Farmakogenetik/genomi k HT-2009 Jonas Melke Institutionen för neurovetenskap och fysiologi Sektionen för farmakologi Göteborgs universitet jonas.melke@pharm.gu.se Översikt Introduktion Definitioner Genetisk variation. Farmakogenetik: Vad testar man? Metaboliserande enzymer Måltavlor för farmaka Andra proteiner/gener, idiosynkratiska reaktioner Klinisk praxis idag? Exempel Forskning och framtid? Introduktion Farmakogenetik / farmakogenomik Utnyttjande av patientens arvsanslag för: Att välja rätt preparat Att välja rätt dos av preparatet Att undvika överkänslighetsreaktioner
Introduktion Dåligt läkemedelssvar/biverkningar Skräddarsydd läkemedelsbehandling Minskade kostnader för samhället: Mindre kostnader för behandlingen Mindre kostnader för biverkningar Bra för patienten Bättre effekt av behandlingen Färre biverkningnar Lägre kostnader Bättre hälsa i samhället Introduktion Genetisk variation 1 Mänsliga genomet 3 miljarder baser 30 000 gener -> 100 000 proteiner 99,9 % identiskt mellan två individer Introduktion Genetisk variation 2 Polymorfism = ovanligaste allelens frekvens > 1% SNP (single nucleotide polymorphism) Insertioner / deletioner Repetitioner Strukturella avvikelser (copy number variation)
Farmakogenetik Vad testar man? Metaboliserande enzymer (CYTOKROM P450) -> DOSANPASSNING Måltavlor fö r farmaka (farmakodynamisk variation) ->VAL AV PREPARAT Andra proteiner (idiosynkratiska reaktioner) ->VAL AV PREPARAT LÄKEMEDELSMETABOLISM Utan dos-anpassning FÖR LÅNGSAM NORMAL FÖR SNABB För hög plasmanivå Ev biverkningar OK För låga plasmanivåer Ingen effekt LÄKEMEDELSMETABOLISM Med dos-anpassning FÖR LÅNGSAM NORMAL FÖR SNABB Genotyp: a/a A/a A/A
Metaboliserande enzymer FAS I: Oxidation, reduktion m.m. CYP-enzymer FAS II: acetyleringtion, metylering m.m Konjugerande enzymer CYP-beroende metabolism av läkem Beta blockare Antidepressiva Neuroleptika Dextrometorfan Kodein Tramadol CYP2D6 Warfarin NSAID CYP2C9 CYP2C19 CYP2E1 CYP1A2 CYP2A6 Cyclofosfamide Teniposide Omeprazol Klozapin Ropivacaine CYP3A4/5/7 Cyclosporin Taxol Tamoxifen Tacrolimus Amprenavir Amiodarone Cerivastatin Erythromycin Metadon Farmakogenetik: Farmakodynamisk variation Farmakodynamisk variation Test av gener som kodar för: Receptorer ADRB1 - Response to _-blockers for treating hypertension and heart disease DRD2- Response to antipsychotic medications Membrantransporörer SERT respons av SSRI Enzymer Angiotensin converting enzyme (ACE) Response to ACE-inhibitors for treating hypertension
Farmakogenetik: övriga gener/proteiner Andra farmakogenetiska exempel LKM Behandling Effekt Frekvens Gen Abacavir HIV Hypersensitivitet 1-3 % HLA-B Carbamazepine Antiepilep Hypersensitivitet 1-3% HLA-B Azatioprin Immunsupp. Benmärgsdep 10 % TPMT Irinotecan Cancer Toxicitet 5-10 % UGT1A1 Hercepticin Bröstcancer Respons 25 % HER2 Iressa Lungcancer Respons 10% EGFR Några kliniska exempel Metaboliserande enzymer ffa retrospektivt vid uppkomst av allvarliga biverkningar CYP2C9 vid warfarin-behandling CYP2C19 vid omeprazol (Losec) stora etniska skillnader CYP2D6: många vanliga läkemedel (SSRI, neuroleptika, β- blockad) stor genetisk variation (>50 olika alleler) Måltavlor för farmaka (farmakodynamik) HER2 vid beh med Trastuzumab (Herceptin) mot bröstcancer EGFR: vid beh med Gefitinib (Iressa) vid lungcancer. Tiopurinmetyltransferas Andra proteiner Antivirala medel (ex Abakavir) vid HIV. Överkänslighetsreaktion beror på en specifik HLA allel. Avslutning De flesta läkemedel som beta-blockare, neuroleptika, antidepressiva, statiner etc har endast 30-60 % responders. Kan vi med genetisk profilering förutsäga behandlingen och öka andelen responders? Läkemedel orsakar biverkningar hos många patienter. Kommer genetisk testning förutsäga vilka patienter som tolererar preparatet?
Avslutning Inte bara genetik påverkar respons och uppkomst av biverkningar för ett läkemedel? Genetik Kön Ålder Diet Omvärldsfaktorer Andra läkemedel Andra sjukdomar m.m.