Diabetologi Repetition av fysiologin Diabetessjukdomen Antidiabetika. Introduktion. Diabetes i världen

Transkript

1 Diabetologi Repetition av fysiologin Diabetessjukdomen Antidiabetika Jakob Näslund, läkare, doktorand, avdelningen för farmakologi, inst. för neurovetenskap och fysiologi, GU 1 Introduktion Diabetes från grekiskans διαβαίνειν, bl.a. att passera igenom Känd sedan antiken Tvåhuvudsakliga undergrupper typ 1-och typ 2-diabetes Banting & McLeod: pankreasextrakt verksamt mot diabetes; Nobelpris Diabetes i världen 350 miljoner drabbade i världen 95% typ 2-diabetiker Högst prevalens i Mellanöstern och Oceanien 3

2 Diabetes i världen 4 och i Sverige 7% av männen, 5 % av kvinnorna Typ 1-diabetesprevalens näst högst i världen: 1/10 av svenska diabetiker har typ 1-diabetes Kopplat till i Norden särskilt vanliga HLAsubtyper (DQ8-varianter, även kopplade till celiaki) 5 Kort fysiologirepetition 6

3 Glukos Hur kroppen framförallt fördelar energi mellan vävnader Tas upp från föda, bildas från andra upptagna näringsämnen av levern Finns energiberoende transportörer (i tarmen, bl.a.) och diffusionsstyrda 7 Glukostransport Tretton transportproteiner, fyra välkaraktäriserade. Medierar passivt, koncentrationsberoende glukosupptag GLUT1 uttrycks av många cellertyper; erytrocyter, m.m. GLUT2 främst i tunntarm, njure, pankreas och lever GLUT3 framförallt i neuron och i placenta, GLUT4 insulinstyrd! Höguttryckt i tvärstrimmig muskulatur och i fettväv ATP-beroende glukostransportörer styr bl.a. upptaget från tarmlumen Glukos-natriumkotransportörer viktiga för glukosåterupptag i njuren 8 Metabol reglering Många processer för att höja blodsockret Sympatikuspåslag Cirkulerande adrenalin Glukagon Thyroideahormon GH Kortisol 9

4 Metabol reglering Men fåför att sänka! Insulin CCK (ökar inte upptag!) Arbete i skelettmuskulatur 10 Metabol reglering Lågt blodglukos Högt blodglukos Glukagon frisätts från α- celler i pankreas Pankreas Insulin frisätts av β-celler i pankreas Lever Levern stimuleras till frisättning av lagrad glukos (glykogenolys) och till nytillverkning (glukoneogenes) Blodglukos normaliseras Perifer vävnad tar upp glukos från blodet 11 Insulin Stimulerar perifer vävnad till ökat glukosupptag, Stimulerar levern till ökat glukosupptag & - inlagring Nedreglerar glykogenolysen 12

5 Reglering av insulinsekretionen Tunntarm Digererad föda Blodet Fett Glukos Aminosyror GI-hormoner, framförallt GIP δ-cell - - β-cell α-cell + 13 Hur glukos påverkar insulinsekretionen i β-celler Glukos GLUT-2 Insulin Glukos Glukokinas Glukos-6-fosfat Oxidation ATP K+ Depolarisation Ca++ Fosfolipas C- signalväg med fosfatidylinositol 4,5-bisfosfat ATP-känslig kaliumkanal stängs; K+ stannar i cellen Kalciumkanal öppnas; Ca2+ flödar in i cellen 14 Insulinreceptorn Insulin Glukos α - -S-S- -α -S-S S-Sβ β Tyrosinkinas Glukostransportörer rekryteras Insulinreceptorsubstrat (IRS), fosforylering av enzymer Glukossyntes Proteinsyntes Fettsyntes Tillväxt, förändring av genuttrycksmönster 15

6 Diabetessjukdomen 16 Två huvudtper: dels typ I T-cellsmedierad destruktion av β-cellerna Debuterar tidigt; mycket ovanligt efter 35 Stark ärftlighet; prevalensen är 0,5% risken om 1:agradssläkting sjuk 7% Kopplat till genetisk variation i HLA-systemet Hypo-, hypertyreos, celiaki associerar Korsreaktivitet troligen viktigt för patogenes Vissa virusinfektioner 17 och såtyp 2 En del av det metabola syndromet Stark ärftlighet I sig viktig riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom Minskad känslighet för insulin hos målcellerna, mekanismerna dock osäkra Progredierar, β-cellerna bränns successivt ut 18

7 Apropåtyp 2 Nedsatt glukostolerans/insulinresistens Lägre insulineffekt i målcellerna,. Förstadium till diabetes typ 2. Graviditetsdiabetes nedsatt glukostolerans vid graviditet Drabbar c:a 3% av alla kvinnor i Sverige Försvinner vanl. postpartum; c:a 30% utvecklar senare typ 2-diabetes 19 Två mindre vanliga typer MODY -Mature Onset Diabetes of the Young Autosomalt dominant; många olika enzym kan vara drabbade Progredierar inte Mild klinisk blid LADA LAte onset Diabetes of the Adult Autoimmun (som typ 1) Progredierar långsamt Kan skötas som en typ 2 i början 20 Hur ställs diagnosen? Glukosnivån hos friska: 3,5 mmol/l i fasta, 6,5 mmol/l efter måltid Fasteglukos påöver 6,1 mml/l: ett av kriterierna för det metabola syndromet Symptom samt Fasteglukos över 7 mmol/l Om mellan 6,1 och 6,9 sågörs Glukosbelastning utförs ofta och blodglukos mäts efter två timmar vid två tillfällen 21

8 Vad händer? Kronisk hyperglykemi glukos kvar i blodet! Ökat kolloidosmotiskt tryck i blodet ger Stora urinmängder Törst Avmagring cellerna svälter, beror också på Även ökad fettnedbrytning (lipolys) Minskad nybildning av fett Trötthet energibrist men också Intorkning Elektrolytrubbningar 22 Vad händer? Myopi (närsynthet) glukos & glukosmetaboliter ansamlas i linsen, drar åt sig vatten & sväller UVI:er & underlivsklåda ökad utsöndring av glukos; hämmar neutrofiler, mat åt bakterier 23 Senkomplikationer Glukos reagerar med andra kolhydrater & proteiner, glykering; stör funktionen Små blodkärl särskilt utsatta Kärlskador i ffa njurar, perifera nerver, retina Även stora kärl störs Ökad risk för ateroskleros & plackbildning och därigenom hjärtinfarkt & stroke 24

9 Senkomplikationer Småkärlsskadorna ger följder & symptom såsom Nedsatt syn Nedsatt njurfunktion; mikroalbuminuri Nedsatt sårläkningsförmåga Nedsatt känsel Potensproblem Störning av autonom reglering av ex. hjärta 25 Parametrar att följa Blodglukos för att justera insulindos i vardagen HbA1c, hemoglobin som reagerat med glukos -bättre långtidsmarkör. Friska: 3,5 % -5 %, mål för behandling: <6,5%; mäts dock numera i mmol/mol Dessutom blodfetter, blodtryck, samt (längre fram), ögonbottensstatus och njurstatus (mikroalbuminuri) 26 Huvudsakligen två Ketoacidos Akuta tillstånd Hyperglykemiskt, hyperosmolärt syndrom 27

10 Ketoacidos Debuterande typ 1-diabetiker framförallt! Metabolismen omregleras som vid svält försöker bränna fett Mycket kraftig effekt hos typ 1:or inget insulin som kan hämma glukagon! Olika lipas hämmas av insulin & aktiveras av glukagon triglycerider bryts ned till glycerol& fria fettsyror; frisätts till blodet 28 Ketoacidos Kräver oxalacetat för att gåin i citronsyracykeln dock brist vid diabetes (kroppen gör hellre om detta till glukos) Fettsyrorna görs istället om till ketoner (aceton, acetoacetat, β-hydroxybutyrat ) som är sura! 29 Ketoacidos Njurens förmåga att kompensera är störd (intorkning; elektrolytrubbningar) Acidos kan snabbt utvecklas, särskilt hos barn (timmar!) Presenterar ofta med buksmärtor, slöhet, medvetandeopverkan Livsfarligt! Ges insulin, volymtillförsel, kalium 30

11 Hyperglykemiskt hyperosmolärt syndrom Drabbar ffa äldre typ 2-diabetiker Typiskt förlopp: infektion, infarkt, annan sjukdom (ökat insulinbehov, men kan inte kompensera) Extremt högt blodsocker (uppemot 60 mmol/l) följden inom några dagar Livsfarligt; sköra patienter! Insulin, korrigera elektrolytrubbningar 31 Antidiabetika 32 Diabetesbehandling Typ 1 behandlas alltidmed insulin Typ 2 behandlas med po-farmaka men till slut oftast även med insulin MODY behöver ofta inte behandlas; lågdos insulin om behov LADA behandlas med po-farmaka men till slut även med insulin 33

12 Behandling vid typ 2-diabetes Nedsatt insulinkänslighet måste inte bli diabetes! Kost Rökstopp Motion Orala antidiabetika är nästa steg med målen att Öka insulinets effekter perifert Minska glukosproduktion/-upptag Öka insulinfrisättning Till slut räcker inte β-cellsfunktionen till, och insulin måste tillföras 34 Behandling vid typ 2-diabetes Rekommenderat målvärde är ett HbA1c under 6,5%, 5-6% för yngre patienter samt ett fastesocker på 4-6 mmol/l, efter måltid högst 8-9 mml/l 35 Livsstilsförändringar Kost mycket viktigt, dietistkontakt skall erbjudas Typ I: kostråd för att undvika hypoglykemier, ge ett gott HbA1c. Viktuppgång ofta önskvärt Typ II: fokus påenergireduktion och en mer gynnsam fettprofil; gott HbA1C Fokus pålågfettkost under de senaste årtiondena; måttligt god effekt påhba1c och vikt 36

13 Livsstilsförändringar Liknande effekt av högfettskost; lågkolhydratkost, extrem dito ( LCHF ) är svårvärderad, små och rätt korta studier Även medelhavskost bra Ändrat aktivitetsmönster viktigt Rökstopp alltid ett mycket viktigt mål Alkohol är inte uteslutet, men måtta! 37 Orala antidiabetika - sulfonureider Sulfonureider verkar via sulfonylureareceptorn SUR1 påβ-celler: ATP-beroende kaliumkanaler stängs, med högre kalcium-och insulinfrisättning som följd 38 Verkningsmekanism, SU-preparat Glukos GLUT-2 Insulin Glukos Glukokinas SU-preparat Glukos-6-fosfat Oxidation ATP K+ Depolarisation Ca++ Fosfolipas C- signalväg med fosfatidylinositol 4,5-bisfosfat ATP-känslig kaliumkanal stängs; K+ stannar i cellen Kalciumkanal öppnas; Ca2+ flödar in i cellen 39

14 Orala antidiabetika - sulfonureider Metaboliseras snabbt Dock glukossänkande effekt uppemot ett dyg; ges en eller två gånger om dagen Sänker HbA1c med 1-1,5% Vanliga biverkningar GI-besvär Viktökning Hjärtpåverkan? Kontroversiella i viss mån bränner ut β-celler? Exempel påpreparat: glimeperid, glibenklamid, glizipid och glimeperid 40 Meglitinider Repaglinid, nateglinid; sänker plasmaglukos via SUR1-receptorn och ATP-beroende kaliumkanaler Annat bindningsställe Mindre hypoglykemisk risk; snabbare tillslag och kortare duration 41 Metformin Läkemedelsklass som heter biguanider; enda reg. preparatet Hög glukoneogenes hos typ 2-diabetikers hepatocyter, uppemot 3 ggr friskas: svar påav kroppen upplevd svält! Metformin minskar denna kraftigt: sänkt blodglukos 42

15 Metformin Även effekt påmusklers och fettvävens glukosupptag Biverkningar: Illamående GI-besvär Mildras vanligen med tiden Laktacidos hos f.f.a. äldre med njurpåverkan; Glukoneogenesen i levern är kroppens huvudsakliga väg att göra sig av med laktat; problem följer om nurens buffrande kapacitet är nedsatt 43 Metformin Väldokumenterat god effekt, såväl mikro-som makrovaskulärt. Positiv effekt påkardiovaskulär morbiditet och mortalitet: förstahandsval! Även goda effekter påglukosstatus vid minskad glukostolerans Positiva effekter vid graviditetsdiabetes, dock begränsat kunskapsläge Kontraindicerat hos hjärtsviktspatienter, gravt lever- och njursjuka 44 Alfaglukosidashämmare Akarbos; hämmar nedbrytning av långkedjiga kolhydrater i tarmen Tilläggsbehandling antingen till livsstilsbehandling eller till annan farmakologisk behandling Viss egeneffekt på kardiovaskulär morbiditet Effekt på prediabetes Problem med GI-biverkningar, främst flatulens 45

16 Tiazolidindioner/glitazoner Agonister till PPARγ; transkriptionsfaktor viktig för bl.a. fettcellsfunktion & glukosmetabolism i muskel Ökar insulinkänsligheten långsamt Minskar insulinbehovet med upp till 1/3 Även effekter påhdl/ldl-kvot, glukosfrisättning från levern, aptit (inducerar leptin) 46 Tiazolidindioner/glitazoner God effekt påkardiovaskulär sjuklighet, HbA1c, skyddar mot typ 2-utveckling i insulinresistenta Pioglitazon (Actos) enda medlet i Sverige Biverkningar: Ödemtendens Viktökning (mest p.g.a ödemen) Kardiovaskulära händelser Leverpåverkan 47 Inkretiner Liten familj hormoner som Inkluderar GLP-1 och GIP Utsöndras från celler i tunntarmen Höjer insulinutsöndringen Minskar glukagonsekretionen Bidrar till mättnadskänsla Minskar syrasekretion i och tömning av magsäcken Bryts ned av enzymet DPP-4 Blivit mål för läkemedel (DPP-4 med)! 48

17 DPP4-hämmare, GLP-analoger Insulinfrisättning stimuleras GIP, GLP-1 Blodglukos sänks DPP-4 inaktiverar GLP-1 Glukagonfrisättning inhiberas DPP-4-hämmare minskar enzymaktiviteten och minskar därigenom blodglukosnivån 49 DPP-4-hämmare, GLP-analoger Nya droger, sitagliptin (DPP4-hämmare), glukagonlik peptidanalog (exenatid). Tillägg till metformin eller SU-prep. Biverkningar Hypoglykemi GI-biverkningar Huvudvärk och yrsel 50 Vad använder man då? 51

18 Nya antidiabetika C-peptid C-peptid klyvs av insulinet, mäts för att skilja typ 1- och 2-diabetes Egeneffekt: stimulerar en G-proteinkopplad receptor, påverkar nivåer av bl.a. enos Skyddseffekter påperifera nerver, njurar. Goda effekter pånervledningshastighet om givet till typ 1:or 52 Nya antidiabetika Dapaglifiozin SGLT2 natrium/glukos-kotransportör uttryckt i distala tubuli Åtskilliga inhibitorer i pipeline: ökar glukosutsöndringen En avslutat fas 3-studie: Dapaglifiozin Förbättrad glukoskontroll mätt med HbA1c Vältolererad, hypoglykemi främsta biverkan 53 Nya antidiabetika Piragliatin Glukokinaset omvandlar glukos till glukos-6- fosfat, kan sedan omvandlas till glykogen eller användas i glykolysen I betaceller verkar glukoskänsligheten till stor del bero på omvandlingstakten hos glukos Många aktivatorer har testats, problem med hypoglykemi, tendens till fettlever Piragliatin ett av de nyare, fas 2-studier pågår, lovande resultat i fas 1b-studier 54

19 Insulin vid typ 2-diabetes Medelglukoset med 1 mmol/4 år; sämre och sämre β-cellsfunktion Insulin krävs nästan alltid till slut Indikation försämrad metabol kontroll HbA1c och blodglukos stiger eller Komplikationer från njurar, fötter eller ögon uppkommer 55 Insulin vid typ 2-diabetes Perorala läkemedel sätts alltid ut när insulin sätts in Kan läggas till senare Endosbehandling räcker ofta Gäller också(vanligen) vid graviditetsdiabetes 56 Behandling vid typ 1-diabetes Insulin! Kroppseget hormon, metaboliseras i leven, utsöndras med urinen Alla typ 1:or insulinbehandlas Produceras med rekombinant DNA-teknik Modiferade varianter finns med snabbare/långsammare verkan 57

20 Behandling vid typ 1-diabetes Målet är att ge patienten en lägre basalnivå med toppar kring måltider Åstadkoms genom att man kombinerar kortoch långverkande insulin Olika dosregimer, vanligast med 4-dosregim med tre doser kortverkande vid de stora målen och långverkande på kvällen 58 Kortverkande insulin Måltidsinsulin. En klar lösning som ges i.v., s.c. eller i.m. Actrapid, ex.; börjar verka efter minuter vid s.c. injektion, verkar under 5-8 h. Extra kortverkande insulinanalog (dimer, inte hexamer), Insulin lispro (Humalog), absorberas & metaboliseras snabbare, verkar efter cirka 15 minuter 59 Medel- och långverkande insulin NPH-insulin, insulin ges tillsammans med mjölkeproteinet protamin Komplexet bildar kristaller; ges som en suspension s.c., kristallerna upplöses & absorberas successivt till cirkulationen Verkar efter minuter (Insulatard, Humilin NPH, exempelvis) 60

21 Medel- och långverkande insulin Insulin glargin (Lantus) insulinanalog; ges i en svagt sur lösning som kristalliseras i kroppen. Upplösningen sker långsamt och jämnt; verkar uppemot 24 timmar. Insulin determir (Levemir): kopplats till en fettsyra som binder till serumalbumin; släpper långsamt, verkar uppemot 24 timmar 61 Medel- och långverkande insulin, forts. Insulin Börjar verka Maxeffekt Verkningstid (h) Kortverkande humaninsulin 0, Kortverkande insulinanalog 0,25 0, Insulin NPH Insulin glargin 2-3 Inget tydligt max 24 Insulin determir 1, Komb. humaninsulin/nph 0, (30/70) Komb. insulinanalog/nph 0,25 0,5-1, Insulinpump För många, inte minst barn är en subkutant implanterad insulinpump ett bra alternativ Ketosbenägenhet, frekventa känningar, diabetes hos spädbarn, stickrädsla Innehåller alltid kortverkande insulin (Actrapid, NovoRapid, Humalog) Erbjuder generellt bättre glukoskontroll och minskad mortalitet; fler borde få 63

22 Komplikationer vid insulinbeh. - hypoglykemi Hypoglykemi absolut vanligaste biverkningen, och förekommer även vid en del perorala behandlingar Kroppens fysiologiska svar, som är sympatikus-och glukagonmedierat är otillräckligt, p.g.a. försämrad metabol kontroll 64 Komplikationer vid insulinbeh. - hypoglykemi Känningar, hypoglykemisymptom beroende dels på aktivering av det autonoma nervsystemet och dels på grund av en näringsbrist i hjärnan. Kan innebära: Svettning Tremor, stickningar Koncentrationssvårigheter, ilska Hungerkänsla Illamående Palpitationer Huvudvärk 65 Komplikationer vid insulinbeh. - hypoglykemi Medvetslöshet inte ovanligt, särskilt som att många med tiden får försämrad förmåga att uppfatta hypoglykemi Vid de flesta lätta hypoglykemier räcker något sött att äta/dricka. Om medvetslös/inte kan fåi sig något måste pat. fåen glukagoninjektion; många har speciella sprutor 66

23 Tack! 67