Kloka Listan 2012 Expertrådet för Gastroenterologiska sjukdomar Stockholms läns läkemedelskommitté
Förändringar 2012: Questran upptas under den nya rubriken koleretisk diarré. CitraFleet ersätter Phosphoral i andra hand vid tarmrengöring inför kolonröntgen och koloskopi. Under rubriken inflammatoriska tarmsjukdomar har Entocort bytts ut mot Budenofalk och de biologiska läkemedlen Remicade och Humira har tagits upp i tredje hand. Rekommendationerna vid graviditetsillamående har flyttats till avsnittet om gynekologi. Medlemmar i Expertrådet för Gastroenterologiska sjukdomar Kristina Aggefors, Ann-Sofi Björin, Maria Jasinski, Marjo Kapraali, Lars Backman, Per Karlén, Greger Lindberg, Anders Loohagen, Mikael Lördal, Henry Nyhlin, Petter Malmborg, Franz Rücker, Daniel Schmidt, Dag Stockeld, Hans Törnblom (tom december 2011) och Sigurd Vitols. Daniel Schmidt avslutade sitt uppdrag som expertådsordförande 31 dec 2011 och är ersatt av Mikael Lördal. 1
Expertrådet för Gastroenterologiska Kloka råd 2012 sjukdomar Patienter som behandlas med cox-hämmare/asa Patienter som behandlas med cox hämmare/asa behöver ulcusprofylax med protonpumpshämmare om de tidigare haft ulcus.
Nytt Klokt råd 2012 Den nya formuleringen av det Kloka rådet innebär att vi pekar ut populationen med den högsta risken och framförallt slopar det något arbiträra kriteriet hög ålder, som sannolikt föranleder överbehandling. Risken ökar givetvis med dosen och med tillägg av kortikosteroider, men budskapet i ett Klokt råd kompliceras om det innehåller allt för mycket information Patienter som behöver medicinera med cox-hämmare/asa, riskerar utveckling av erosioner och ulcerationer i ventrikeln och duodenum som sällan ger symtom och ännu mer sällsynt leder till livshotande komplikationer som perforation och blödning. Tidigare ulcussjukdom, dosen av coxhämmare/asa och hög ålder har betydelse för blödningsriskens storlek. Värdering och gränsdragning vad gäller ålder som isolerad riskfaktor är svår. Blödningsrisken måste dock balanseras mot risken för biverkningar vid användning av protonpumpshämmare (PPI) som ulcusprofylax. Medicinering med PPI, både under kort och lång tid, förefaller öka risken för de allvarliga komplikationerna pneumoni, tarminfektion (speciellt Clostridium difficile) och fraktur. Komplikationerna orsakar onödigt lidande för patienter och stora utgifter för sjukvård och samhälle. Avsikten med profylax bör vara sänkt totalmortalitet och inte som hittills enbart minskad risk för blödningar och minskad blödningsmortalitet. I Sverige är incidensen av stora övre gastrointestinala blödningar, som krävt inläggning på sjukhus, ungefär 60 per 100 000 invånare och år. Hälften av dessa blödningar utgörs av ulcus [1]. Endast en del av blödningarna är relaterade till användning av cox-hämmare/asa, uppskattningsvis cirka en tredjedel. Risken för slemhinneskador och blödningar hos patienter som behandlas med cox-hämmare/asa minskar genom profylax med syrahämmare och då i första hand PPI. Expertrådet för gastroenterologiska sjukdomar publicerade 2001 rekommendationer kring ulcusprofylax till patienter som medicinerar med cox-hämmare/asa. Sedan dessa rekommendationer gavs har det kommit flera rapporter om allvarliga biverkningar i av PPI-medicinering i i [3]. Medicineringen i i resulterar mycket snabbt i en drastisk förändring av mag-tarmkanalens ekologi. Detta kan, liksom farmakologiska effekter av PPI på andra organsystem än parietalcellernas protonpumpar, ge allvarliga biverkningar. De mest diskuterade biverkningarna är pneumoni, gastroenterit (inklusive Clostridium difficile-enterit) och fraktur. Man har också sett minskad effekt av ASA som kardiovaskulär profylax vid samtidig medicinering med PPI [4]. I en nyligen presenterad rapport från SBU fastslås att förebyggande behandling med PPI, till personer med kända riskfaktorer för blödande magsår, kan minska risken för blödande magsår om de medicinerar med NSAID eller trombocytaggregationshämmare [5]. Det finns dock uppgifter i litteraturen om högre totalmortalitet bland de som fått ulcusprofylax med PPI [4,6]. Frågan om ulcusprofylax måste därför utredas ytterligare. PPI-medicinering ökar risken för nosokomiell pneumoni med 30 procent enligt en amerikansk studie från Boston, USA [7]. Överfört till siffror i hela USA och med en beräknad mortalitet på 18 procent motsvarar detta cirka 33 000 dödsfall [7]. I Sverige skulle det motsvara 1 000 dödsfall årligen enbart på grund av en av de tre allvarliga komplikationerna till PPI-medicinering. Om ulcusprofylax anses befogat att ge till patienter som behöver cox-hämmare/asa, bör alltså i första hand patienter med tidigare ulcussjukdom behandlas. För referenslista, se janusinfo. 2
Användningen av PPI ökar g DDD per kvartal, recept i SLL
3
Stockholmarnas PPI-intag ökar Antal patienter per 1000 invånare i SLL 80 70 60 t/1000 inv pa 50 40 30 20 10 0 2006 2007 2008 2009 2010
4
Och kvinnorna medicinerar mer än männen Antal patienter per 1000 invånare, per kön, SLL 90 80 70 60 50 40 Kvinnor 30 Män 20 10 0 2006 2007 2008 2009 2010
5
Och ju äldre desto mer... Antal patienter per 1000 invånare, åldersfördelning 350 300 250 Sverige SLL pat/1000 inv 200 150 100 50 0 0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+ ålder
6
Begränsa förskrivningen av PPI PPI ska endast användas vid påtagliga symtom av gastroesofageal reflux, vid ulcussjukdom eller som ulcusprofylax Avslutande av behandlingen kan medföra symtom på förhöjd syrasekretion vilket patienten bör informeras om Behandling med PPI har associerats med ökad risk för : lunginflammation frakturer svår tarminfektion (Clostridium difficile)
Risken för pneumoni tycks vara störst hos patienter som nyligen påbörjat sin medicinering i i med PPI, medan risken vid långtidsbehandling dli är lägre. Dessutom förefaller sambandet vara starkare när det gäller nosokomiell än samhällsförvärvad pneumoni. För tarminfektion, framför allt Clostridium difficile (CD), är risken störst efter kort tids medicinering, medan de mycket vanliga recidiven av CD kan komma efter något längre kontinuerlig behandling. En kraftig ökning av tarminfektioner orsakade av CD har också skett under de senaste två decennierna, samtidigt med att användningen av PPI kraftigt har ökat. Man har under samma tid sett en ny typ av riskgrupp: mycket unga, som inte fått antibiotika eller vårdats på sjukhus. Tidigare var det mest äldre som fick CD, tidigare antibiotikabehandlade och sjukhusvårdade. Risken för återinfektion med CD fyrdubblas hos patienter som behandlas med PPI. Risken för fraktur är signifikant tidigast efter 2 4 års långtidsmedicinering med PPI. Generellt förefaller det som om graden av syrahämning är relaterad till risken för biverkningar. Mer information finns i dokumentet Behandling med PPI kan ge sällsynta men allvarliga biverkningar på Janusinfo. 7
Ökad kunskap om sällsynta men allvarliga biverkningar av PPI Antal artiklar/4 år
Antalet artiklar i PubMed varje fyra-årsperiod under åren 1990-2009. Sökord:" Proton pump inhibitor and diarrhoea, -and pneumonia, -and fracture"
Risk för pneumoni
Risken för pneumoni vid medicinering med PPI, fyra fall-kontroll-studier resp. risken för pneumoni vid medicinering med PPI, tre kohortstudier Flera fall-kontrollstudier är utförda [30, 31, 32, 33]. De här refererade databaserna utgörs av journaler och andra handlingar med prospektiva patientdata från allmänläkare i Holland eller Storbritannien [30, 32 och 33] eller allmänna populationsregister, journalregister och register över läkemedelskonsumtion och mikrobiologiska analyser från Danmark [31]. Studierna har alla indikerat ökad risk för pneumoni vid PPI-behandling, med ett Odds Ratio (OR) mellan 1,5 och 4,63 Referenser på www.janusinfo.se
Risk för fraktur
Frakturrisken vid medicinering med PPI har analyserats genom fallkontrollstudier [48, 49, 50] och en metaanalys [52]. Referenser på www.janusinfo.se 10
Risk för tarminfektion
Sambandet mellan PPI-medicinering och förkomsten av tarminfektion (huvudsakligen CD) Flera fall-kontrollstudier har visat att det kan finnas ett samband mellan PPImedicinering och CD. [42, 43, 44, 45]. Studierna rör infektion med Clostridium difficile i alla utom referens 45, som visade relationen mellan bakteriell gastroenterit och medicinering med PPI. Kohortstudier [42, 46, 47] gav liknande resultat. Referenser på www.janusinfo.se
Äldre och protonpumpshämmare PPI bör inte förskrivas utan individuell riskbedömning till äldre Samma indikationer för PPI behandling ska Samma indikationer för PPI-behandling ska gälla oavsett ålder
Hög ålder nedtonas som en särskild anledning till PPI-profylax, då det är troligt att PPI-biverkningarna är mest frekventa hos de äldre. Syrahämningen av PPI leder till bakteriekolonisering av ventrikeln och tunntarmen, framför allt med bakterier från munhålan, men även från distala delen av tarmen colon [14]. Aspiration är vanlig, speciellt hos äldre, som därför riskerar pneumonier. 12
Gastroesofageal reflux Vid måttliga besvär och vid egenvård ranitidin Ranitidin Hexal, vid behov Vid uttalade besvär omeprazol Omeprazol
Vid daglig halsbränna eller sura uppstötningar under längre tid bör läkemedelsförskrivning övervägas. Behandlingen bör utvärderas av den som påbörjat förskrivningen. Lägsta möjliga dos ska eftersträvas. Vid tveksamhet om diagnos bör utredning med bl a gastroskopi göras. Det diagnostiska utbytet av gastroskopi försämras påtagligt av föregående behandling med protonpumpshämmare. Ranitidin Gastroesofageal refluxsjukdom (GERD) är en godkänd och väl dokumenterad behandlingsindikation för ranitidin. Ranitidin rekommenderas vid måttliga besvär och vid egenvård. Ranitidin ingår ej i läkemedelsförmånen. Ranitidin finns på Kloka Listan för att tydliggöra att det finns alternativ till PPI. Omeprazol Eftersom effekten och säkerheten hos de olika protonpumpshämmarna är likvärdig avgör sortimentsbredd, förpackningsutförande, tillgänglighet samt prisbild över tid val av rekommenderad PPI. PPI bör endast användas vid påtagliga symtom av gastroesofageal reflux, vid ulcussjukdom samt som ulcusprofylax. Om dessa tillstånd inte kan verifieras bör läkemedelsbehandlingen trappas ner och därefter avslutas. Utsättning av PPI kan försvåras genom temporär symtomgivande hypersekretion av saltsyra. Petienten bör informeras om detta. 13
Expertrådet för Gastroenterologiska Kloka råd 2012 sjukdomar Behandling med protonpumpshämmare är olämplig vid magont utan känd orsak liksom inför gastroskopi. op
Magont utan känd orsak är vanligen av funktionell natur och övergående. Endast en mindre andel (25%) orsakas av organisk sjukdom. Vid sådan misstanke bör gastroskopi eller annan utredning göras. Behandlingsnyttan med protonpumpshämmare (PPI) är därför begränsad, med ett NNT (number needed to treat) på ungefär 15 vid meta-analys av de studier som är gjorda på funktionell dyspepsi. Den begränsade nyttan betingas troligen av en varierande andel patienter med refluxsymtom i studierna och vid reflux är PPI-behandling av visat stort värde. Magont utan känd orsak kan givetvis vara uttryck för en ulcussjukdom med en klar indikation för PPI-behandling. Dock finns inget skäl att misstänka annan orsak än funktionell dyspepsi till dess att motsatsen, till exempel ulcussjukdom eller tumör, är bevisad genom en utförd gastroskopi. Alla patienter med magont utan känd orsak kan inte gastroskoperas, men indikationen för det ökar vid så kallade alarmsymtom och vid ålder över 50 år. Däremot kan patienter med magont utan känd orsak vara föremål för aktiv expektans utan att erhålla läkemedelsförskrivning av begränsat värde. Helicobacter pylori- diagnostik och behandling är inte relevant vid misstanke om gastroesofageal reflux eller vid dyspeptiska besvär utan känd orsak (funktionell dyspepsi). (Funktionell dyspepsi är ej identisk med outredd dito) Inför gastroskopi ska inte protonpumpshämmare p p användas eftersom det diagnostiska utbytet av gastroskopi försämras påtagligt av föregående behandling med protonpumpshämmare (PPI). Läkemedelsbehandling utan säkerställd och godkänd behandlingsindikation (ulcus) och som kan leda till PPI-beroende i form refluxbesvär vid utsättning. Istället bör all läkemedelsbehandling startas på ett godtagbart diagnostiskt underlag i form av gastroskopi, vars resultat försvåras av föregående PPI-behandling. Aktiv expektans är fullt försvarbart vid tillfälligt magont hos yngre individ utan alarmsymtom. För symtomatisk behandling i avvaktan på skopi kan Ranitidin övervägas. 14
Meteorism och flatulens Läkemedel med dokumenterad effekt mot meteorism och flatulens saknas Nytt dokument från expertrådet för gastroenterologiska sjukdomar: Rekommendationer för behandling av meteorism, www.janusinfo.se
Dimetikon saknar evidens för behandlingseffekt, men förskrivs som symtomatikum vid sådana besvär, vilket är den i FASS upptagna behandlingsindikationen. Och att preparat med dokumenterad behandlingseffekt saknas har vi nu i många år påpekat i Kloka Listan. Men nu hänvisar vi i Kloka Listan dessutom till ett nyskrivet dokument på janusinfo, som informerar om hur gasbesvär uppstår och hur man utan läkemedelsbehandling kan lindra besvären. 15
Koleretisk diarré ny rubrik Koleretisk diarré Nytt kolestyramin Questran Normalt återresorberas gallsalterna till mer än 95% i terminala ileum för att via portasystemet återföras till levern (enterohepatiska kretsloppet). Gallsalterna har en laxerande effekt på kolons slemhinna och abnorma gallsaltsförluster till kolon ger då upphov till koleretisk diarré, där behandling med kolestyramin har en väldokumenterad effekt.
16
Inflammatorisk tarmsjukdom specialiserad vård I andra hand azatioprin Azatioprin, Imurel Nytt budesonid Budenofalk Budenosid för lokal frisättning i distala tunntarmen och topikal behandling, rekommenderas nu i form av Budenofalk som har lägre pris än Entocort och dessutom har indikationen kollagen kolit.
17
Inflammatorisk tarmsjukdom specialiserad vård Nytt I tredje hand adalimumab Humira infliximab Remicade
Nu tas båda de två aktuella anti-tnf-läkemedlen adalimumab och infliximab upp utan inbördes rangordning, istället för den tidigare indirekta hänvisningen till dessa i ett dokument på Janusinfo om Biologisk behandling. Humira: Måttlig till svår aktiv och/eller fistulerande Crohns sjukdom när konventionell medicinsk behandling med aminosalicylater, steroider, antibiotika och azatioprin ej förmår inducera klinisk remission eller när intolerans eller medicinsk kontraindikation mot sådan behandling föreligger eller när kirurgi inte är lämpligt eller indicerat. Remicade: Måttlig till svår aktiv och/eller fistulerande Crohns sjukdom eller måttlig till svår aktiv ulcerös kolit när konventionell medicinsk i behandling med aminosalicylater, l steroider, antibiotika och azatioprin ej förmår inducera klinisk remission eller när intolerans eller medicinsk kontraindikation mot sådan behandling föreligger eller när kirurgi inte är lämpligt eller indicerat. 18
Tarmrengöring g inför kolonundersökning specialiserad vård I första hand makrogol + elektrolyter Laxabon I andra hand Nytt magnesiumcitrat CitraFleet
CitraFleet upptas och Phosphoral utgår. De har samma effekt men CitraFleet har bättre patienttolerans och därmed ökad compliance, CitraFleet har även lägre pris. Kontraindikationer: hjärt- och njursvikt 19
Förstoppningsdominerad Irritable Bowel Syndrome (IBS) sterkuliagummi Inolaxol
Känslig eller irritabel tarm är den svenska benämningen på den tarmfunktionsstörning som på engelska benämns som Irritabel Bowel Syndrome och förkortas IBS. Sådan funktionsstörning kan vara förstoppningsdominerad, diarrédominerad eller omväxlande dominerad av förstoppning och/eller diarré; rekommendationen gäller vid förstoppningsdominerad i d känslig eller irritabel it tarm. Inolaxol Ett förstahandspreparat vid förstoppningsdominerad Irritable Bowel Syndrome (IBS). Inolaxol är ett i Sverige mycket använt preparat och är det bulklaxativ som har den överlägset största förskrivningen inom SLL, sett till antal recept. Effektdata saknas egentligen för detta välbeprövade preparat och inga kliniska studier av kvalitet finns att referera till. Det är dock det preparat som patienterna verkar tolerera bäst vid långtidsbruk. Många gastroenterologer anser att det har bättre effekt på patienter med IBS (Irritabel Bowel Syndrome) än isphagulapreparaten, som erfarenhetsmässigt är mer gasbildande, vilket är en nackdel p g a IBS-patienternas frekventa gasbesvär. 20
Obstipation I första hand (även för långtidsbruk) laktulos Laktulos Meda ispaghula Vi-Siblin I andra hand makrogol + elektrolyter Movicol I tredje hand natriumpikosulfat Cilaxoral natriumcitrat + natriumlaurylsulfat Microlax
Laktulos Laktulos är en väldokumenterad d substans vid obstipation. Vi-Siblin Ispaghula är väldokumenterat vid obstipation. Vi-Siblin rekommenderas då det även har en sockerfri beredning i Vi-Siblin S. Prismässigt skiljer sig inte ispaghulapreparaten åt. Jämfört med Inolaxol (sterkuliagummi)har Vi-Siblin en fördelaktigare prisbild. Vid förstoppningsdominerad Irritable Bowel Syndrome är bulklaxantia förstahandsval. Movicol Polyetylenglykol är en väldokumenterad och välbeprövad substans. Movicol har en bra sortimentsbredd och är det enda laxermedlet som har fekalomupplösning som indikation. Det finns heller ingen tidsbegränsning för användandet enligt FASS. Cilaxoral Modern dokumentation för tarmstimulerande medel saknas och likaså jämförande studier mellan de olika medlen. Ett tarmstimulerande medel för tillfällig förstoppning bör dock finnas med på Kloka Listan. Microlax Ett så kallat mikrolavemang för behandling av rektumobstipation bör finnas med på Kloka Listan. Microlax rekommenderas istället för Resulax på grund av bredare sortiment och något lägre pris per klysma 21
Anemi Järn järnsulfat Duroferon dextriferron Ferinject Vid behov av höga doser, 500 mg järnsackaros Venofer
Ferinject är effektmässigt jämförbar med Venofer. Kostnaden per mg järn är dock högre för Ferinject än för Venofer. Venofer kan tillföras med högst 200 mg per besök, max tre gånger per vecka. Ferinject kan tillföras med 1000 mg per besök. En järndos om 1000-2000mg järn kan uppnås med 1-2 behandlingar med Ferinject medan, med Venofer krävs det 5-10 behandlingstillfällen. Vid behandling med Ferinject inom den öppna vården kan antal extra vårdbesök minskas. Så snart ett extra vårdbesök kan inbesparas är Ferinject kostnadseffektivt. Ferinject är inte kostnadseffektivt för patienter med kronisk njursvikt som får sitt järn i samband med hemodialys. Från TLV: Ferinject är en injektions-/infusionsvätska som patienten får vid vårdbesök. Läkemedlet är kostnadseffektivt i hög dosering för patienter som inte får tillräcklig effekt av järntabletter. Det är dock inte kostnadseffektivt för patienter med kronisk njursvikt i behov av hemodialys eftersom de får sitt järntilllskott i samband med vårdbesök för dialys. TLV har därför beslutat att Ferinject ska ingå i högkostnadsskyddet, men inte för patienter i hemodialys. 22