216-1-19 Nya och gamla diabetesläkemedel MAGNUS LÖNDAHL, ENDOKRINOLOGEN, SUS Foam Cells Fatty Streak Intermediate Lesion Atheroma Fibrous Plaque Complicated Lesion/Rupture Autonom kardiell neuropati 1 Cum Survival (%) 8 Endothelial Dysfunction 6 4 2 From First Decade From Fourth Decade From Third Decade Growth of the Lipid Core Smooth Muscle and Collagen Nilsson PM, et al. J Hypertens 28, Hypertension 29 Thrombosis Minamino T, Circ Res 27;1;15-26 1 2 3 Time (years) 1. Boulton AJ (28) The diabetic foot: grand overview, epidemiology and pathogenesis. Diabetes Metabol Res Rev 24(Suppl 1):S3 S6 2. Gershater et al. (29) Complexity of factors related to outcome of neuropathic and neuroischaemic/ischaemic diabetic foot ulcers: a cohort study. Diabetologia 52:398 47 3.Tentolouris et al(24) Mortality in diabetic and nondiabetic patients after amputation performed from 199-1995. Daibetes Care 27:1598-164 1
NNT för att förhindra progress av retinopati HbA1c -3 år 4-6 år 6 vs 7 % 721,5 59,7 7 vs 8 % 632,2 37,7 8 vs 9 % 482,6 24,1 7 vs 9 % 273,7 3,9 8 vs 8,3 % 1687,8 94,3 NNT för att förhindra progress av retinopati HbA1c -3 år 4-6 år 1-12 år 6 vs 7 % 721,5 59,7 1,1 7 vs 8 % 632,2 37,7 5,2 8 vs 9 % 482,6 24,1 3,5 7 vs 9 % 273,7 3,9 2,1 8 vs 8,3 % 1687,8 94,3 12,7 efter Marcus Lind efter Marcus Lind Diabetes is associated with significant loss of life years Men Women 7 Non-vascular deaths 6 Vascular deaths 7 6 Years of life lost 5 4 3 2 1 4 5 6 7 8 9 Age (years) 5 4 3 2 1 4 5 6 7 8 9 Age (years) Vad kan vi göra?. On average, a 5-year-old individual with diabetes and no history of vascular disease will die 6 years earlier compared to someone without diabetes Seshasai et al. N Engl J Med 211;364:829-41 7 2
Impact of Intensive Therapy for Diabetes: Summary of Major Clinical Trials Study Microvasc CVD Mortality UKPDS ê ê çè ê çè ê DCCT / EDIC* ê ê çè ê çè çè ACCORD ê çè é ADVANCE ê çè çè VADT ê çè çè Kendall DM, Bergenstal RM. International Diabetes Center 29 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854. Holman RR et al. N Engl J Med. 28;359:1577. DCCT Research Group. N Engl J Med 1993;329;977. Nathan DM et al. N Engl J Med. 25;353:2643. Gerstein HC et al. N Engl J Med. 28;358:2545. Patel A et al. N Engl J Med 28;358:256. Duckworth W et al. N Engl J Med 29;36:129. (erratum: Moritz T. N Engl J Med 29;361:124) Initial Trial Long Term Follow-up * in T1DM STENO-2 Steno-2 överlevnad Skillnad mellan grupperna HbA1c-mål -,7 % *** Kolesterol -1,2 mmol/l *** LDL,8 mmol/l *** TG -,6 mmol/l ** BP -11/-4 mm Hg *** 3
Kolesterol och Mortalitet vid typ 2 diabetes Lipider Age-Adjusted CVD deaths per 1, person-years 15 1 5 Controls Type 2 diabetes 14 62 2 85 29 92 46 <4,7 <18 4,7-6,1 2-22 6,2-24-26 7,8 >7,8 ³28 Kolesterol (mmol/l) 13 Stamler et al. Diabetes Care. 1993;16:434-444. Olika statiners effekt 4
Blodtryck Blodtryck idag Blodtryck imorgon??? <14/85 RAS-blockad 13/8 RAS-blockad <13/85??? <14/85??? 5
Vad och hur behandlar vi - då? Livsstilsintervention (Metformin) Metabol kontroll SU Insulin Vad och hur behandlar vi nu? Vad och hur behandlar vi nu? Totalt ca 2 olika läkemedel, exkl insuliner, tillgängliga idag, imorgon är det fler.. INSULINER(minst 13 olika läkemedel tillgängliga, imorgon är det fler.) 6
216-1-19 Livsstilsintervention Rökstopp Viktbalans Motion Födosammansättning Look Ahead Look Ahead 5145 överviktiga individer med typ 2 diabetes Intensiv livsstilsintervention v.s. Livsstilsintervention 9,6 år uppföljning 7
Look Ahead Glutamate-ammonialigasegene (GLUL) GLUL rs191121 genotyp TT 16% 16% CT 49% 47% CC 35% 38% Metformin / SU DIABETES 216 Jan (65);297-32 Metformin Metformin Standard behandling Sätt in tidigt Långsam titrering pga GI-biverkningar Max-dos vanligen 2 gram/dygn Inzucchi SE et al 214. JAMA 312:2668-75. 8
Laktatacidos 4 Metforminelimination från blod och serum hos pat med laktacidos 74-årig kvinna hypertoni, typ2 DM Op 7/27 lågmalign retroperitoneal tumör. Konc metformin µmol/l 3 2 1 Serum Erythrocyter P-Kreat 69 umol/l egfr 68 T Metformin 85mgx3 Inkom 9/27 med buksm och kräkningar. Dehydrerad, 2, 4, 6, 8, 1, Tid, timmar Skickas till CT buk ph 6,9 kreat 4 Laktat 18 f-metformin & laktat koncentrationer IR snabbrelease DR delayed release XR extended release 9
Christianne L. Roumie, MD, MPH; Adriana M. Hung, MD, MPH; Robert A. Greevy, PhD; Carlos G. Grijalva, MD, MPH; Xulei Liu, MD, MS; Harvey J. Murff, MD, MPH; Tom A. Elasy, MD, MPH; and Marie R. Griffin, MD, MPH Background: The effects of sulfonylureas and metformin on outcomes of cardiovascular disease (CVD) in type 2 diabetes are not well-characterized. Objective: To compare the effects of sulfonylureas and metformin on CVD outcomes (acute myocardial infarction and stroke) or death. Design: Retrospective cohort study. Setting: National Veterans Health Administration databases linked to Medicare files. Patients: Veterans who initiated metformin or sulfonylurea therapy for diabetes. Patients with chronic kidney disease or serious medical illness were excluded. Measurements: Composite outcome of hospitalization for acute myocardial infarction or stroke, or death, adjusted for baseline demographic characteristics; medications; cholesterol, hemoglobin A 1c, andserumcreatininelevels;bloodpressure;bodymassindex; health care utilization; and comorbid conditions. Results: Among 253 69 patients initiating treatment (98 665 with sulfonylurea therapy and 155 25 with metformin therapy), crude rates of the composite outcome were 18.2 per 1 person-years in sulfonylurea users and 1.4 per 1 person-years in metformin users (adjusted incidence rate difference, 2.2 [95% CI, 1.4 to 3.] more CVD events with sulfonylureas per 1 person-years; adjusted hazard ratio [ahr], 1.21 [CI, 1.13 to 1.3]). Results were consistent for both glyburide (ahr, 1.26 [CI, 1.16 to 1.37]) and glipizide (ahr, 1.15 [CI, 1.6 to 1.26]) in subgroups by CVD history, age, body mass index, and albuminuria; in a propensity score matched cohort analysis; and in sensitivity analyses. Limitation: Most of the veterans in the study population were white men; data on women and minority groups were limited but reflective of the Veterans Health Administration population. Conclusion: Use of sulfonylureas compared with metformin for initial treatment of diabetes was associated with an increased hazard of CVD events or death. Primary Funding Source: Agency for Healthcare Research and Quality and the U.S. Department of Health and Human Services. Ann Intern Med. 212;157:61-61. For author affiliations, see end of text. www.annals.org 216-1-19 Lämpliga SU 16119 SU Glimeperid Amaryl 1 mg (2, 3, 4, 5, 6 mg) x 1 Glipizid Mindiab 2,5mg (5, 7,5, 1 mg) x1 Därefter 2,5-5 mg till kvällen Repaglinid Novonorm,5 mg (max 4 mg) till huvudmåltiderna Annals of Internal Medicine Original Research Comparative Effectiveness of Sulfonylurea and Metformin Monotherapy on Cardiovascular Events in Type 2 Diabetes Mellitus ACohortStudy Figure 2. Cumulative incidence (95% CIs) of cardiovascular disease or death. Cumulative Incidence With Persistent Exposure to Oral Hypoglycemic Medication Required, % 1 8 6 4 2 Sulfonylurea Metformin 1 2 3 4 5 Year Ann Intern Med. 212;157:61-61. For author affiliations, see end of text Hur ser det ut i Sverige? Patient flöde Studiedesign Nationell studie baserad på läkemedelsregistret, patientregistret och dödsregistret 26-213 Patienter på metformin som adderas andra linjens behandling SU vs DDP-4 hämmare 1
FÖREKOMST AV INSJUKNANDE I KARDIOVASKULÄR SJUKDOM FÖREKOMST AV DÖDLIGHET, OAVSETT ORSAK 15 15 Metformin + SU Metformin + SU Metformin + DPP-4 hämmare Metformin + DPP-4 hämmare Kumulativ proportion av kardiovaskulär sjukdom (%) 1 5 Justerad riskkvot (95% konfidensintervall): 1.17 (1.1-1.37) p =.35 1 2 3 4 5 6 DIAB996169.11_7/16SE. Kumulativ proportion av Död, oavsett orsak (%) 1 5 Justerad riskkvot (95% konfidensintervall): 1.25 (1.2-1.54) p =.3 1 2 3 4 5 6 DIAB996169.11_7/16SE. n patienter utsatta för risk Tid sedan introduktion av 2:a linjens tilläggsbehandling (år) n patienter utsatta för risk Tid sedan introduktion av 2:a linjens tilläggsbehandling (år) 4736 1934 9391 4781 2312 1116 442 4736 1965 9656 4954 247 1172 447 1224 4723 1878 795 338 128 24 1224 4767 1924 817 345 132 27 Referens: Eriksson J W. et al Diabetes Research and Clinical Practice 216 Referens: Eriksson J W. et al Diabetes Research and Clinical Practice 216 Glitazoner effekter och bieffekter MEN Pioglitazon Ödem Hjärtsvikt Osteoporos Mortalitet (?) 11
216-1-19 Pioglitazon & stroke Vad sa egentligen PROACTIVE studien? Typ 2 diabetes 35-75 år HbA1c>6.5 % (DCCT) Makrovaskulär sjukdom hjärtinfarkt (>6 månader) stroke (>6 månader) CABG eller PCI (>6 månader) AKS (>3 månader) Diagnos koronoarsjukdom Diagnos PAD Exkl Dialys NYHA >1 Akarbos - STOP IDDM -glukosidas hämmare JAMA. 23;29(4):486-494. doi:1.11/jama.29.4.486 12
Inkretineffekten Inkretiner Plasma glukos (mmol/l) Plasma-glukos 15 1 5 1 5 6 12 18 Tid (min) Glukos per os (5 g) Insulin (mu/l) 8 6 4 2 Insulinsvar Inkretineffekt 1 5 6 12 18 Tid (min) Intravenös glukosinfusion Glukos som ges per os ger ett större insulinsvar än glukos som ges intravenöst Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46 52, healthy volunteers (n=8) Inkretineffekten är sänkt vid typ 2 DM Kontrollgrupp Patienter med typ 2-diabetes 8 Oralt glukos Intravenöst glukos 6 Inkretineffekt Kontinuerlig GLP-1-infusion ger normaliserad dygnsprofil 16 14 12 Infusion med placebo Infusion med GLP-1 Kontrollgrupp icke-diabetiker Insulin (mu/l) 4 2 Glukos (mmol/l) 1 8 6 4 3 6 9 12 15 18 Tid (min) 3 6 9 12 15 18 Tid (min) 2 Frukost Lunch Mellanmål 24. 4. 8. 12. 16. Tidpunkt Holst JJ, Gromanda J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans.am J Physiol Endocrinol Metab. 24; 287 Nauck MA et al. Effects of subcutaneous glucagon-like peptide 1 (GLP-1 [7-36 amide]) in patients with NIDDM. Diabetologia 1996. 39(12): S1546-53. Ref: Adapted from Rachman J et al. Diabetologia. 1997; 4: 25 211. 13
GLP-1 ökar insulin och reducerar glukagon, glukosberoende Inkretinbehandling 15 1 5 Glukos (mmol/l) 3 * * * 2 * * * * 1 Insulin (pmol/l) * * * * 1 * * * * Tid (min) 2 Glukagon (pmol/l) * * * * -3 6 12 18 24-3 6 12 18 24-3 6 12 18 24 Tid (min) Tid (min) Placebo (PBO) Nativt humant GLP-1 Effekter av 4-h GLP-1 infusion (1,2 pmol/kg/min) hos 1 patienter med typ 2-diabetes Medelvärde (SE); n=1; *p<,5 Nauck et al. Diabetologia 1993;36:741 4 I Sverige registrerade inkretinbaserade läkemedel 161 Inkretin effekter GLP-1 receptor agonister DDP-4 hämmare GLP-1 RA + insulin Exenatid Byetta (inj 2 gånger/dag) Sitagliptin Januvia 1 mg dgl (25, 5 mg) Liraglutid + degludec (Xultophy) Lixisenatid - Lyxumia (inj 1 gång/dag) Liraglutid - Victoza (inj 1 gång/dag) Exenatid Bydureon (inj 1 gång/vecka) Dulaglutid - Trulicity (inj 1 gång/vecka) Vildagliptin Galvus 5 mg dgl Saxagliptin Onglyza 5 mg dgl (2,5 mg) Linagliptin Trajenta 5 mg dgl 14
Kardiovaskulär säkerhet inkretinbaserade läkemedel LEADER 3 point MACE (Död, hjärtinfarkt eller stroke) LEADER mortalitet & hjärtsvikt 15
216-1-19 LEADER LEADER gluossänkande läkemdel Lira Baseline Placebo Introduktion under studien Lira Placebo SGLT2-hämning: Ett nytt insulinoberoende angreppssätt för att avlägsna glukosöverskott SGLT2 SGLT2-h Proximala tubulus SGLT-2 hämmare SGLT2-h SGLT2 Glukos Glukosfiltrering Ökad urinexkretion av överflödig glukos (~7 g/dag, motsvarande 28 kcal/dag*) SGLT2-h hämmar selektivt SGLT2 i renala proximala tubulus *Ö kar urinvolym en m ed endast ~ 1 ytterligare töm ning/dag (~ 375 m L/dag) i en 12-veckors studie på friska frivilliga och patienter m ed typ 2-diabetes. 4 1. W right E M. A m J P hysiol R enal P hysiol 21;28:F1 18; 2. Lee Y J, et al. K idney Int S uppl 27;16:S 27 35; 3. H um m el C S, et al. A m J P hysiol C ell P hysiol 211;3:C 14 21; 4. dapagliflozin. P roduktresum é. B ristol-m yers S quibb/a strazeneca E E IG, 212. 64 16
I Sverige registrerade SGLT-2 hämmare 16119 SGLT-2 hämmare Dapagliflozin Forxiga Empagliflozin - Jardiance Kanagliflozin - Invokana Trial design Screening (n=11531) Randomised and treated (n=72) Placebo (n=2333) Empagliflozin 1 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Study medication was given in addition to standard of care Glucose-lowering therapy was to remain unchanged for first 12 weeks Treatment assignment double masked The trial was to continue until at least 691 patients experienced an adjudicated primary outcome event Patient selektion Vuxen med känd typ 2 diabetes diagnos BMI 45 kg/m 2 HbA1c 7 1% DCCT* Etablerad kardiovaskulär sjukdom Genomgången hjärtinfarkt Känd koronarsjukdom Stroke Perifer arteriell kärlsjukdom egfr >3 ml/min/1.73m 2 (MDRD) 67 BMI, body mass index; egfr, estimated glomerular filtration rate; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease *No glucose-lowering therapy for 12 weeks prior to randomisation or no change in dose for 12 weeks prior to randomisation or, in the case of insulin, unchanged by >1% compared to the dose at randomisation 68 17
HbA1c EMPA-REG 3 point MACE (Död, hjärtinfarkt eller stroke) Adjusted mean (SE) HbA1c (%) 9, 8,5 8, 7,5 7, 6,5 Placebo Empagliflozin 1 mg Empagliflozin 25 mg Empagliflozin 1 mg HR.85 (95% CI.72, 1.1) p=.668 Empagliflozin 25 mg HR.86 (95% CI.73, 1.2) p=.865 6, 12 28 4 52 66 8 94 18 122 136 15 164 178 192 26 Week Placebo 2294 2272 2188 2133 2113 263 28 1967 1741 1456 1241 119 962 75 42 151 Empagliflozin 1 mg 2296 2272 2218 215 2155 218 272 258 185 152 1297 1164 16 749 488 17 Empagliflozin 25 mg 2296 228 2212 2152 215 2115 28 244 1842 154 1327 119 143 795 498 195 All patients (including those who discontinued study drug or initiated new therapies) were included in this mixed model repeated measures analysis (intent-to-treat) X-axis: timepoints with reasonable amount of data available for pre-scheduled measurements 69 EMPA-REG Kardiovaskulär död EMPA-REG 3 point MACE (Död, hjärtinfarkt eller stroke) Empagliflozin 1 mg HR.65 (95% CI.5,.85) p=.16 Empagliflozin 25 mg HR.59 (95% CI.45,.77) p=.1 Patients with event/analysed Empagliflozin Placebo HR (95% CI) p-value 3-point MACE 49/4687 282/2333.86 (.74,.99)*.382 CV death 172/4687 137/2333.62 (.49,.77) <.1 Non-fatal MI 213/4687 121/2333.87 (.7, 1.9).2189 Non-fatal stroke 15/4687 6/2333 1.24 (.92, 1.67).1638,25,5 1, 2, Favours empagliflozin Favours placebo 18
EMPA-REG Inläggning pga hjärtsvikt All-cause mortality Empagliflozin 1 mg HR.62 (95% CI.45,.86) p=.44 Empagliflozin 25 mg HR.68 (95% CI.5,.93) p=.166 Empagliflozin 1 mg HR.7 (95% CI.56,.87) p=.13 Empagliflozin 25 mg HR.67 (95% CI.54,.83) p=.3 HR.68 (95% CI.57,.82) p<.1 Kaplan-Meier estimate. HR, hazard ratio 74 NNT - överlevnad Läkemedel Population Behandlingsperiod Antal patienter Simvastatin (4S) Högrisk CV population 5 % diabetes 5,4 år 3 Enalapril (HOPE) Högrisk CV population 36% diabetes 5 år 56 Pioglitazone (ProActive) Högrisk CV population Type 2 diabetes 3 år 37 Livsstil (Look Ahead) Typ 2 diabetes, obesa 9,6 år - Insulin Empagliflozin (EMPA-REG) Liraglutid (LEADER) Högrisk CV population Typ 2 diabetes Högrisk CV population Typ 2 diabetes 3 år 39 3 år 98 19
Metoder att förlänga insulins duration TILLSATSER Protamin 1936 ZPI (Zink-protamin-insulin) NPH 195 (Neutralt protamin Hagedorn) Lente-insulinerna (zink) De första långverkande insulinanalogerna 23 Insulin Glargin (Lantus ) Molekylens isoelektriska punkt förskjuten ->precipitation vid ph 7.4 24 Insulin Detemir (Levemir ) Acylering med fettsyra vilket medför bindning till albumin Från Moser, Morris and Garg. Diabetes Res and Clin Practice 212:97:16-26 De första extra långverkande insulinanalogerna Schematiska effektkurvor för insuliner: medel- och långverkande Insulineffekt NPH Detemir Glargin 214 Degludec (Tresiba) 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 22 24 Tid timmar Degludek / glargine 3 vid steady-state 216 Glargin3 (Toujeo) Baserad på www.nejm.org on September 21, 27 (1.156/NEJMe78196), www.fass.se Heise el al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 212;14:944-95 2
Bekräftad nattlig hypoglykemi SAS( Comparisons:(esHmates(adjusted(for(mulHple(covariates( Hollander et al. IDF 211:P-1442; Diabetologia 211;54(suppl. 1):S421; Garber et al. Diabetes 211;6(suppl. 1):A23 5 enheter basinsulin 129 kr / 2,2 år vs. 21835 kr / 2,2 år Basinsuliner Insuman Basal/ Humulin NPH Pris/år 4 E dygn Effekt 2365 12-14 h Insulatard 252 12-14 h Toujeo 4234 >24h Abasaglar 4642 24 h Lantus 5275 24 h Levemir 5275 2 h Tresiba 794 >24 h Fördel/ Nackdel Billigt Risk hypoglykemier Billigt Risk hypoglykemier Färre hypoglykemier. Färre hypoglykemier Färre hypoglykemier Färre hypoglykemier Färre hypoglykemier. Kostnad HbA1c (%) Kvinna, 28 år. Diabetsdebut 1976 11 1 9 8 7 6 5 4 Jan-9 Juli-9 Jan-1 Juli-1 Jan-11 Juli-11 Jan-12 Juli-12 Jan-13 Juli-13 Diabetesreleaterad njursvikt nya behandlingar High blood pressure identified as DKD risk factor 198 199 2 21 215 ß-blockers 1 Hydralazine 2 Captopril 3 T1D RAS blockade IDNT 4 Irbesartan T2D RENAAL 5 Losartan T2D IDNT, Irbesartan Type 2 Diabetic Nephropathy Trial; RENAAL, Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan 1. Mogensen CE et al. Br Med J (Clin Res Ed)1982;285:685; 2. Parving HH et al. Lancet 1983;1:1175 3. Lewis EJ et al. N Engl J Med. 1993;329:1456; 4. Lewis EJ et al. N Engl J Med 21;345:851; 5. Brenner BM et al. N Engl J Med. 21;345:861 21
EMPA-REG Debut eller försämring av nefropati EMPA-REG Akut njursvikt eller njurskada new onset macro-albuminuria doubling of serum creatinine accompanied by egfr 45 initiation of renal replacement therapy death due to renal disease 85 EMPA-REG egfr SGLT-2 hämning och RAS-blockad 78 Placebo Empagliflozin 1 mg Empagliflozin 25 mg Actions: Clinical implications: Adjusted mean (SE) egfr (ml/min/1.73m 2 ) 76 74 72 7 68 SGLT2 inhibition Afferent vasomodulation RAAS blockade Efferent vasodilation Decreased glomerular pressure Reduction in albuminuria Renal protection suggested Decreased glomerular pressure Reduction in albuminuria Renal protection proven in clinical trials No. analyzed Placebo Empagliflozin 1 mg Empagliflozin 25 mg No. in follow-up for adverse/outcome events Total 66 2323 2322 2322 4 2295 229 2288 12 2267 2264 2269 28 52 94 18 8 122 66 136 15 164 178 192 225 2235 2216 2121 2162 2156 264 2114 2111 1927 212 26 1981 264 267 Week 72 72 6996 6931 6864 6765 6696 6651 668 5114 4443 3961 3488 277 173 1763 1839 1871 1479 154 1563 1262 1314 134 1123 118 127 977 124 163 731 785 838 448 513 524 88 Adapted from: Cherney D et al. Circulation 214;129:587 SGLT2 inhibition & RAAS blockade Afferent modulation & Efferent dilation Potential for normalisation of intraglomerular pressure Additive intra-glomerular pressure reduction (?) Potential for long-term renal protection (?) 22
If I had a world of my own, everything would be nonsense. Nothing would be what it is, because everything would be what it isn't. And contrary wise, what is, it wouldn't be. And what it wouldn't be, it would. Lewis Caroll magnus.londahl@med.lu.se 23