ADA EASD Jarl Hellman, Överläkare

Transkript

1 ADA EASD 2017 Jarl Hellman, Överläkare

2 INNEHÅLL EXSCEL (GLP-1 Agonist nummer 4) TOSCA-IT (Pioglitazon vs SU) CANVAS (SGLT2 nummer 2) SAMMANFATTNING (ACE) (DEVOTE) (FOURIER) (TANDEM) (JDOIT3) (Insulin 338)

3

4 Rury Holman, UK EXSCEL Primary Results Presentation EASD Lisbon, Portugal Thursday 14 th September, 2017 Exena2de, Bydureon

5 EXSCEL: Study Design ~14,000 Patients EXENATIDE ONCE WEEKLY PLACEBO ONCE WEEKLY Safety Follow-up (70-days) Randomisation (double blind) 1w 2m 6m 1y Visits every 6 months End of Treatment Minimum 1360 primary events Aim is for glycaemic equipoise Key Inclusion Criteria T2DM, HbA1c % (inclusive) Anti-DM drug naïve, oral agents and/or insulin 18 years old Any level of CV risk ~70% with prior CV event Prior coronary, cerebrovascular or peripheral vascular event or stenosis Key Exclusion Criteria T1DM 2 episodes of severe hypoglycaemia within 12 months Current or prior GLP1-RA egfr <30mL/min/1.73m 2 Prior pancreatitis Personal or familial history of MEN-2 Baseline calcitonin >40ng/L

6 Recruitment North America n=3708 (25%) 190 sites Europe n=6788 (46%) 329 sites Latin America n=2727 (18%) 64 sites Asia Pacific n=1529 (10%) 104 sites Total Randomised = Mentz RJ, et al. Am Heart J, 2017; 187: 1-9

7 Baseline characteristics patienter under 3.2 år Ålder: 62 år (38% kvinnor) Hba1c: 64 mmol/mol (8%) Diabetes: 12 år BMI:32 73% CV sjukdom (16% hjärtsvikt) LEADER:3,8 år 9340 patienter Ålder 64 år Diabetes 13 år HbA1c 8.7% (72 mmol/mol) 81 % CV sjukdom 14% hjärtsvikt Liraglutide (Victoza) SUSTAIN 6:2år 3297 patienter Ålder: 64 år Diabetes 14 år HbA1c: 8.7% (72 mmol/mol) 83% CV sjukdom 23% hjärtsvikt Semaglutide (ej godk ännu) ELIXA (4P-MACE):2år 6066 patienter Ålder: 60 Diabetes: 9 år HbA1c:7.7% (61 mmol/mol) 100% CV sjukdom (AKS 180 dygn) 22% Hjärtsvikt Lixisenatide (Lyxumia)

8 Baseline Antihyperglycaemic Medication Usage Proportion (%) Metformin Sulfonylureas Thiazolidinediones DPP-4i SGLT-2i* Insulin Exenatide Placebo Includes medications taken alone or in combination. Percentages presented are for available data. * Information regarding SGLT-2 inhibitor usage was added to the ecrf on 9th May, Percentages presented are for ITT population.

9 Participant Follow-Up Study Duration Median (IQR), years Premature Study Medication Discontinuation* n (%) Study Treatment Duration Median (IQR), years Proportion of Time on Study Medication Mean (SD), % Exenatide n=7356 Placebo n= (2.3, 4.4) 3.2 (2.2, 4.3) 3164 (43.0) 3343 (45.2) 2.4 (1.4, 3.8) 2.3 (1.2, 3.6) 76.0 (35.3) 75.0 (35.1) * Site-reported premature permanent discontinuation of study medication

10 Between Group HbA1c Differences Over Time -5,8 mmol/mol (0,53%) LEADER: HbA1c -0.4% SUSTAIN 6: -0.7%/-1.0% ELIXA: -0.3% Overall least squares mean difference was estimated from the model including only patients with baseline and at least one post-baseline measure

11 Between Group Body Weight Differences Over Time Vikt: -1,27kg LEADER: -2.3kg SUSTAIN 6: -2.9/4.3kg ELIXA: -0.7kg Overall least squares mean difference was estimated from the model including only patients with baseline and at least one post-baseline measure

12 Primary Composite Cardiovascular Outcome Intention-to-Treat Analysis for Non-inferiority & Superiority HR (95% CI) 0.91 (0.83, 1.00) P value (non-inferiority) <.001 P value (superiority) P MACE: Kardiovaskulär död, stroke eller hjär2nfarkt

13 Primary Composite Cardiovascular Outcome Intention-to-Treat Analysis Exenatide N=7356 Placebo N=7396 Hazard Ratio 95% CI P value MACE 839 (11.4%) 3.7 per 100 pt-yrs 905 (12.2%) 4.0 per 100 pt-yrs , 1.00 <.001 (non-inferiority) (superiority) CV-death 229 (3.1%) 258 (3.5%) , 1.05 Non-fatal MI 455 (6.2%) 470 (6.4%) , (homogeneity among components) Non-fatal stroke 155 (2.1%) 177 (2.4%) , ,5 1 1,5 2 Exenatide favoured Placebo favoured

14 Forest Plot of Secondary Endpoints (Intention-to-Treat Analysis) Exenatide N=7356 Placebo N=7396 Hazard Ratio 95% CI P value All-cause mortality 507 (6.9%) 584 (7.9%) , CV-death 340 (4.6%) 383 (5.2%) , Fatal or non-fatal MI 483 (6.6%) 493 (6.7%) , Fatal or non-fatal stroke 187 (2.5%) 218 (2.9%) , Hospitalisation for ACS 602 (8.2%) 570 (7.7%) , Hospitalisation for heart failure 219 (3.0%) 231 (3.1%) , ,5 1 1,5 2 HIERARKISK TESTNING Exenatide favoured Placebo favoured

15 Sammanfattning EXSCEL Exenatide (Bydureon ) en gång per vecka vs placebo Primär endpoint neutral= kardiovaskulär säkerhet (3år) Superiority dock ej visad, p= 0,061 Stort bortfall (>40%) i båda armar 5 mmol/mol lägre HbA1c och 1,3kg lättare Inga nya signaler biverkningar, ingen ökad retinopati

16 Stefano Del Prato T2D minst 2år, ålder år, MeEormin minst 2g och HbA1c 7-9%, ingen känd hjärtsvikt! xx 16

17 Italien men.. Mr UKPDS AGAIN xx 17

18 FAILURE OF TREATMENT: HbA1c >= 8.0% 64 mmol/mol (x2) Rescue insulinbehandling.. xx 18

19 Baseline characteris-cs 3028 pa2enter under 5 år (bröts för2d) Ålder: 62 år (60% män) Hba1c: 60 mmol/mol (7.7%) Diabetes: 8,5 år BMI:30 ENDAST 11% känd CV sjukdom

20 55 vs 56 mmol/mol xx 20

21 xx 21

22 xx 22

23 xx 23

24 xx 24

25 xx 25

26 Sammanfa2ning TOSCA-IT Pa2enter (62 år) med mebormin och låg kardiovaskulär sjuklighet (11%) och ed HbA1c på 60 mmol/mol, 5 års data Ingen säker skillnad Kardiovaskulär sjuklighet/död Lägre hyporisk med pioglitazon vs SU Fler med pioglitazon avbröt och ej mer hjärtsvikt (?) Ingen skillnad blåscancer (5 år) xx 26

27 SGLT2- hämmare Canagliflozin, Invokana DAVID MATTHEWS U.K håller hov

28 patienter under 3,5 år INKLUSION: >30 år med CVD eller >50 år minst 2 riskfakt CVD. HbA1c %. GFR>30

29

30 Baseline characteristics patienter under 3,5 år Ålder: 63 år (64% män) Hba1c: 66 mmol/mol (8.2%) Diabetes: 14 år BMI: 32 2/3 känd CV sjukdom 18% hjärtsvikt EMPA REG pat 3,1 år Medelålder: 63 år HbA1c 65 mmol/mol (8.1%) Diabetes: 60% >10 år (80%>5år) BMI % CV sjukdom 10% Hjärtsvikt

31

32 -6,3mmol/mol EMPA REG: 0,42% diff HbA1c

33 EMPA REG: Diff 3,8 mm Hg

34 EMPA-REG: Diff 2kg

35 Hierarkisk testning

36 NNT 43 på 3,5 år EMPA REG: HR 0.86; 95% CI ; p=0.04; NNT 62 på 3år

37 EMPA REG: All-cause mortality 5.7% vs. 8.3% (HR 0.68; 95% CI ; P<0.001; NNT 38

38 (18% hjärtsvikt vid baseline) EMPA REG: HR 0.65 (95% CI ), P= % hjärtsvikt baseline

39 EMPA REG: HR 0.61 (CI ) för ny albuminuri eller progression albuminuri

40

41

42

43 NNH 225

44

45 Sammanfattning CANVAS 3,6 år med canagliflozin vs placebo (3,1 år EMPA REG) Positiva effekter Kardiovaskulärt Låg risk DKA, tolereras väl (70% kvar på läkemedel) Ingen skillnad subgrupper utom betablockad/diuretika Orosmoment amputation? (fraktur?)

46 SAMMANFATTNING EXSCEL (2-2) GLP-1 agonist EXENATIDE- neutralt utfall (lixisenatide neutralt, liraglutide och semaglutide positiva kardiovaskulära studier) TOSCA-IT Pioglitazon versus SU- neutralt utfall, båda lika säkra kardiovaskulärt.. CANVAS (2-0) Canagliflozin positiv studie likt empagliflozin= klasseffekt (?) Olika biverkningsmönster SGLT2 gällande amputation, skelett?