primary pathogenic role of inflammation in such diseases,... Mayo-klinikens studie: Från en artikel (opublicerade data, Interleukin Genetics) av Berger P, Huttner K, Rogus J, Kornman K, Duff G. Metoder: En studie av 504 konsekutiva patienter som genomgick koronarangiografi, främst på grund av bröstsmärtor, klaffsjukdom eller onormala hjärttestresultat, vid Mayo-klinikens kateteriseringslaboratorium. / 04

Resultat: Efter justering för traditionella riskfaktorer, som hypertoni och blodlipider, var tre genetiska IL-1-mönster signifikant associerade med en förhöjd risk för anamnes på hjärtinfarkt. IL-1-riskmönster/genotyp Oddskvot p-värde 1a 4,3 0,01 1b 4,1 0,02 1c 7,0 0,003 Efter fullständig justering för ålder, kön, rökning, hereditet för hjärtinfarkt, hypertoni och hyperlipidemi hade de individer som var positiva i testet för hjärthälsa (1a, 1b, 1c) en minst tvåfaldigt ökad risk för hjärtinfarkt jämfört med dem i gruppen med lägst genetisk risk. Variationer i IL-1-generna förutsäger nivåerna av inflammationsmarkörer i kroppen: Från artikeln: IL1B gene promoter haplotype pairs predict clinical levels of interleukin- 1β and C-reactive protein av Rogus J, Beck JD, Offenbacher S et al. Human Genetics 2008. Metoder: Deltagarna i studien utvärderades med avseende på variationer i IL- 1-generna. Nivåerna av IL-1β i gingival vävnadsvätska (vätskan mellan tand och tandkött) och av CRP i blodet mättes på 900 personer i åldern 45 65 år som deltog i ARIC -studien. Från en separat population med 75 friska individer togs prover på immunceller (mononukleära celler) och IL-1β-nivåerna mättes efter artificiell stimulering på laboratoriet. Resultat: Genvarianter som liknade IL-1-riskmönstren var associerade med högre nivåer av IL-1β i proverna på gingival vävnadsvätska, och vissa av dem var även associerade med högre CRP-nivåer i blodet. Samma genvarianter visade sig även vara associerade med högre nivåer av IL-1β-produktion hos stimulerade mononukleära celler. Förhöjda CRP-nivåer är associerade med ökad risk för hjärtinfarkt: Från artikeln: Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events av Ridker PM, Rifai N, Rose L et al. New England Journal of Medicine 2002. Metoder: Nivåerna av CRP och LDL mättes på 27 939 friska kvinnor som sedan monitorerades med avseende på kardiovaskulära händelser under en 8-årsperiod. / 05

Resultat: Personer med höga nivåer av CRP hade en minst tvåfaldigt ökad risk för hjärtinfarkt jämfört med dem med lägre nivåer, efter justering för ålder och riskfaktorer. Jämfört med de 20 % av personerna som hade de lägsta nivåerna av CRP var OR för hjärtinfarkt 2,3 för de 20 % som hade de högsta CRP-nivåerna (p <0,001 för trenden). Hos personer med förhöjda LDL-nivåer en känd riskfaktor för hjärtinfarkt förbättrades prediktionen av hjärtinfarktrisken genom mätning av CRP. These data suggest that the C-reactive protein level is a stronger predictor of cardiovascular events than the LDL cholesterol level and that it adds prognostic information to that conveyed by the Framingham risk score. Variationer i IL-1-generna är associerade med högre blodnivåer av C-reaktivt protein: Från artikeln: C-reactive protein levels are influenced by common Il-1 gene variations av Berger P, McConnell JP, Nunn M et al. Cytokine 2002. Metoder: Man mätte CRP-nivåerna och undersökte IL-1-genvarianterna hos 454 individer som genomgick koronarangiografi. Resultat: Nivåerna av CRP visade sig vara högre hos kvinnor än hos män, och högre hos rökare än hos icke-rökare. Genetiska varianter som överensstämde med IL- 1-riskmönstren var associerade med en två- till trefaldig ökning av CRP-nivåerna hos dessa individer, jämfört med genvarianter som överensstämde med icke-riskmönster. Ökningen av CRP-nivåerna förblev signifikant även efter justering för vanliga riskfaktorer (t.ex. kön, rökning, ålder). Data from this study indicate that systemic inflammation, as reflected by elevated CRP levels, is strongly and independently influenced by IL-1 genetic polymorphisms that are commonly found in the population. These IL-1 polymorphisms, together with factors such as gender, smoking and age, may explain why some individuals have chronically high CRP levels. Vissa markörer för kardiovaskulär risk är endast relevanta hos personer med IL-1-riskmönster: Från artikeln: Oxidized phospholipids, Lp(a) Lipoprotein, and coronary artery disease av Tsimikas S, Brilakis ES, Miller ER et al. New England Journal of Medicine 2005 och ett abstract från American College of Cardiology Meeting: The influence of oxidized phospholipids and Lp(a) lipoprotein on coronary artery disease is conditional upon genotype at the Interleukin-1 region av Tsimikas S, Duff GW, Berger PB et al. 2007. / 06

Metoder: Nivåerna av två nya markörer för risk för tidig hjärtsjukdom, OxPL och Lp(a), mättes på 504 individer som genomgick koronarangiografi (Tsimikas et al., 2005). Sambandet mellan nivåerna av OxPL eller Lp(a) och förekomsten av kransartärsjukdom bestämdes därefter beroende på IL-1-riskmönster (Tsimikas et al., 2007). Individer med > 50% blockering (stenos) i artären ansågs ha kranskärlssjukdom. Resultat: Personer som testade positivt för IL-1-riskmönster och som hade höga OxPL-nivåer hade en signifikant högre risk för kranskärlssjukdom, och i synnerhet för tidig hjärtsjukdom, jämfört med dem med de lägsta nivåerna [OR=2,52 (p=0,01) för alla patienter och OR = 6,92 (p <0,001) för patienter 60 år, vid jämförelse mellan högsta och lägsta kvartilen]. Inget sådant samband mellan OxPL-nivå och hjärtsjukdomsrisk sågs hos personer som testade negativt för IL-1-riskmönster. Liknande tendenser observerades när Lp(a) användes som markör för risk för tidig hjärtsjukdom. The influence of OxPL and Lp(a) on CAD is conditional upon IL-1 genotype status. Intag av vissa livsmedel är förenad med sänkta CRP-nivåer: Från artikeln: Serum C-reactive protein concentrations are inversely associated with dietary flavonoid intake in U.S. adults av Chun OK, Chung S-J, Clycombe KJ, Song WO., The Journal of Nutrition 2008 och översiktsartikeln: Impact of C-reactive protein on disease risk and its relation to dietary factors av Nanri A, Moore MA, Kono S. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 2007. Metoder: Sambandet mellan dietärt intag av flavonoider (d.v.s. växtmetaboliter med antioxiderande egenskaper) och CRP-nivåer utvärderades i en tvärsnittsstudie av 8 335 vuxna som deltog i U.S. National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999 2002. Deltagarnas hågkomster av de flavonoider de intagit under en 24-timmarsperiod fastställdes och analyserades i förhållande till deras CRP-nivåer. Resultat: Personer som åt större mängder äpplen eller grönsaker, eller som hade högre intag av flavonoider som flavonol, antocyanidin och isoflavon, hade också lägre CRPnivåer (p <0,05). Dessa tendenser sågs även efter justering för andra variabler som förmodas påverka CRP-nivåerna (t.ex. kön, ålder, etnicitet, BMI, aktuell rökning, motion och intag av vitamin C, vitamin E och karoten). En allmän översikt av kostfaktorer och deras relation till CRP-nivåerna finns i Nanri 2007. Daily intake of specific foods and flavonoids have anti-inflammatory potential beyond the benefits of fruit and vegetable consumption and thus may reduce CVD risks och Intake of flavonoid-rich foods may thus reduce inflammation-mediated chronic diseases. / 07

En tablett med ett växtbaserat kosttillskott (botanical product) är associerad med sänkta CRP-nivåer hos personer med IL-1-riskmönster: Från artikeln: Interleukin-1 genotype-selective inhibition of inflammatory mediators by a botanical: a nutrigenics proof of concept av Kornman K, Rogus J, Roh-Schmidt H et al. Nutrition 2007. Metoder: I en prospektiv klinisk studie utvärderades IL-1-riskmönstren hos 79 friska vuxna som därefter fick 12 veckors dosering med en botanisk beredning med nypon, en blandning av blåbär och björnbär och ett vinbladsextrakt. Resultat: Efter 12 veckor med den botaniska beredningen var IL-1β-produktionen hos stimulerade mononukleära celler sänkt såväl hos individer som testade positivt som hos dem som testade negativt för IL-1-riskmönster, men minskningen var mycket större hos personer som testade positivt (61 % respektive 44 % minskning jämfört med placebo för personer som testade positivt respektive negativt). Fler personer som testade positivt för IL-1-riskmönstren visade en mer än 20-procentig reduktion av CRP-nivåerna i slutet av 12-veckorsperioden jämfört med dem som testade negativt (p = 0,08). This nutrigenetics clinical trial demonstrated that a botanical mixture targeting IL-1 production and response was able to significantly reduce IL-1β gene expression and CRP in healthy individuals carrying gene variations that are associated with overexpression of IL-1. / 08

Referenser. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Libby P. Inflammation and cardiovascular disease mechanisms. Am J Clin Nutr 2006;83:456S-60S. Kornman KS. Interleukin 1 genetics, inflammatory mechanisms, and nutrigenetic opportunities to modulate diseases of aging. Am J Clin Nutr 2006;83:475S-83S. Duff GW. Evidence for genetic variation as a factor in maintaining health. Am J Clin Nutr 2006;83:431S-5S. Samani NJ, Burton P, Mangino M, et al. A genomewide linkage study of 1,933 families affected by premature coronary artery disease: The British Heart Foundation (BHF) Family Heart Study. Am J Hum Genet 2005;77:1011-20. Iacoviello L, Di Castelnuovo A, Gattone M, et al. Polymorphisms of the interleukin-1beta gene affect the risk of myocardial infarction and ischemic stroke at young age and the response of mononuclear cells to stimulation in vitro. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:222-7. ILG, opublicerade data från Mayo-kliniken. Rogus J, Beck JD, Offenbacher S, et al. IL1B gene promoter haplotype pairs predict clinical levels of interleukin-1beta and C-reactive protein. Hum Genet 2008;123:387-98. Ridker PM. Inflammatory biomarkers and risks of myocardial infarction, stroke, diabetes, and total mortality: implications for longevity. Nutr Rev 2007;65:S253-9. Ridker PM, Rifai N, Rose L, Buring JE, Cook NR. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med 2002;347:1557-65. Berger P, McConnell JP, Nunn M, et al. C-reactive protein levels are influenced by common IL-1 gene Smith SC, Jr., Allen J, Blair SN, et al. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update: endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute. Circulation 2006;113:2363-72. Lichtenstein AH, Appel LJ, Brands M, et al. Diet and lifestyle recommendations revision 2006: a scientific statement from the American Heart Association Nutrition Committee. Circulation 2006;114:82-96. Rosamond W, Flegal K, Furie K, et al. Heart disease and stroke statistics--2008 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2008;117:e25-146. Tsimikas S, Brilakis ES, Miller ER, et al. Oxidized phospholipids, Lp(a) lipoprotein, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005;353:46-57. Tsimikas S, Duff G, Berger P, Rogus J, Huttner K, Kornman KS, Witztum JL. The influence of oxidized phospholipids and Lp(a) lipoprotein on coronary artery disease is conditional upon genotype at the Interleukin-1 region. J Amer College of Cardiology: 1026-46. American College of Cardiology Annual Meeting (ACC.07), 2007. Chun OK, Chung SJ, Claycombe KJ, Song WO. Serum C-reactive protein concentrations are inversely associated with dietary flavonoid intake in U.S. adults. J Nutr 2008;138:753-60. Nanri A, Moore MA, Kono S. Impact of C-reactive protein on disease risk and its relation to dietary factors. Asian Pac J Cancer Prev 2007;8:167-77. Kornman K, Rogus J, Roh-Schmidt H, et al. Interleukin-1 genotype-selective inhibition of inflammatory mediators by a botanical: a nutrigenetics proof of concept. Nutrition 2007;23:844-52.