Metformin och andra diabetesläkemedel vid typ 2-diabetes: Vad säger svenska data? Vad står i riktlinjerna?

Transkript

1 Metformin och andra diabetesläkemedel vid typ 2-diabetes: Vad säger svenska data? Vad står i riktlinjerna? Nils Ekström, Leg. Läkare, PhD Centrum för Läkemedelsepidemiologi Karolinska Institutet

2 Disposition Bakgrund Behandlingsalternativ Vetenskaplig evidens En ögonblicksbild av patienter med typ 2-diabetes i Sverige Uthålligheten av olika glukossänkande läkemedel Nytta och risker med metformin bland patienter med sänkt njurfunktion Frågor/diskussion Nils Ekström 12 januari

3 Diabetes ökad risk för kardiovaskulär sjukdom Dubblerad CVD-risk Gregg et al. NEJM Nils Ekström 12 januari

4 Modifierbara riskfaktorer Hyperglykemi Hypertoni Dyslipidemi Mikroalbuminuri Rökning Gaede et al. N Engl J Med 2003 Nils Ekström 12 januari

5 Vad ligger bakom? Nils Ekström 12 januari

6 Hyperglykemi Insulinkänslighet Beta-celssfunktion 80% av betacellsfunktionen förlorad! Nils Ekström 12 januari

7 En mängd olika glukossänkande läkemedel Kahn et al. Lancet Nils Ekström 12 januari

8 Metformin (Biguanid) Minskar glukosproduktionen i levern Ingen ökad risk för hypoglykemi Viktneutral/marginell viktminskning Minskad risk för cancer? Minskad risk för kardiovaskulär sjukdom Laktatacidos (?) Vitamin b12 brist GI-biverkningar Nils Ekström 12 januari

9 Metformin Förskrivningen av metformin ökade med 97%! 50 % använder inte metformin! Metformin Phenformin Metformin Phenformin Metformin? talet talet talet talet Bailey et al. Metformin. NEJM Hampp et al. Diabetes 12 januari 2016 Nils Ekström 9

10 Metformin minskad risk för diabetesrelaterade komplikationer och död UKPDS year post trial follow-up Conventional therapy Metformin UKPDS 34. Lancet Holman. NEJM Nils Ekström 12 januari

11 50% använder inte metformin! WARNING! Laktatacidos Kontraindicerat vid GFR< 60 Nils Ekström 12 januari

12 Kontraindikationen omfattar många! Flory et al. JAMA Internal Medicine Nils Ekström 12 januari

13 Typ 2-diabetes en progressiv sjukdom Kahn et al. NEJM Nils Ekström 12 januari

14 Sulfonureider (SU) Ökar betacellernas insulinsekretion (oberoende av glukosnivå) Ökad risk för hypoglykemi Viktökning Mindre varaktig effekt än andra glukossänkande läkemedel Ökad risk för kardiovaskulär sjukdom? Nils Ekström 12 januari

15 Meglitinid Ökar betacellernas insulinsekretion (oberoende av glukosnivå) Ökad risk för hypoglykemi Viktökning Ökad risk för kardiovaskulär sjukdom? Nils Ekström 12 januari

16 PPARγ-agonister/Glitazoner Distribuerar om visceralt fett till subkutant Ökad insulinkänslighet (ffa i skelettmuskulatur) Viktökning genom vätskeretention Ingen ökad risk för hypoglykemi Mer varaktig effekt än andra glukossänkande läkemedel Ökad risk för hjärtsvikt Ökad risk för frakturer bland kvinnor Minskad risk för kardiovaskulär sjukdom? Nils Ekström 12 januari

17 Alfa-glukosidas hämmare Hämmar enzymet alfa-glukosidas som bryter ner kolhydrater i tunntarmen Ingen ökad risk för hypoglykemi Viktneutral Nils Ekström 12 januari

18 GLP-1 analoger (inkretin) Ökad insulinsekretion (glukosberoende) Minskad glukagonsekretion (glukosberoende) Förlångsammad magsäckstämning Viktnedgång Ingen ökad risk för hypoglykemi Ökad risk för akut pankreatit och pankreascancer? Neutral effekt på kardiovaskulära händelser Nils Ekström 12 januari

19 DPP-4 hämmare (inkretin) Ökar GLP-1 genom minskad nedbrytning Ökad insulinsekretion (glukosberoende) Minskad glukagonsekretion (glukosberoende) Viktneutral Ingen ökad risk för hypoglykemi Ökad risk för akut pankreatit och pankreascancer? Ökad risk för hjärtsvikt? Nils Ekström 12 januari

20 Inkretiner och risk för akut pankreatit och pankreascancer Both agencies agree that assertions concerning a causal association between incretin-based drugs and pancreatitis or pancreatic cancer, as expressed recently in the scientific literature and in the media, are inconsistent with the current data. Nils Ekström 12 januari

21 SGLT2 hämmare Hämmar reabsorbtionen av glukos i njuren Oberoende av insulin (effekt på alla sjukdomsstadier) Viktminskning Ingen ökad risk för hypoglykemi Lätt sänkt blodtryck Genitala infektion (ca 10 % bland kvinnor, 5 % bland män) Lätt stegring av LDL-C (ca 5 %) Minskad risk för kardiovaskulära händelser och död Ökad risk för ketoacidos? Nils Ekström 12 januari

22 Empagliflozin (SGLT 2 inhibitor) minskad risk för CVD och död Zinman B et al. N Engl J Med 2015 Nils Ekström 12 januari

23 Insulin Ökad insulintillgång Minskar glukosproduktionen i levern Ökad risk för hypoglykemi Viktökning Ökad risk för cancer (?) Nils Ekström 12 januari

24 Behandlingsriktlinjer ADA/EASD Nils Ekström 12 januari

25 Nationella riktlinjer för diabetesvården 2015 Rangordningen avgörs av: Tillståndets svårighetsgrad Åtgärdens effekt Kostnadseffektivitet Nils Ekström 12 januari

26 Nationella riktlinjer för diabetesvården 2015 Steg 1 Steg 2 Nils Ekström 12 januari

27 Individualiserad målsättning för HbA1c enligt ADA/EASD Nils Ekström 12 januari

28 Individualiserad målsättning för HbA1c enligt de nationella riktlinjerna Nils Ekström 12 januari

29 Vad kan observationsstudier bidra med? 1 C. Saunders et al. Diabetic Medicine Nils Ekström 12 januari

30 Övergripande mål Att utvärdera fördelaktiga effekter och eventuella risker med läkemedelsbehandlingar som syftar till att förebygga komplikationer vid typ 2-diabetes Nils Ekström 12 januari

31 Information från nationella register Läkemedelsregistret Nationella Diabetesregistret (NDR) Patientregistret (PAR) Personnummer Dödsorsaksregistret LISA LISA=Longitudinell integrationsdatabas för sjukförsäkrings- och arbetsmarknadsstudier Nils Ekström 12 januari

32 Hur ser våra patienter med typ 2-diabetes ut? Syfte: Att beskriva klinisk karaktäristik och behandlingsresultat bland patienter med typ 2-diabetes i Sverige Nils Ekström 12/01/

33 Registrerad i NDR 2009 Typ 2-diabetes Läkemedelsbehandling eller icke-farmakologisk behandling Typ 2-diabetes = 1.Registrerad i NDR. 2. Icke-farmakologisk behandling eller OHA eller behandling med insulin och debutålder > patienter Icke-farmakologisk behandling n=54,503 (33%) Läkemedel n=108,618 (67%) Metformin n= 82,277 (50%) 76% Klinisk karaktäristik Behandlingsresultat Nils Ekström 12/01/

34 Resultat Signifikanta skillnader i klinisk karaktäristik mellan grupperna Icke farmakologisk behandling Diabetes duration CVD Metformin mono Diabetes duration CVD Insulin Diabetes duration CVD Behandlingsmålet för metabol kontroll (HbA1c) var otillfredsställande uppfyllt i alla grupperna Nils Ekström 12/01/

35 Andel patienter med HbA1c 7.0 % (DCCT) 53 mmol/mol % % 70 % Totalt Män Kvinnor 67, % 22,5 0 Name Surname 12/01/

36 Skiljer sig uthålligheten mellan de olika läkemedlen? Syfte: Att analysera uthålligheten av olika glukossänkande läkemedel bland patienter med typ 2- diabetes Nils Ekström 12/01/

37 Studiedesign Registrerad i NDR Typ 2-diabetes Ålder: år Ingen tidigare läkemedelsbehandling Startade glukossänkande läkemedel i tablettform Komplett data Metformin monoterapi SU monoterapi Meglitinid monoterapi Studieperiod: Uppföljningstid (medel): 2.6 år Monotherapy failure Tillägg Byte Upphörande Nils Ekström 12/01/

38 Potentiella confounding factors Nils Ekström 12/01/

39 Patientkaraktäristik Metformin N=64,207 SU N=4,568 Meglitinid N=892 N Mean (SD)/% N Mean (SD)/% N Mean (SD)/% Ålder ± ± ± 12.1 Kvinnor % % % Utbildning (1-3) ± ± ±0.74 Diab duration ± ± ± 4.3 HbA1c (mmol/mol) ± ± ±11.3 BMI ± ± ±4.8 egfr ± ± ±24.8 CVD % % % Hjärtsvikt % % % Förmaksflimmer % % % Psyk läkemedel % % % Apodos % % % Nils Ekström 12/01/

40 Patientkaraktäristik Metformin N=64,207 SU N=4,568 Meglitinid N=892 Nils Ekström 12/01/

41 Justering för confounding factors Propensity score Sannolikheten att vara exponerad, t.ex. för ett läkemedel, givet patients kovariat. Matchning Stratifiering Kovariatjustering Nils Ekström 12/01/

42 Patientkaraktäristik PS matchning Metformin N=3585 SU N=717 Metformin N=1090 Meglitinide N=218 Mean (SD)/% P-value Mean (SD)/% P-value Ålder 71.0± ± ± ± Kvinnor 40% 41% % 32% 0.9 Utbildning (1-3) 1.72± ± ± ± Diab dur 4.4± ± ± ± HbA1c (mmol/mol) 56.0± ± ± ± BMI 27.9± ± ± ± egfr 77.6± ± ± ± CVD 15.9% 19.4% % 15.1% 0.6 Hjärtsvikt 4.3% 4.7% % 6.4% 0.8 Förmaksflimmer 7.7% 7.3% % 11.0% 0.4 Psyk läkemedel 20.5% 22.0% % 22.9% 0.3 Apodos 1.1% 1.8% % 0.5% 0.4 Nils Ekström 12/01/

43 Patientkaraktäristik, justerat Metformin SU Meglitinid Nils Ekström 12/01/

44 Kumulativ incidens av monotherapy failure med metformin och SU Overall Add on Switch Discon *1:5 matchning med propensity score Nils Ekström 12/01/

45 Kumulativ incidens av monotherapy failure med metformin och meglitinid Overall Add on Switch Discon *1:5 matchning med propensity score Nils Ekström 12/01/

46 Risk för monotherapy failures med SU jämfört med metformin SU (N=717) Metformin (N=3585) Events (%) HR (95% CI) Events (%) HR (95% CI) Overall 400 (55.8) 1.74 ( ) 1415 (39.5) ref Addition 214 (29.9) 3.14 ( ) 429 (12.0) ref Switch 50 (7.0) 2.81 ( ) 114 (3.2) ref Addition+Switch 264 (36.8) 3.06 ( ) 543 (15.2) ref Discontinuation 136 (19.0) 0.94 ( (24.3) ref *1:5 matchning med propensity score Nils Ekström 12/01/

47 Risk för monotherapy failures med SU jämfört med metformin Meglitinide (N=218) Metformin (N=1090) Events (%) HR (95% CI) Events (%) HR (95% CI) Overall 136 (62.4) 1.66 ( ) 503 (46.2) ref Addition 65 (29.8) 2.52 ( ) 163 (15.0) ref Switch 23 (10.6) 3.78 ( ) 40 (3.7) ref Addition+Switch 88 (40.4) 2.76 ( ) 203 (18.6) ref Discontinuation 48 (22.0) 0.95 ( ) 300 (27.5) ref *1:5 matchning med propensity score Nils Ekström 12/01/

48 Syfte: Att analysera nytta och risker med metformin och andra glukossänkande läkemedel bland patienter med typ 2-diabetes och olika grad av njurfunktion Nils Ekström 12 januari

49 Registrerad in the NDR Typ 2-diabetes Ålder: år Farmakologisk behandling Komplett data patienter Metformin Andra tabletter Insulin Studieperiod: Uppföljningstid (medel): 3.9 år Mortalitet CVD Acidos/ allvarlig infektion Nils Ekström 12 januari

50 Njurfunktion (egfr) i de olika behandlingsgrupperna metf. metf. + other OHA metf+ Ins. ins. other OHA Ins. + other OHA metf. + ins. +other OHA total egfr (MDRD) > % 84.2% 82.2% 72.9% 75% 65.6% 83.0% 80.8% % 13.3% 14.4% 15.9% 17.2% 18.7% 14.1% 13.9% <45 1.6% 2.5% 3.3% 11.1% 7.8% 15.7% 2.8% 5.3% < % 15.8% 17.7% 16.9% Nils Ekström 12/01/

51 Risk för allvarliga utfallshändelser med metformin jämfört med andra glukossänkande läkemedel HR: 0.91 ( ) HR: 0.87 ( ) HR: 0.85 ( ) HR: 0.87 ( ) HR<1 = Fördel metformin Nils Ekström 12/01/

52 Får observationsstudier från våra nationella register något genomslag? In 2012, Ekström et al. evaluated the effectiveness and safety of metformin Hopefully, these reassuring data will encourage the initiation or continued use of metformin in a wider range of people with T2DM. Holman, R. R. Nat. Rev. Endocrinol Namn Efternamn 12 januari

53 Our review supports consideration of a change to metformin s prescribing guidelines, with use allowed in patients with mild to moderate CKD. Inzucchi et al. JAMA Nils Ekström 12 januari

54 Sammafattning/Konklusion Behandlingsmålet för metabol kontroll otillräckligt uppfyllt. SU och meglitinid större risk för tillägg av ytterligare läkemedel eller byte av glukossänkande läkemedel än metformin. Metformin mindre risk för död och acidos/infektion än andra glukossänkande läkemedel vid lätt-måttligt sänkt njurfunktion (egfr 45-60). Metformin inte större risk för kardiovaskulära händelser, död eller acidos/infektion än andra glukossänkande läkemedel vid egfr Metformin förstahandsval Individualiserade behandlingsval för att nå bra metabol kontroll med minsta möjliga risk för biverkningar. Observationsstudier ett viktigt komplement till RCT:er Nils Ekström 12 januari

55 Frågor/Diskussion Nils Ekström 12 januari