Blir vi friskare, lyckligare och lever längre. med mer Vitamin D

Blir vi friskare, lyckligare och lever längre med mer Vitamin D Martin Carlsson, docent, överläkare Endokrinolog, internmedicinare och klinisk kemist Kalmar

The vitamin D epidemic Vitamin D brist beskrivs ibland som en global epidemi omfattande > 1 miljard människor

Mer hype om D-vitamin Vitamin D preparat och multivitaminer med D- vitamin är storsäljare i Sverige Många nya D-vitaminpreparat med högre styrka finns på marknaden sedan 2-3 år Nästan alla stora diagnostikaföretag har kommit med tester för D-vitamin sista 2-3 åren Halva USA s befolkning tar extra vitaminer och i synnerhet D-vitamin

Aktuellt om D-vitamin i Sverige De flesta svenskar får i sig för lite D-vitamin (Riksmaten 2010-2011) Skolmats-Sveriges rapport från nov 2013 visade att skolmaten innehåller för lite D-vitamin Många studier visar att de flesta européer ligger vintertid < 50 nmol/l i S-25(OH)D koncentration. Dvs under gränsen för D-vitaminbrist som de flesta bedömare är överens om Det kom nya nordiska näringsrekommendationer okt 2013 som rekommenderade ökat intag av vitamin D Livsmedelsverket förbereder för utökad D-vitaminberikning av livsmedel (remiss 2015)

D-vitaminbrist är associerat till många sjukdomar Klassiska effekter = Benhälsa Kalcium/fosfatbalans Icke klassiska effekter = Alla andra effekter: cellreglering, proliferation, celldifferentiering, inflammation, autoimmuna systeme, kardiovaskulära påverkan, Insulinresistans, Lipidmetabolism, blodtryck (RAS) mm

Vitamin D3 bildas i huden när man solar UvB strålar

Vitamin D är inget klassiskt vitamin (vi kan tillverka det själva) utan ett prohormon Vitamin D3 bildas i huden vid solbestrålning D-vitamin är biologiskt inaktivt. Omvandlas i kroppen via klassiska vägen genom två hydroxyleringar. Först till 25(OH)D = kalcidiol i levern Sedan till 1,25(OH)2D = kalcitriol i njuren Förutom via den klassiska vägen kan 25(OH)D aktiveras perifert genom en autokrin väg i de flesta mänskliga organ Det aktiva hormonet kalcitriol har effekter via den intracellulära vitamin D receptorn (VDR) och påverkar minst 300 olika gener

Vetenskaplig enighet finns att randomiserade fall-kontrollstudier visat att: D-vitaminbehandling krävs för behandling av rakit, osteomalaci, osteoporos 800 IE vitamin D3/dag minskar risken för fall hos äldre om S-25(OH)D koncentration > 60-70 nmol/l Vitamin D behandling förlänger livet hos äldre (mortalitetsstudier)

D-vitaminbrist är associerat till > 100 olika andra sjukdomar/tillstånd i vetenskapliga publikationer (några nedan) Addisons sjukdom Allergi Anemi Alzheimers sjukdom Astma Autism Autoimmunitet Cancer (colon-, bröst-, prostata-, njur-, lung-, non- Hodgkinlymfom, ovariecancer) Celiaki Cystisk fibros Depression Dövhet Erektil dysfunktion Graviditetskomplikationer (preeklampsi, graviditetsdiabetes, kejsarsnitt) Hyper- och hypotyreos Hypogonadism Hypertoni Infertilitet Inflammatorisk tarmsjukdom Influensa Insulinresistens (typ 2-diabetes, det metabola syndromet) Kardiovaskulär sjukdom (hjärtinfarkt, hjärtsvikt, plötslig hjärtdöd) kejsarsnitt Kronisk smärta Multipel skleros Muskelsvaghet (sarkopeni, ökad risk för fall) Obesitas Osteoporos Parkinsons sjukdom Rakit och osteomalaci Reumatoid artrit Schizofreni Stroke Sänkt livskvalitet Tandproblem Tarmkirurgi (brist på D-vitamin sekundärt) Totalmortalitet Tuberkulos Typ 1-diabetes Virusinfektioner Ångest

Vitamin D receptor Knock-out musen Får trots rescue diet med kalcium och fosfat ändå hyperparatyreoidism, hypokalcemi och osteomalaci Musen får också andra icke klassiska sjukdomar: Nedsatt insulinsekretion, typ 1 DM Andra autoimmuna sjukdomar (inflammatorisk tarmsjd, alopeci, osv) Höga reninnivåer och hypertoni Känsliga för inducerad cancer Hjärtmuskelhypertrofi Myopati, muskelsvaghet Nedsatt immunfunktion, ökad infektionsbenägenhet Ökad irritation (anxiety) Dör tidigt

Det mesta vi vet om D-vitamin har framkommit sista åren 62 283 artiklar om D-vitamin på PubMed 1 mars 2015 20 000 av dessa (1/3) har publicerats de senaste 6 åren De flesta (80-90%) av dessa studier om icke klassiska effekter, dvs ej om benhälsa 4211 st olika clinical trials publicerade i PubMed 1 mars 2015 Mängder av nya D-vitaminstudier på gång > 2000 D-vitaminstudier bara i en amerikansk databas (https://clinicaltrials.gov)

Några stora pågående studier med vitamin D Namn Plats Antal deltagare Dos vitamin D Outcome Klar år D-Health study Australien 25 000 60 000 IE/månad Hjärta, cancer 2019 VITAL USA 20 000 2000 IE/dag Hjärta, cancer 2018 FIND Finland 18 000 1600-3200 IE/dag Hjärta, cancer, diabetes VIDAL Storbritannien 20 000 100 000 IE /månad Infektioner, cancer, mm 2020 2020

De riktigt stora studierna på ickeklassiska effekter får vi vänta på Namn Plats Antal deltagare Dos vitamin D Outcome Klar år D-Health study Australien 25 000 60 000 IE/månad Hjärta, cancer 2019 VITAL USA 20 000 2000 IE/dag Hjärta, cancer 2018 FIND Finland 18 000 1600-3200 IE/dag Hjärta, cancer, diabetes VIDAL Storbritannien 20 000 100 000 IE /månad Infektioner, cancer, mm 2020 2020

D-vitaminsyntes via omvandlat kolesterol i cellmembranen För 1 miljard år sedan : Stark UV-strålning pga brist på syrgas och ozon i atmosfären Bestrålat kolesterol i cellväggen bildade D-vitamin som skyddade de första encelliga livsformerna från starkt UV-ljus Mycket vitamin D i plankton

Vitamin D3 animalt D-vitamin (zooplankton/cellmembran hos djur Vitamin D2 syntes UV-ljus 7-Dehydrokolesterol Ergosterol Provitamin D3 = 7-Dehydrokolesterol (7DHC) UV-ljus Vitamin D3 Vitamin D3 = Kolekalciferol Vitamin D2 Ergokalciferol

Vitamin D3 syntes Vitamin D2 vegetabiliskt D-vitamin Syntes i växtplankton, alger eller cellmembran hos växter Provitamin D2 = Ergosterol UV-ljus 7-Dehydrokolesterol Ergosterol UV-ljus Vitamin D3 Kolekalciferol Vitamin D2 = Ergokalciferol Vitamin D2

Genom näringskedjan anrikas D-vitamin hos fiskarna

D-vitamin som ett hormon utvecklades för att upprätthålla kalciumkoncentrationer i kalciumfattig miljö på land Mycket kalcium och lite fosfat Hypokalcemiska hormon viktiga HAV LAND Lite kalcium och mycket fosfat Hyperkalcemiska och Hypofosfatiska hormon viktiga Modifierat från Bouillon, BoneKey 480 (2014) D-vitamin som hormon Särskilt transportsystem Vitamin D metaboliserande enzymer Andra hormonsystem som påverkar (PTH, FGF23/Klotho) Särskild Vitamin D receptor Gentranskription

Rakitepidemin under industriella revolutionen

Nya uppfinningar under 1800-talet bidrog till D- vitaminbristen Margarinet: Fransk uppfinning Separatorn: Gustaf de Laval 1877

Rakit behandlades med solbad 1800 talet: Rakit var en säsongssjukdom, värst på vintern men ibland läkte på sommaren 1815: läkaren Cauvain rekommenderar solbad som kur mot rakit

Om rakit i svenska läroböcker Frisk luft och solsken är oundgängligt. På sommaren bör man låta barnen brunstekas i solen Henrik Bergs läkarebok 1903 Barn bör vistas ute i solsken så mycket som möjligt och sovrum skall vädras flitigt och vara tillgängligt för solen Wretlinds läkarebok1914

Solljus och fiskleverolja användes även mot tuberkulos

Finsen behandlade skrofler/hudtuberkulos med UV-ljus (Nobelpris 1903)

Vitamin D påverkar tuberkulos bl a via TOLL-like receptors (nobelpris 2011)

På 30-talet började man ge A och D-vitamin profylaktiskt till alla barn

Nu D-vitaminproylax till alla barn

D-vitamin tillsattes under 40-50-talet i många vanliga livsmedel, t ex i öl

Överförbrukning av D-vitamin på 1950-talet gav D-vitaminintox Extrema doser i livsmedel och höga doser i vitaminpreparat som gavs som allmänt stärkande ledde till flera fall av D-vitaminintoxikation på 50-talet Hyperkalcemi var typiskt och S-25 (OH)D oftast > 375 nmol/l Därefter infördes restriktioner och D-vitaminberikade livsmedel togs bort i flera länder Vid alla kända fall av D-vitaminintox har doser >40 000 IE/dag dagligen under lång tid intagits Engångsdos på 300 000-500 000 IE har ofta använts i studier och ger ej intox men är ofysiologiskt Det finns en kvarvarande rädsla för D-vitamin hos vissa doktorer

Intoxfall pga mega-megadoser av vitamin D förekommer fortfarande Ett aktuellt exempel: Kvinna 46 år söker neurologklinik i Indien pga huvudvärk. S-25(OH)D >400 nmol/l och njurinsufficiens Hade två månader tidigare fått injektioner i.m av vitamin D3. 600 000 IE varje dag i 20 dagar, dvs 12 miljoner IE på 20 dagar. Inte helt ovanligt att man i vissa länder får enormt mycket högre doser än rekommenderat utan diagnos och monitorering. J Family Med Prim Care. 2014 Oct-Dec; 3(4): 464 466. Hyper Vitaminosis D: Are we Overprescribing Vitamin D?

Bara mellan april-september är solen tillräcklig i Sverige för D-vitaminsyntes i huden Hud

Är skuggan längre än du själv bildas inget D- vitamin Teckning Jeanette Engqvist, copyright M Carlsson och Studentlitteratur

Halterna av D-vitamin blir lägre under vintern Sommar S-25(OH)D = 75 nmol/l Vinter S-25(OH)D = 50 nmol/l

Vissa får D-vitaminbrist på vintern då solstrålningen minskar = Säsongsbrist

Vit hud behövs i solfattiga områden för att bilda D- vitamin Om ljus hy: 10-20 min i solen mitt på dagen i bikini/badbyxor mitt på dagen på sommaren: Produktion av D3 i huden ca 10-20 000 E Om mörk hy: krävs 5-10 ggr längre tid i solen för att bilda lika mycket D-vitamin Mörkhyade som bor på nordliga breddgrader har därför generellt lägre koncentrationer av S-25(OH)D än ljushyade

Begränsat innehåll av vitamin D i maten D3/kolekalciferol D2/ergokalciferol

Margarin och mini/lätt/mellanmjölk berikas alltid med A och D-vitamin D3 (kolekalciferol) Animaliskt D2 (ergokalciferol) Vegetariskt

Både vitamin D2 och D3 finns som tabletter och läkemedel. D3 (kolekalciferol) dock klart vanligast i Sverige Kolekalciferol/D3 Ergokalciferol/D2

Livsmedelsverkets rekommenderade dagliga intag av vitamin D från 2013 Barn, vuxna ammande och gravida 10 mikrogram (400 IE) per dag Från 75 års ålder: 20 mikrogram (800 IE) per dag Svårt få i sig denna mängd via födan (om inget tillskott via solljus)

Vad bestämmer D-vitaminstatus? Mat D-vitaminstatus Gener Läkemedel Tarmupptaget

UVB-ljus 7DHC D3-syntes i hud Vitamin D3 inaktivt Mat, läkemedel, tillsatser Vitamin D3 Vitamin D2 Två hydroxyleringar sker av D-vitamin Första i levern Andra i njuren 25(OH)D inaktivt 25-hydroxylas Substratberoende 1α-hydroxylas Hormonellt reglerad 1,25(OH)2D Aktivt hormon Vitamin D-receptorn

UVB-ljus 7DHC D3-syntes i hud Vitamin D3 inaktivt Mat, läkemedel, tillsatser Vitamin D3 Vitamin D2 Kalcidiol = S-25(OH)D Det vi beställer på lab Mått på depåerna D-vitaminstatus 25(OH)D inaktivt 1,25(OH)2D Aktivt hormon Vitamin D-receptorn

Aktivt D-vitamin: Kalcitriolets klassiska effekter kalcium-fosfat-skelett Kalcitriol Njure Ökar reabsorption av kalcium Paratyreoidea Minskar PTH sekretion Tarm Ökar kalciumupptag Ökar fosfatupptag Skelett Mobiliserar Ca från skelett

Om brist på vitamin D För lite kalcium (och fosfat) tas upp från tarmen Kalciumkoncentrationen i blodet måste upprätthållas PTH stiger (sekundär hyperpara) Kalcium frigörs från benstommen

Lägre D-vitaminkoncentration ger sekundär hyperparatyreoidism 20 40 60 80 100

Alla med D-vitaminbrist får inte sekundär hyperpara. Kalciumintag och proteinintag påverkar (Mg?) 20 40 60 80 100

Icke-klassiska effekter/parakrina effekter av kalcitriol Kalcitriol bildas lokalt i vävnaderna Kalcidiol S-25(OH)D CELL Lokal aktivering av 1α-hydroxylas till aktivt 1,25(OH)2D = kalcitriol Lokal aktivering av vitamin D receptorn

Mätmetoder för vitamin D Metoden för S-25(OH)D har tidigare varit dåligt standardiserad, med dålig precision och stora skillnader mellan olika metoder Därför svårt att utvärdera och jämföra gamla studier Nu finns referensmaterial som diagnostikaföretagen kan kalibrera mot Det finns en referensmetod (LC-MS/MS) Nu bättre samstämmighet mellan olika metoder Fortfarande dock ganska stora skillnader mellan olika metoder

Konsekvens av dåligt standardiserade metoder för 25OHD Har jag D vitaminbrist eller är det bara laboratoriets metod som är för dålig?

25-OHD (S-Kaldiciol) är svårt att mäta bra Två metodprinciper dominerar numera Immunkemiska metoder LC-MS/MS metoder

LC-MS/MS Direkt kemisk mätning av analytkoncentrationen med bakgrund av laddning och massa LC-MS/MS detekterar både 25(OH)D2 och 25(OH)D3 separat

Imunkemiskametoder Automatiserade metoder som (oftast) använder ak Anger totalt 25OHD och inte D2 och D3 var för sig Antikroppen korsreagerar (lite olika mycket beroende på metod) med både D2 och D3 Olika koncentrationer av andra D-vitaminmetaboliter i blodet (t ex kan hög koncentration av S-24,25(OH)2D påverka de immunkemiska metoderna)

När kan man ha mätbara koncentrationer av vitamin D2 (S-25(OH)D2 I bara ca 4 % av alla prover ( i Kalmar), finns S-25 (OH)D2 nivåer >10 nmol/l Dvs det är oftast koncentrationen av S-25 (OH)D3 som ensamt bestämmer D-vitaminstatus

Läkemedel med vitamin D2 (Ergokalciferol) Vanligt utomlands I Sverige bara två preparat i FASS med ergokalciferol (Vitalipid adult och Vitalipid Infant) Fanns tidigare i många svenska mulitvitaminpreparat (Enomdan, Multiplex osv) Injektionspreparat för veterinärmedicinsk bruk finns t ex Ultrasan vet där 1 ml innehåller 50 000 IE (rekommenderad dos för t ex valpar)

Vanligaste patienterna med detekterbara D2 nivåer Patienter med laktosintolerans/mjölkproteinallergi som äter produkter berikade med D2 Patienter av utländsk härkomst som inköpt ergokalciferol utomlands Vegetarianer/veganer som äter vitamin D2 inköpt på hälsokost eller internet Ibland oklart. Svampintag?

Ett patientfall med ovanligt höga nivåer av S-25(OH)D2 47 årig kvinna från Syrien med postoperativ hypokalcemi. S-25(OH)D2 ovanligt högt, 70 nmol/l S-25 (OH)D3 bara 30 nmol/l Dvs totalt S-25(OH)D 70 + 30 = 100 nmol/l. Dvs helt OK D-vitaminstatus Högt D2 sannolikt pga intag av Ergokalciferoltabletter (vitamin D2) inköpt i hemlandet. Läkaren missuppfattat provsvar och satt in Kalcipos D eftersom S-25(OH)D3 ovanligt lågt

Mätning av S-1,25(OH)D = S-Kalcitriol Indikation för analys är bara ovanliga metabola rubbningar Färre och dyrare metoder Större skillnader mellan olika metoder Koncentrationerna av 1,25(OH)2D 1000 ggr lägre jfr med koncentrationen av 25(OH)D Dock är många automatiserade metoder på gång även för mätning av 1,25(OH)2D

Fritt och bioaktivt 25(OH)D Nästan alla mätmetoder mäter total 25(OH)D, dvs proteinbundet kalcidiol Nya metoder för att mäta DBP, bioaktivt kalcidiol och fritt kalcidiol finns Bioaktivt kalcidiol ( bio-available kalcidiol) = fritt kalcidiol + albuminbundet kalcidiol, kanske runt 10-15 % <0,1 % är fritt kalcidiol Ännu oklar betydelse. Knappast några studier finns

Vad stärker indikation för att kontrollera D- vitaminstatus (provtagning av S-25 (OH)D?) Mörk hy/täckt klädsel, vistas inomhus Laktosintolerans/proteinmjölksintolerans Muskelsmärtor, skelettömhet, muskelsvaghet Lågt kalcium Förhöjt PTH vid normalt kreatinin Radiologiska fynd som vid rakit/osteomalaci Mag-tarmsjukdomar med malabsorption Fetmakirurgi Cystisk fibros Mångårig behandling med läkemedel som interagerar med D-vitamin

Typ 1 diabetes och latitud

Högre typ 1 diabetesincidens hos barn födda på våren. Lägre D-vitaminstatus hos modern under slutet av graviditeten? Estimates of relative diabetes prevalence associated with month of birth among 9,737 U.S. youth with type 1 diabetes Kahn HS, Diabetes Care 2009

Hyppönen E, Diabetes, Obesity and Metabolism 12:737-743

Minskat insjuknande i typ 1 diabetes efter förbättrat D-vitaminstatus i Finland Efter 2003 har intaget av D-vitamin hos barn ökat pga ökad berikning av mjölkprodukter Har gett ökade koncentrationer av S-25(OH)D hos barn i Finland Ökningen av typ 1 diabetes har sedan dess klingat av Mäkinen et al, J Clin Enco Metab 2014. An Increase in Serum 25- hydroxyvitamin D concentrations Preceded a Plateau in Type 1 Diabetes in Finnish Children

Insjuknande i typ 1 DM hos finska barn i relation till D-vitaminintag 1 0.9 Födelsekohort N=12 055, norra Finland 1966 Uppföljning förekomst typ 1 DM dec 1997 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 Ej D-vitamin Oregelbundet Regelbunden profylax 0.3 0.2 0.1 0 Relativ risk Lancet. 2001 Nov 3;358(9292):1500-3. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Hyppönen et al.

Typ 1 DM och D-vitaminbrist Vitamin D substitution till barn minskar risken för typ 1 DM senare i livet (Zipitis CS, meta-analys 2008) EURODIAB med flera studier Norska studier: Barn som fått fiskleverolja under första året, minskad risk för typ 1 DM senare (bl a Stene et al) VDR-knock-out möss får nedsatt insulinsekretion, nedsatt insulinreceptorexpression Vitamin D substitution till NOD-mus förhindrar progression till diabetes Lägre nivåer av ö-cellsak hos barn vars mödrar hade högt intag av D-vitamin under graviditeten (Fronczak) Genetiska varianter i DHCR7 (hud) och CYP2R1 (25-hydroxylas) som påverkar D- vitaminstatus är associerad till ökad risk för typ 1 DM (Cooper diabetes 2011)

D-vitamin förbättrar beta-cellsfunktionen hos ungdomar med nydebuterad typ 1 diabetes? Studie sept 2014 Inkluderade barn första veckan efter diagnos typ 1 DM. Randomiserade till ej vitamin D3 eller vitamin D3, 1332 IE/dag. Efter 13 månader. Gruppen som fått D-vitamin hade klart högre C- peptidvärden (0.32 vs 0.062 nmol/l; P = 0.007) Effect of Adjunctive Therapy with Cholecalciferol on Residual beta-cell Function in Recent-Onset Type 1 Diabetes Mellitus a Prospective Pilot Study. Abstract P1-D1-62] 53rd Annual Meeting of the European Society for Paediatric Endocrinology (ESPE).

Några andra exempel på randomiserade studier och D-vitaminbrist Infektioner och antibiotikabehandling Svensk studie 2012 (Bergman et al) 140 patienter med olika typer av immunbrist Intervention med antingen placebo eller 4000 IE/dag vitamin D3 1 års behandling Resultat Minskat antal infektioner och antibiotikabehandling i vitamin D3 gruppen

Förbättrad livskvalitet med D-vitamin Randomiserad placebokontrollerad studie från 2014 192 kvinnor fick 50 000 IE vitamin D3 varje vecka i 8 veckor och sedan 50 000 IE varje månad i 10 månader eller placebo De D-vitaminbehandlade kvinnorna hade signifikant förbättrad vitalitet, minskad trötthet och minskad känsla av apati Ramly et al PLoS ONE 2014;9(10):e110476

Kaplan Meier graf på 1654 äldre patienter från början fria från demens följda i 5 år Vitamin D and the risk of dementia and Alzheimer disease, Neurology 2014, 83(10) 920-928

D-vitamin för att motverka fall hos äldre Meta-analys av randomiserade studier Supplemental vitamin D in a dose of 700-1000 IU a day reduced the risk of falling among older individuals Doses of supplemental vitamin D of less than 700 IU or serum 25- hydroxyvitamin D concentrations of less than 60 nmol/l may not reduce the risk of falling among older individuals Bishoff-Ferrari HA. Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D A meta-analysis of randomised controlled trials BMJ 2009, 339

Hälsoekonomisk beräkning (Storbritannien 2014) Baserat på meta-analys om intervention med D-vitamin för att skydda mot höftfrakturer och fall (Bischoff-Ferrari, N Engl J Med 2012) vilket gav 30 % reduktion av höftfraktur vid dos >790 IE/dag Mortalitetsdata vid höftfraktur, svenska studier av Johnell (2003) 800 IE vitamin D3 till alla >65 år skulle minska antalet höftfrakturer i Storbritannien från 65 400 till 45 700 och minska antalet dödsfall med 1700. Detta skulle minska kostnaderna för brittiska samhället med 22 miljoner pund per år (Poole C D et al, J Endocrinol Invest 2014)

Tyvärr ingen konsensus nationellt och internationellt om målvärdenoch behandlingsdoser

Önskvärd D vitaminkoncentration? Individuella skillnader i känslighet? Etniska skillnader? Genetiska skillnader Olika faser i livet? Olika sjukdomar kräver olika koncentrationer Årstidsvariationens betydelse?

Olika enheter används för 25(OH)D I Amerikansk litteratur används conventional units ng/ml I Europa och Sverige oftast SI enhet nmol/l I internationella tidskrifter finns tyvärr båda enheterna 1ng/mL = 2.496 nmol/l Dvs 30 ng/ml = 75 nmol/l

Naturliga D-vitaminkoncentration Studie från 2012: massajer i Östafrika Medelkoncentrationen av S-25(OH)D hos två olika grupper av masajer studerades S-25(OH)D var 119 nmol/l (58-167) respektive 109 (71-171) nmol/l, (Metod LC-MS/MS)

Kategorisering av D-vitaminstatus D-vitaminstatus S-25(OH)D nmol/l Klinik/lab Grav brist <10 Rakit, osteomalaci, myopati, lågt kalcitriol, andra sjukdomar Brist <25 Sek hyperpara, risk för rakit Insufficiens <50 Låg bentäthet, nedsatt muskelkraft, nedsatt upptag av kalcium Gråzon 50-75 Sek hyperpara, andra sjukdomar? Naturliga koncentrationer (Masajer med flera) 110-120 Frisk från vällevnadssjukdom? Hypervitaminos >225 Förekommer ej naturligt D-vitaminintox >375 Hyperkalcemi mm

Låga S-25(OH)D koncentrationer hos friska svenska blodgivare under året Färsk svensk studie på 540 blodgivare och 75 trombocytgivare medelålder 46±11 år S-25(OH)D varierade stort över året och korrelerade med UV-B strålning, dvs lägst på vintern, högst på sommaren Jan-mars hade 58 % nivåer <50 nmol/l och 88 % hade <75 nmol/l På sommaren juli-sept hade bara 11% under 50 nmol men 50 % under 75 nmol/l. Dvs både under vinter och sommar har många svenska nivåer som oftast definieras som otillräckliga med definition <50 nmol/l eller 75 nmol/l Klingberg E et al, Endocrine. 2015 Feb 14. Seasonal variations in serum 25-hydroxy vitamin D levels in a Swedish cohort.

Rekommenderade målkoncentrationer av 25(OH)D från olika myndigheter och organisationer Amerikanska Institute of Medicine (IOM) 2011 (Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D) S- 25(OH)D bör vara >50 nmol/l Som en klinisk end-point använde IOM bibehållen adekvat benhälsa. Svenska ostepoporosföreningen hänvisar till denna aktuella rapport i läkartidningen 2014. 1/3 av alla studier som finns om D-vitamin har dock publicerats efter IOM rapportens referenser. De flesta av dessa 18 000 artiklar om vitamin handlar om D-vitaminets icke klassiska effekter

Nordiska näringsrekommendationerna från okt 2013 (NNR5) Slutsats från stor litteraturgenomgång visade att S-25 (OH)D koncentrationer >50 nmol/l troligen kan betraktas som sufficient Enligt denna litteraturgenomgång, klara bevis för protektiv effekt av vitamin D bara för skeletthälsa, totalmortalitet och risk för fall (Food and Nutrition Research 2013. 57 Cristel Lamberg Allard et al)

Från 2011 Endocrine Society anger optimal koncentration >72.5nmol/L De tog hänsyn till kända extraskeletala effekter av vitamin D, dvs ej enbart benhälsa De anger gränsen för D vitaminbrist till < 50 nmol/l och kallar också värden mellan 50-72.5 nmol/l för insufficienta koncentrationer. Optimalt >72.5nmol/L

Minst 75 nmol/l International Osteoporosis Foundation IOF (riktlinjer 2010), National Osteoporosis Foundation, European osteoporosis Foundation och American Geriatric Society föreslår mimininivåer på 75 nmol/l på äldre individer för att minska risken för fallskador och frakturer Dessa organisationer rekommenderar intag av 1000 mg kalcium och minst 800 IE vitamin D/dag för män och kvinnor >50 år

AmericanGeriatricsSocietyconsensus statement 2014 Minst 75 nmol/l för äldre med risk att ramla Based on the evidence for fall and fracture reduction in the clinical trials of older community-dwelling and institutionalized persons and metaanalyses, the workgroup concluded that a serum 25 hydroxyvitamin D (25(OH)D) concentration of 30 ng/ml (75 nmol/l) should be a minimum goal to achieve in older adults, particularly in frail adults, who are at higher risk of falls, injuries, and fractures

Hur mycket D vitamin behövs peroralt för att höja serumkoncentrationen av 25(OH)D? För varje 100 IE (2.5μg) tillsatt vitamin D3 ökar koncentrationen av 25(OH)D enligt vissa studier med ca 2.5 nmol/l Om man vill öka serumkoncentration av 25(OH)D från 37.5 nmol/l till 75 nmol/l behövs alltså i medeltal ett intag av 1500 IE/dag om man inte får något annat tillskott

Individuell respons på behandling Beror på bl a fetma och genetiska skillnader D vitamin är fettlösligt och lagras i fettväven och obesa eller de med upptagsdefekter behöver därför behöva betydligt högre (2-3 ggr) doser D vitamin för att komma upp i önskvärd serumkoncentration av 25(OH)D Stegringen är högre hos individer som från början har D vitaminbrist jämfört med individer som har relativt adekvata nivåer Vissa genetiska varianter i DBP, DHCR7, CYP2R1 och CYP24A1 generna påverkar koncentrationerna av S-25(OH)D påtagligt.

Dettar 3 månaderattuppnåsteady-state concentration 10 000 IE/dag 5000 IE/dag 1000 IE/dag placebo Heaney R P et al. Am J Clin Nutr 2003;77:204-210

Figure 1. The dose response relationship between oral vitamin D supplementation and serum 25(OH)D levels based on 22,214 observations of healthy volunteers. Ekwaru JP, Zwicker JD, Holick MF, Giovannucci E, et al. (2014) The Importance of Body Weight for the Dose Response Relationship of Oral Vitamin D Supplementation and Serum 25-Hydroxyvitamin D in Healthy Volunteers. PLoS ONE 9(11): e111265. doi:10.1371/journal.pone.0111265 http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0111265

Hur mycket vitamin D behövs för att höja koncentrationen av S-25(OH)D? IOM 2011, fig 5-3 och American Geriatrics Society consensus statement Table 5, 2014

Skillnader i respons / genetiska skillnader Genetiska varianter i gener påverkar S-25(OH)D koncentrationen 7-dehydrokolesteroldehydrogenas (DHCR7) CYP2R1 CYP24A1 Vitamin D bindande protein

Rekommenderad behandlingsalgoritm från Endocrine Society Där man önskar uppnå en målkoncentration på minst 75 nmol/l: Barn 0 1 år: Behandling med 2 000 IE/dag eller 50 000 IE varje vecka under 6 veckor. Därefter underhållsdos på 400 1 000 IE/dag. Barn 1 18 år: Behandling med 2 000 IE/dag eller 50 000 IE varje vecka under 6 veckor. Därefter underhållsdos på 600 1 000 IE per dag. Vuxna: Behandling med 6 000 IE/dag i 8 veckor eller 50 000 IE varje vecka under 8 veckor. Därefter underhållsdos på 1500 2 000 IE/dag

Om tillräckligt kalciumintag ge eventuellt bara D-vitamin om problem med kalciumbiverknigar Om balanserad kost räcker oftast kalciumintaget till och enbart D- vitamin behövs (NICE guidelines, Storbritannien) Annars 500-1000 mg/dag kalcium

Kan det vara farligt med för mycket D vitamin? D vitaminintox mycket ovanligt. Kräver mycket höga doser D vitamin under lång tid. Det finns inga dokumenterade fall av D-vitaminintox på doser lägre än 30 000 IE varje dag under lång tid. (Hathcock Am J Clin Nutr 2007;85:6-18) 4000 IE (100 µg) per dag utan läkarordination och kontroll anses helt ofarligt (IOM 2011 och EFSA 2012) Vid behandling av D-vitaminbrist får man ofta ge betydligt högre dagliga doser än 4000 IE alternativt vecko- eller månatliga doser under lång tid Mycket höga årsdoser rekommenderas inte. Har i två studier gett ökad frakturfrekvens/ökad falltendens. Ofysiologiskt

S-25(OH)D-koncentrationer kring 60 70 nmol/l ger lägst totaldödlighet i stora observationsstudier Durup D et al A Reverse J-Shaped Association of All-Cause Mortality with Serum 25-Hydroxyvitamin D in General Practice: The CopD Study. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:2644-52

Vilka rekommenderar jag ta extra D- vitamin? Barn under 5 år Gravida och ammande kvinnor Äldre personer Personer med mörk hy De med minskad solexposition Fetmaopererade

Barn och gamla behöver extra mycket D-vitamin Äldres hud är tunn Innehåller mindre mängd 7-dehydrokolesterol Bildar mindre D3 vid solbelysning Barn växer snabbt Behöver extra kalcium och D-vitamin Bl a för skelettet

Äldre en särskild riskgrupp för D- vitaminbrist Bildar mindre mängd D3 i huden Vill inte gärna vara ute i solen Äter mindre mängd mat Mängden intagna mejeriprodukter minskar med åldern Äldre har ofta många läkemedel som kan påverka absorption eller D-vitaminmetabolismen

Multisjuk rullstolsbunden man med demens 82 årig man med tidigare hjärtinfarkt. Tidigare stroke. Demens, rullstolsbunden Tidigare pankreatit Inkommer till akuten med pneumoni Inkluderas i studie. S-25 (OH)D 18 nmol/l. PTH lätt förhöjt 7.1. Joniserat kalcium nedre normalgräns 1,18

Patient som har svårt att gå ut i solen 60 årig svensk kvinna Tidigare hjärnblödning och höftfraktur Äter dåligt Stora svårigheter att röra sig Har S- 25 (OH)D3 i april 15 nmol/l

Gravida kvinnor en annan riskgrupp Somaliska gravida hade medelkoncentration av S-25 (OH)D på 11 nmol/l Svensk kontrollgrupp av gravida kvinnor hade S-25(OH)2 på 66 nmol/l Sääf M, Severe vitamin D deficiency in pregnant women of Somali origin living in Sweden, Acta Pediatrica 2010

Kvinna med slöja och mörk hy Kvinna från Afghanistan född 1965 Slöja. Söker för yrsel och depression Prover visar S-25 (OH)D <5 nmol/l och förhöjt PTH 20 pmol/l Ordineras engångsdos 50 000 IE och sedan 6000 IE/dag Efter 4 månaders behandling är S-25 (OH)D 79 nmol/l och PTH normaliserat till 5.6 pmol/l Mår mycket bättre

Symptom och analysresultat från 6 patienter med grav D-vitaminbrist För lite sol kan ge D-vitaminbrist. Muslimska kvinnor i Sverige är en riskgrupp ZENKERT-ANDERSSON K, Läkartidningen, 1996

Patienter som genomgått fetmakirurgi är en riskgrupp för D-vitaminbrist Obes Surg. 2014 Dec;24(12):2055-60. Vitamin d supplementation efficacy: sleeve gastrectomy versus gastric bypass surgery. Moore CE 1, Sherman V.

Magsäcksoperation 58 årig svensk kvinna Gastric by-pass och gastroduodenal switch 2009 I efterförloppet malnutrition Söker för depression Har inte tagit vitaminer som ordinerats Mars 2014: S- 25 (OH)D 10 nmol/l och sekundär hyperpara med PTH 14 pmol/l Får kalcium och vitamin D 800 IE + uppmanas ta extra D-vitaminer och vara ute i solen Efter sommaren 23 september är 25 (OH)D 72 nmol/l. Mår bättre

Viktminskningskirurgi fall 2 Svensk 44 årig kvinna som genomgått viktminskningskirurgi Trött, anemisk 5 år efter operationen S-25 (OH)D endast 14.7 nmol/l Sänkt P-Kalcium 2.14 mmol/l Ordinerad vitamin D3 2500 IE/dag fortsättningsvis

Man med höftfraktur. Vegetarian 75 årig man. Vegetarian sedan många år Vistas mest inomhus Inkommit efter fall och fått höftfraktur Prover visar grav hypokalcemi med P-Kalcium 1.57 mmol/l (2.15-2.50). Förhöjt PTH 21 pmol/l (1.6-6.9) S-25 (OH)D ej detekterbart (<5 nmol/l) Insatt på kolekalciferol och kalcium (800 IE x2) juli av distriktsläkare Efter 4 månader är koncentrationen S-25(OH)D3 fortfarande låg 24 nmol/l DVS INSATT PÅ ALLDELES FÖR LÅG DOS VITAMIN D

Mörkhyad vegetarian 50 årig mörkhyad indier Vegetarian Sökt pga parestesier och smärtor P-Kalcium i nedre normalgränsen och lågt P-B12 Prov i februari: S- 25 (OH)D3 är 15.9 nmol/l. Insatt på B12 och Detremin 8 droppar/dag (4000 IE/dag) I mitten av juni S-25(OH)D stigit till 92 nmol/l. Sänkt dos till 2 droppar (1000 IE/dag) I slutet av september är 25 (OH)D 60 nmol/l

Läkemedel som ger lågt vitamin D 60 årig man med mångårig epilepsi. Har bl a tagit Tegretol många år Har ont i kroppen och DEXA har visat grav osteoporos Maj 2014 är koncentrationen av S- 25 (OH)D 10 nmol/l. PTH 6.8 (övre normalgräns) Ordineras vitamin D3 4000 IE/dag under sommaren 23 juli har S- 25 (OH)D stigit till 112 nmol/l

Ung kille som aldrig går ut Svensk 22 årig kille Spenderar mesta tiden framför datorn Sökt för depression Äter dåligt. Mycket Coca-Cola S-25 (OH)D 16 nmol/l i februari Ordinerad vitamin D3 3000 IE/dag Uppföljning i juni då 25 (OH)D stigit till 68 nmol/l

Sammanfattningar De nära sambanden mellan normal benhälsa och adekvat D-vitaminstatus är helt klarlagda. Epidemiologiska studier, associationsstudier, molekylärbiologiska studier, djurstudier och genetiska studier talar för starka samband mellan D-vitaminbrist och många andra sjukdomar. Många stora interventionsstudier pågår som kommer att ge tydligare besked om några år <25 nmol/l klar brist, 25-75 nmol/l gråzon, >75 troligen OK För många äldre räcker ofta 800 IE kolekalciferol + kalcium för att få fallprofylaktisk effekt Behandling med D-vitamin är billigt, har 80 årig tradition med flera miljarder människor som fått extra D-vitamin både som profylax och som tillsatser i livsmedel Ta D-vitaminprov ffa på riskgrupper och följ ev upp behandling efter 3-4 månader D-vitaminbehandling/profylax innebär få risker för patienten De flesta läkare behandlar med alldeles för låg dos. Ge inte för låg dos till dem med svår brist. Individualisera efter BMI. Börja gärna med en laddningsdos av D-vitamin

Vad rekommenderar jag för vanligt folk?? Ät D-vitaminrik kost om möjligt Njut av solen men bränn dig inte Om man vill, ta gärna extra D-vitamin mellan September och april. Ca 1000 IE-2000 IE/dag (beroende på hur tjock man är)

Pågående D-vitaminstudier jag sysslar med Diabetes och D-vitaminbrist (Ajman, Förenade Arabemiraten) Äldre >75 år och D-vitaminbrist (Pågående studie finansierad av Kampradstiftelsen, nu 500 patienter inkluderade. Skall inkludera 1000 patienter) Anorexi och D-vitamin. Pågående randomiserad interventionsstudie i Kalmar Läkemedel och D-vitaminbrist. Pågående studier Hälsoekonomiska studier. Kostnader för screening för D-vitaminbrist och behandling av äldre med D-vitaminbrist

Fortfarande förvirrade och vill veta mer? Vitamin D: En medicinsk överblick, Studentlitteratur aug 2013, Martin Carlsson Kan beställas via internet