Diabetologi Repe22on av fysiologin Diabetessjukdomen An2diabe2ka Jakob Näslund, läkare, doktorand, avdelningen för farmakologi, inst. för neurovetenskap och fysiologi, GU 1 Introduk2on Diabetes från grekiskans διαβαίνειν, bl.a. ae passera igenom Känd sedan an2ken Två huvudsakliga undergrupper typ 1- och typ 2- diabetes Ban2ng & McLeod: pankreasextrakt verksamt mot diabetes; Nobelpris 1923 2 1
Diabetes i världen 350 miljoner drabbade i världen 95% typ 2- diabe2ker Högst prevalens i Mellanöstern och Oceanien 3 Diabetes i världen 4 2
och i Sverige 7% av männen, 5 % av kvinnorna Typ 1- diabetesprevalens näst högst i världen: 1/10 av svenska diabe2ker har typ 1- diabetes Kopplat 2ll i Norden särskilt vanliga HLA- subtyper (DQ8- varianter, även kopplade 2ll celiaki) 5 Kort fysiologirepe..on 6 3
15-01- 20 Glukos Hur kroppen framförallt fördelar energi mellan vävnader Tas upp från föda, bildas från andra upptagna näringsämnen av levern Finns energiberoende transportörer (i tarmen, bl.a.) och diffusionsstyrda 7 Glukostransport TreEon transportproteiner, fyra välkaraktäriserade. Medierar passivt, koncentra2onsberoende glukosupptag GLUT1 uerycks av många cellertyper; erytrocyter, m.m. GLUT2 främst i tunntarm, njure, pankreas och lever GLUT3 framförallt i neuron och i placenta, GLUT4 insulinstyrd! HöguEryckt i tvärstrimmig muskulatur och i feeväv ATP- beroende glukostransportörer styr bl.a. upptaget från tarmlumen Glukos- natriumkotransportörer vik2ga för glukosåterupptag i njuren 8 4
Metabol reglering Många processer för ae höja blodsockret Sympa2kuspåslag Cirkulerande adrenalin Glukagon Thyroideahormon GH Kor2sol 9 Metabol reglering Men få för ae sänka! Insulin CCK (ökar inte upptag!) Arbete i skeleemuskulatur 10 5
Insulin S2mulerar perifer vävnad 2ll ökat glukosupptag, S2mulerar levern 2ll ökat glukosupptag & - inlagring Nedreglerar glykogenolysen 11 Hur glukos påverkar insulinsekre2onen i β- celler Glukos GLUT-2 Insulin Glukos Glukokinas Glukos-6-fosfat ATP K+ Oxidation Depolarisation Ca++ Fosfolipas C- signalväg med fosfatidylinositol 4,5-bisfosfat ATP-känslig kaliumkanal stängs; K+ stannar i cellen Kalciumkanal öppnas; Ca2+ flödar in i cellen 12 6
Insulinreceptorn Insulin Glukos S-S- - -S-S- - -S-S Tyrosinkinas Glukostransportörer rekryteras Insulinreceptorsubstrat (IRS), fosforylering av enzymer Glukossyntes Proteinsyntes Fettsyntes Tillväxt, förändring av genuttrycksmönster 13 Diabetessjukdomen 14 7
Två huvudtper: dels typ I T- cellsmedierad destruk2on av β- cellerna Debuterar 2digt; mycket ovanligt eler 35 Stark ärllighet; prevalensen är 0,5% risken om 1:agradssläk2ng sjuk 7% Kopplat 2ll gene2sk varia2on i HLA- systemet Hypo-, hypertyreos, celiaki associerar Korsreak2vitet troligen vik2gt för patogenes Vissa virusinfek2oner 15 och så typ 2 En del av det metabola syndromet Stark ärllighet I sig vik2g riskfaktor för hjärt- kärlsjukdom Minskad känslighet för insulin hos målcellerna, mekanismerna dock osäkra Progredierar, β- cellerna bränns successivt ut 16 8
Apropå typ 2 NedsaE glukostolerans/insulinresistens Lägre insulineffekt i målcellerna,. Förstadium 2ll diabetes typ 2. Graviditetsdiabetes nedsae glukostolerans vid graviditet Drabbar c:a 3% av alla kvinnor i Sverige Försvinner vanl. postpartum; c:a 30% utvecklar senare typ 2- diabetes 17 Två mindre vanliga typer MODY - Mature Onset Diabetes of the Young Autosomalt dominant; många olika enzym kan vara drabbade Progredierar inte Mild klinisk blid LADA LAte onset Diabetes of the Adult Autoimmun (som typ 1) Progredierar långsamt Kan skötas som en typ 2 i början 18 9
Hur ställs diagnosen? Glukosnivån hos friska: 3,5 mmol/l i fasta, 6,5 mmol/l eler mål2d Fasteglukos på över 6,1 mmol/l: ee av kriterierna för det metabola syndromet För diabetesdiagnos symptom samt Fasteglukos över 7 mmol/l (eller 7 mmol/l x2 oavsee symptom) Om mellan 6,1 och 6,9 Glukosbelastning urörs ola och blodglukos mäts eler två 2mmar vid två 2llfällen 19 Vad händer? Kronisk hyperglykemi glukos kvar i blodet! Ökat kolloidosmo2skt tryck i blodet ger Stora urinmängder Törst Avmagring cellerna svälter, beror också på Även ökad feenedbrytning (lipolys) Minskad nybildning av fee TröEhet energibrist men också Intorkning Elektrolytrubbningar 20 10
Vad händer? Myopi (närsynthet) glukos & glukosmetaboliter ansamlas i linsen, drar åt sig vaeen & sväller UVI:er & underlivsklåda ökad utsöndring av glukos; hämmar neutrofiler, mat åt bakterier 21 Senkomplika2oner Glukos reagerar med andra kolhydrater & proteiner, glykering; stör funk2onen Små blodkärl särskilt utsaea Kärlskador i ffa njurar, perifera nerver, re2na Även stora kärl störs Ökad risk för ateroskleros & plackbildning och därigenom hjär2nfarkt & stroke 22 11
Senkomplika2oner Småkärlsskadorna ger följder & symptom såsom NedsaE syn NedsaE njurfunk2on; mikroalbuminuri NedsaE sårläkningsförmåga NedsaE känsel Potensproblem Störning av autonom reglering av ex. hjärta och GI- kanal (gastropares; dyspepsi) 23 Parametrar ae följa Blodglukos för ae justera insulindos i vardagen HbA1c, hemoglobin som reagerat med glukos - bäere lång2dsmarkör (Friska: c:a 20 40 mmol/moll) Dessutom blodfeeer, blodtryck, samt (längre fram), ögonboeensstatus och njurstatus (mikroalbuminuri) 24 12
Huvudsakligen två Ketoacidos Akuta 2llstånd Hyperglykemiskt, hyperosmolärt syndrom 25 Ketoacidos Debuterande typ 1- diabe2ker framförallt! Metabolismen omregleras som vid svält försöker bränna fee Mycket kralig effekt hos typ 1:or inget insulin som kan hämma glukagon! Olika lipas hämmas av insulin & ak2veras av glukagon triglycerider bryts ned 2ll glycerol& fria feesyror; frisäes 2ll blodet 26 13
Ketoacidos Kräver oxalacetat för ae gå in i citronsyracykeln dock brist vid diabetes (kroppen gör hellre om deea 2ll glukos) FeEsyrorna görs istället om 2ll ketoner (aceton, acetoacetat, β- hydroxybutyrat ) som är sura! 27 Ketoacidos Njurens förmåga ae kompensera är störd (intorkning; elektrolytrubbningar) Acidos kan snabbt utvecklas, särskilt hos barn (2mmar!) Presenterar ola med buksmärtor, slöhet, medvetandeopverkan Livsfarligt! Ges insulin, volym2llförsel, kalium 28 14
Hyperglykemiskt hyperosmolärt syndrom Drabbar ffa äldre typ 2- diabe2ker Typiskt förlopp: infek2on, infarkt, annan sjukdom (ökat insulinbehov, men kan inte kompensera) Extremt högt blodsocker (uppemot 60 mmol/ mol) följden inom några dagar Livsfarligt; sköra pa2enter! Insulin, korrigera elektrolytrubbningar 29 An.diabe.ka 30 15
Diabetesbehandling Typ 1 behandlas all.d med insulin Typ 2 behandlas med po- farmaka men 2ll slut olast även med insulin MODY behöver ola inte behandlas; lågdos insulin om behov LADA behandlas med po- farmaka men 2ll slut även med insulin 31 Behandling vid typ 2- diabetes REDUCING THE INCIDENCE OF TYPE 2 DIABETES WITH LIFESTYLE INTERVENTION OR METFORMIN NedsaE insulinkänslighet måste inte bli diabetes! er increase in leisure physical activity than did participants Kost assigned to receive metformin or placebo. The average weight loss was 0.1, 2.1, and 5.6 kg in the placebo, Rökstopp metformin, and lifestyle-intervention groups, respectively (P<0.001). Mo2on Incidence of Diabetes Orala an2diabe2ka är nästa steg; The cumulative incidence of diabetes was lower in sylar the 2ll metformin ae and lifestyle-intervention groups than in the placebo group throughout the follow-up period Öka (Fig. insulinets 2). The crude incidence effekter was perifert 11.0, 7.8, and 4.8 cases per 100 person-years for the placebo, metformin, Minska and lifestyle-intervention glukosproduk2on/- upptag groups, respectively (Table 2). The incidence of diabetes was 58 per- cent Öka lower insulinfrisäening (95 percent confidence interval, 48 to 66 percent) in the lifestyle-intervention group and 31 Till slut percent räcker lower (95 inte percent β- cellsfunk2onen confidence interval, 17 to 2ll, och 43 percent) insulin the måste metformin 2llföras group than in the placebo group. The incidence of diabetes was 39 percent lower (95 percent confidence interval, 24 to 51 percent) in the lifestyle-intervention group than in the metformin group. The results of all three pairwise group comparisons were statistically significant by the group-sequential log-rank test. None of these results were materially affected by adjustment for base-line characteristics. The estimated cumulative incidence of diabetes at three years was 28.9 percent, 21.7 percent, and 14.4 percent in the placebo, metformin, and lifestyle-intervention groups, respectively. On the basis of these rates, the estimated number of persons who would need to be treated for three years to prevent one case of diabetes during this period is 6.9 (95 percent confidence interval, 5.4 to 9.5) for the lifestyle intervention and 13.9 (95 percent confidence interval, 8.7 to 33.9) for metformin. Treatment Effects among Subgroups Incidence rates and risk reductions within subgroups of participants and the results of tests of the homogeneity of risk reduction among subgroups are shown in Table 2; 95 percent confidence intervals for the subgroup data indicate the precision of the riskreduction estimate for each stratum. The study had inadequate power to assess the significance of effects Cumulative Incidence of Diabetes (%) 40 30 20 10 0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 Figure 2. Cumulative Incidence of Diabetes According to Study Group. The diagnosis of diabetes was based on the criteria of the American Diabetes Association. 11 The incidence of diabetes differed significantly among the three groups (P<0.001 for each comparison). values for those variables. Neither interaction 32 was explained by the other variable or by age. The advantage of the lifestyle intervention over metformin was greater in older persons and those with a lower body-mass index than in younger persons and those with a higher body-mass index. Glycemic Changes Year Knowler et al., N. Engl. J. Med., 2002 Placebo Metformin Lifestyle In the first year, there was a similar reduction in the mean fasting plasma glucose values in the metformin and lifestyle-intervention groups, whereas the values rose in the placebo group (Fig. 3). The values rose in parallel in all three groups in subsequent years. There was a similar temporal pattern in the values for glycosylated hemoglobin, except that the values in the metformin group were in between those in the lifestyle-intervention and placebo groups. Figure 4 shows the percentage of participants who had normal glucose concentrations (fasting values, post-load values, and both) at each annual examina- 16
Behandling vid typ 2- diabetes NedsaE insulinkänslighet måste inte bli diabetes! Kost Database (Fineli) developed at the National Public Health Rökstopp Institute, Helsinki, Finland. 14 The dietary analyses were repeated at the first post-intervention follow-up visit to clarify the maintenance of the dietary changes after the Mo2on intervention had been discontinued. The study participants were categorised according to Orala an2diabe2ka their success in är achieving nästa the five steg; predefined lifestyle goals (0=not achieved, 1=achieved) by the 3-year visit, sylar 2ll ae with mean physical activity and nutrient intakes during the years 1, 2, and 3. For those who either dropped out or Öka insulinets were diagnosed effekter with diabetes before perifert the 3-year visit, the last observation for bodyweight was used for calculating weight reduction. A success score from 0 to 5 was Minska glukosproduk2on/- upptag calculated as the sum of the achieved goals. The analysis was repeated at the first post-intervention follow-upvisit. Öka insulinfrisäening The development of type 2 diabetes was the primary endpoint. Since the study was started before the current criteria for diabetes were introduced, Till slut räcker inte β- cellsfunk2onen 2ll, och insulin måste 2llföras 15 diabetes was defined according to WHO 1985 criteria, 11 ie, either fasting plasma glucose of 7 8 mmol/l or more, or 2-hour post-challenge plasma glucose of 11 1 mmol/l or more. The diagnosis of diabetes was confirmed by a second oral glucose tolerance test. Statistical analysis Kaplan-Meier survival curves were calculated to estimate the probability of remaining free of diabetes in the two groups. Participants who were lost during follow-up were treated as censored observations. The difference between the survival curves was tested with the log-rank test. The Cox proportional hazards model was used to estimate the hazard ratio for development of diabetes. The proportionality assumption of the model was assessed with graphical methods (ie, the log-log plot). All comparisons of the endpoints were based on the intention-to-treat principle. Mean levels of bodyweight, nutrient intakes, and physical activity during the study were compared between the groups with analysis of covariance, adjusting for the level of respective variable at baseline. Further, analysis of covariance was used to examine changes in these variables from the last intervention period visit until the first post-intervention examination. In this analysis, adjustment was made for the level of respective variable at the last visit during intervention. In further analyses, the Cox model was used to analyse the relation between the success score Role of the funding source The sponsors of the study had no role in study design, the collection, analysis, or interpretation of the data, or in the writing of the report. The corresponding author had full access to all data in the study and had the final responsibility to submit for publication. Results The total number of cases of diabetes diagnosed during the overall follow-up of 7 years was 75 in the intervention group and 110 in the control group (figure 1). The incidence rates were 4 3 (95% CI 3 4 5 4) and 7 4 (6 1 8 9) per 100 person-years in the intervention and control group, respectively (p=0 0001 log-rank test). The corresponding hazard ratio was 0 57 (0 43 0 76; figure 2). The cumulative incidence of diabetes at year 6 was 23% in the intervention group and 38% in the control group, with an absolute risk reduction of 15% (7 2 23 2). The number of people needed to be treated to prevent one case of type 2 diabetes by lifestyle intervention was 22 for 1 year. The mean bodyweight and the intake of total and saturated fat were lower in the intervention group compared with that in the control group during and the incidence of diabetes. First, the success score the intervention (table 1). Further, intake of dietary fibre variable was included in the model as categorical variable, and physical activity were higher in the intervention with those who did not achieve any of the lifestyle goals as group. reference category. Additionally, test of linear trend was In the intervention and the control group, respectively, done including the success score as continuous variable 10% and 27% of the participants did not achieve any of in the model. In these analyses the groups were pooled. the predefined goals by the 3-year examination, whereas The analyses were adjusted for treatment group, study 14% and 6% achieved four or five goals (p<0 0001 for centre, sex, age, and the baseline 2-h post-challenge Fisher s exact test). There was a strong inverse correlation plasma glucose concentration. Analyses were done with between the success score and the incidence of diabetes the statistics package Stata version 8.0. during the total follow-up. Incidence rate per Kaplan-Meier estimate of probability of remaining free of diabetes 1 00 0 75 0 50 0 25 0 00 Log-rank test: p=0 0001 Hazard ratio=0 57 (95% CI 0 43 0 76) Number at risk, intervention/control: 265 261 250 238 257 251 231 209 Articles 0 1 2 3 4 5 6 7 8 www.thelancet.com Vol 368 November 11, 2006 1675 228 192 214 176 Follow up time (years) 191 157 174 140 Intervention Control Figure 2: Diabetes by treatment group Follow-up Lindström time is truncated et al., at 8 years, Lancet, since number 2012 of participants at risk beyond this point was low, but they are included in the calculation of hazard ratios. Behandling vid typ 2- diabetes Rekommenderat målvärde är ee HbA1c under 52 mmol/moll för yngre pa2enter samt ee fastesocker på 4-6 mmol/l, eler mål2d högst 8-9 mml/l Kan säeas högre ( 60 mmol/mol) för äldre; HbA1c över 70 mmol/mol bör olast bli åtgärd för ganska snabba försök ae sänka 33 118 91 34 17
Livss2lsförändringar Kost mycket vik2gt, die2stkontakt skall erbjudas Typ I: kostråd för ae undvika hypoglykemier, ge ee goe HbA1c. Viktuppgång ola önskvärt Typ II: fokus på energireduk2on och en mer gynnsam feeprofil; goe HbA1C Fokus på lågfeekost under de senaste år2ondena; måeligt god effekt på HbA1c och vikt 35 Livss2lsförändringar Liknande effekt av högfeeskost; lågkolhydratkost, extrem dito ( LCHF ) är svårvärderad, små och räe korta studier Även medelhavskost bra Ändrat ak2vitetsmönster vik2gt (en del träningsstudier: HbA1c- sänkning på 10 mmol/moll) Rökstopp all2d ee mycket vik2gt mål Alkohol är inte uteslutet, men måea! 36 18
Orala an2diabe2ka - sulfonureider Sulfonureider verkar via sulfonylureareceptorn SUR1 på β- celler: ATP- beroende kaliumkanaler stängs, med högre kalcium- och insulinfrisäening som följd 37 Verkningsmekanism, SU- preparat Glukos GLUT-2 Insulin Glukos Glukokinas SU-preparat Glukos-6-fosfat ATP K+ Oxidation Depolarisation Ca++ Fosfolipas C- signalväg med fosfatidylinositol 4,5-bisfosfat ATP-känslig kaliumkanal stängs; K+ stannar i cellen Kalciumkanal öppnas; Ca2+ flödar in i cellen 38 19
Orala an2diabe2ka - sulfonureider Metaboliseras snabbt Dock glukossänkande effekt uppemot ee dygn; ges en eller två gånger om dagen Sänker HbA1c med 5-10 mmol/mol Vanliga biverkningar GI- besvär Viktökning Hjärtpåverkan? Kontroversiella i viss mån bränner ut β- celler? Exempel på preparat: glimeperid, glibenklamid, glizipid och glimeperid 39 Megli2nider Repaglinid, nateglinid; sänker plasmaglukos via SUR1- receptorn och ATP- beroende kaliumkanaler Annat bindningsställe Mindre hypoglykemisk risk; snabbare 2llslag och kortare dura2on 40 20
Merormin Läkemedelsklass som heter biguanider; enda reg. preparatet Hög glukoneogenes hos typ 2- diabe2kers hepatocyter, uppemot 3 ggr friskas: svar på av kroppen upplevd svält! Merormin minskar denna kraligt: sänkt blodglukos 41 Merormin Även effekt på musklers och feevävens glukosupptag (minskar insulinbehov m. 20%) Biverkningar: Illamående GI- besvär Mildras vanligen med 2den, mildras om lkm tas med föda Laktacidos hos f.f.a. äldre med njurpåverkan; Glukoneogenesen i levern är kroppens huvudsakliga väg ae göra sig av med laktat; problem följer om nurens buffrande kapacitet är nedsae 42 21
Merormin Väldokumenterat god effekt, såväl mikro- som makrovaskulärt. Posi2v effekt på kardiovaskulär morbiditet och mortalitet: förstahandsval! Även goda effekter på glukosstatus vid minskad glukostolerans Posi2va effekter vid graviditetsdiabetes, dock begränsat kunskapsläge Kontraindicerat hos bl.a. gravt lever- och njursjuka 43 Alfaglukosidashämmare Akarbos; hämmar nedbrytning av långkedjiga kolhydrater i tarmen Tilläggsbehandling an2ngen 2ll livss2lsbehandling eller 2ll annan farmakologisk behandling Viss egeneffekt på kardiovaskulär morbiditet Effekt på prediabetes Problem med GI- biverkningar, främst flatulens 44 22
Tiazolidindioner/glitazoner Agonister 2ll PPARγ; transkrip2onsfaktor vik2g för bl.a. feecellsfunk2on & glukosmetabolism i muskel Ökar insulinkänsligheten långsamt; uppreglerar GLUT4- uerycket Minskar insulinbehovet med upp 2ll 1/3 Även effekter på HDL/LDL- kvot, glukosfrisäening från levern, ap2t (inducerar lep2n) 45 Tiazolidindioner/glitazoner God effekt på kardiovaskulär sjuklighet, HbA1c, skyddar mot typ 2- utveckling i insulinresistenta Pioglitazon (Actos) enda medlet i Sverige Biverkningar: Ödemtendens Viktökning (mest p.g.a ödemen) Kardiovaskulära händelser & leverpåverkan enb. andra glitazoner? 46 23
Inkre2ner Liten familj hormoner som Inkluderar GLP- 1 och GIP Utsöndras från celler i tunntarmen Höjer insulinutsöndringen Minskar glukagonsekre2onen Bidrar 2ll mäenadskänsla Minskar syrasekre2on i och tömning av magsäcken Bryts ned av enzymet DPP- 4 Blivit mål för läkemedel (DPP- 4 med)! 47 DPP4- hämmare, GLP- analoger Insulinfrisättning stimuleras GIP, GLP- 1 Blodglukos sänks DPP-4 inaktiverar GLP-1 Glukagonfrisättning inhiberas DPP-4-hämmare minskar enzymaktiviteten och minskar därigenom blodglukosnivån 48 24
DPP- 4- hämmare, GLP- analoger Nya droger, sitaglip2n (DPP4- hämmare), glukagonlik pep2danalog (exena2d). Tillägg 2ll merormin eller SU- prep. Biverkningar Hypoglykemi GI- biverkningar Huvudvärk och yrsel 49 SGLT2- hämmare EE preparat dapagliflozin (Forxiga), nyligen godkänt Hämmar återupptag av glukos i proximala tubuli Godkänt för beh. av typ 2- diabetes God effekt på HbA1c, inga skillnader mot andra 2llägg i stor metaanalys (Goring et al., 2013), dock större viktminskning Mild biverkningsprofil; hypoglykemier, urinvägsinfek2oner 50 25
Vad använder man då? Behandlingsstrategier vid typ 2-diabetes Figur 1: Behandlingsalgoritm för typ 2-diabetes i Region Skåne Hyperglykemi 1:a hand Livsstilsåtgärder + Metformin från debut 2:a hand I RUTINFALLET MET + SU Vid uppenbar insulinbrist NPH-insulin till natten eller Mixinsulin x 2 3:e hand Då det är extra viktigt att undvika hypoglykemi Kan prövas MET + DPP-4- hämmare MET + SU + DPP-4- hämmare Vid insulinresistens och BMI >35 kg/m 2 MET + GLP-1 receptor agonister Vid hypoglykemi på NPH 4:e hand MET + SU + NPH-insulin t.n. MET + Full insulinregim ej SU Långverkande insulinanalog 51 Behandlingsstrategi Metformin är det självklara förstahandsalternativet, förutsatt att det inte föreligger några kontraindikationer (se separat textavsnitt om metformin). Metformin bör sättas in tidigt i förloppet men det finns ingen konsensus om hur tidigt, men åtminstone vid HbA1c >52 mmol/mol Tilläggsterapi vid svikt (HbA1c >52 mmol/mol) på enbart Metformin 1.SU (=Mindiab) är det normala komplementet till Metformin. Läkemedlet är billigt och enkelt att administrera (endos). Vanliga biverkningar är viktökning och risk för hypoglykemi. Terapisvikt är vanligt efter >5 år. 2.Meglitinider (Novonorm), har samma effekt och biverkningar som SU, men är betydligt dyrare. Hos enstaka patienter med extremt udda måltids- och levnadsvanor kan läkemedlet vara motiverat. 3.DPP-4 hämmare (Januvia, Galvus, Onglyza) ökar insulinkänsligheten och är viktneutrala. Det är ett dyrare alternativ som endast bör ges till patienter där det är extra viktigt att undvika hypoglykemi, såsom yrkeschaufförer. Krav på effekt bör vara ett sänkt HbA1c med >5 mmol/mol inom sex månader. Uppföljningsdata är längst för Januvia Nya an2diabe2ka C- pep2d C- pep2d klyvs av insulinet, mäts för ae skilja typ 1- och 2- diabetes 27 BAKGRUNDSMATERIAL SKÅNELISTAN 2012 Egeneffekt: s2mulerar en G- proteinkopplad receptor, påverkar nivåer av bl.a. enos Skyddseffekter på perifera nerver, njurar. Goda effekter på nervledningshas2ghet om givet 2ll typ 1:or 52 26
Nya an2diabe2ka Piraglia2n Glukokinaset omvandlar glukos 2ll glukos- 6- fosfat, kan sedan omvandlas 2ll glykogen eller användas i glykolysen I betaceller verkar glukoskänsligheten 2ll stor del bero på omvandlingstakten hos glukos Många ak2vatorer har testats, problem med hypoglykemi, tendens 2ll feelever Piraglia2n ee av de nyare, fas 2- studier pågår, lovande resultat i fas 1b- studier 53 Insulin vid typ 2- diabetes Medelglukoset ökar med 1 mmol/4 år; sämre och sämre β- cellsfunk2on Insulin krävs nästan all2d 2ll slut Indika2on försämrad metabol kontroll HbA1c och blodglukos s2ger eller Komplika2oner från njurar, föeer eller ögon uppkommer 54 27
Insulin vid typ 2- diabetes Perorala läkemedel säes all2d ut när insulin säes in Kan läggas 2ll senare Endosbehandling räcker ola Gäller också (vanligen) vid graviditetsdiabetes 55 Behandling vid typ 1- diabetes Insulin! Kroppseget hormon, metaboliseras i leven, utsöndras med urinen Alla typ 1:or insulinbehandlas Produceras med rekombinant DNA- teknik Modiferade varianter finns med snabbare/ långsammare verkan 56 28
Behandling vid typ 1- diabetes Målet är ae ge pa2enten en lägre basalnivå med toppar kring mål2der Åstadkoms genom ae man kombinerar kort- och långverkande insulin Olika dosregimer, vanligast med 4- dosregim med tre doser kortverkande vid de stora målen och långverkande på kvällen HbA1c- mål även här 52 mmol/mol 57 Kortverkande insulin Mål2dsinsulin. En klar lösning som ges i.v., s.c. eller i.m. Actrapid, ex.; börjar verka eler 30-45 minuter vid s.c. injek2on, verkar under 5-8 h. Extra kortverkande insulinanalog (dimer, inte hexamer), Insulin lispro (Humalog), absorberas & metaboliseras snabbare, verkar eler cirka 15 minuter 58 29
Medel- och långverkande insulin NPH- insulin, insulin ges 2llsammans med mjölkeproteinet protamin Komplexet bildar kristaller; ges som en suspension s.c., kristallerna upplöses & absorberas successivt 2ll cirkula2onen Verkar eler 60-75 minuter (Insulatard, Humilin NPH, exempelvis) 59 Medel- och långverkande insulin Insulin glargin (Lantus) insulinanalog; ges i en svagt sur lösning som kristalliseras i kroppen. Upplösningen sker långsamt och jämnt; verkar uppemot 24 2mmar. 60 30
Medel- och långverkande insulin Insulin determir (Levemir): kopplats 2ll en feesyra som binder 2ll serumalbumin; släpper långsamt, verkar uppemot 24 2mmar 61 Medel- och långverkande insulin, forts. Insulin Börjar verka Maxeffekt Verkningstid (h) Kortverkande humaninsulin 0,5 1-4 5-7 Kortverkande insulinanalog 0,25 0,5-3 2-5 Insulin NPH 1-1.25 4-12 24 Insulin glargin 2-3 Inget tydligt max 24 Insulin determir 1,5 3-16 24 Komb. humaninsulin/nph 0,5 2-12 24 (30/70) Komb. insulinanalog/nph 0,25 0,5-1,2 10-14 62 31
Insulinpump För många, inte minst barn är en subkutant implanterad insulinpump ee bra alterna2v Ketosbenägenhet, frekventa känningar, diabetes hos spädbarn, s2ckrädsla Innehåller all2d kortverkande insulin (Actrapid, NovoRapid, Humalog) Erbjuder generellt bäere glukoskontroll och minskad mortalitet; fler och fler får pump 63 Komplika2oner vid insulinbeh. - hypoglykemi Hypoglykemi absolut vanligaste biverkningen, och förekommer även vid en del perorala behandlingar Kroppens fysiologiska svar, som är sympa2kus- och glukagonmedierat är o2llräckligt, p.g.a. försämrad metabol kontroll 64 32
Komplika2oner vid insulinbeh. - hypoglykemi Känningar, hypoglykemisymptom beroende dels på ak2vering av det autonoma nervsystemet och dels på grund av en näringsbrist i hjärnan. Kan innebära: SveEning Tremor, s2ckningar Koncentra2onssvårigheter, ilska Hungerkänsla Illamående Palpita2oner Huvudvärk 65 Komplika2oner vid insulinbeh. - hypoglykemi Medvetslöshet inte ovanligt, särskilt som ae många med 2den får försämrad förmåga ae uppfaea hypoglykemi Vid de flesta läea hypoglykemier räcker något söe ae äta/dricka. Om medvetslös/inte kan få i sig något måste pat. få en glukagoninjek2on; många har speciella sprutor 66 33
Tack! 67 34