Studier på nyare diabetesläkemedel DPP-4-hämmare GLP-1-analoger SGLT2-hämmare

Transkript

1 Studier på nyare diabetesläkemedel DPP4 GLP1analoger SGLT2 Jonatan Alvan Teamledare Läkemedel Enheten för kunskapsstöd På den svenska marknaden befintliga preparat ur läkemedelsgrupperna GLP 1analoger, DPP4 och SGLT2 Läkemedelsgrupp Substansnamn Preparatnamn I kombination med Preparatnamn DPP4 sitagliptin Januvia metformin Janumet vildagliptin Galvus metformin Eucreas saxagliptin Onglyza metformin Komboglyze linagliptin Trajenta metformin Jentadueto GLP1analoger exenatid Byetta, Bydureon liraglutid Victoza Insulin degludek Xultophy lixisenatid dulaglutid Lyxumia Trulicity SGLT2 dapagliflozin Forxiga metformin Xigduo kanagliflozin Invokana metformin Vokanamet empagliflozin Jardiance metformin Synjardy Källa ehälsomyndigheten, 1

2 Inkretiner GLP1analoger: exenatid (Byetta) liraglutid (Victoza, Xultophy) Lixisenatid (Lyxumia) dulaglutid (Trulicity) GLP1 DPP4 enzymer + Insulin frisättning Glukagon frisättning DPP4: sitagliptin (Januvia, Janumet) vidagliptin (Galvus, Eucrase) saxagliptin (Onglyza, Komboglyze) Linagliptin (Trajenta, Jentadueto Sänkt blodglukos dapagliflozin (Forxiga, Xigduo) kanagliflozin (Invokana, Vokanamet) Empagliflozin (Jardiance, Synjardy) 2

3 Förskrivning av nyare diabetesläkemedel inom LUL. Rullande 12 mån DDD DPP4 + SLGT2 + GLP1 analoger DPP4 GLP1analoger SGLT KV1 2012KV2 2012KV3 2012KV4 2013KV1 2013KV2 2013KV3 2013KV4 2014KV1 2014KV2 2014KV3 2014KV4 2015KV1 2015KV2 2015KV3 2015KV4 2016KV1 2016KV2 2016KV3 Källa ehälsomyndigheten, Förskrivning av nyare diabetesläkemedel inom LUL. Rullande 12 mån Kr (AUP exkl moms) DPP4 + SLGT2 + GLP1analoger GLP1analoger DPP4 SGLT KV1 2012KV2 2012KV3 2012KV4 2013KV1 2013KV2 2013KV3 2013KV4 2014KV1 2014KV2 2014KV3 2014KV4 2015KV1 2015KV2 2015KV3 2015KV4 2016KV1 2016KV2 2016KV3 3

4 Antal Clänspatienter som åtminstone en gång under respektive år hämtat ut ett av dessa läkemedel på apotek DPP GLP1analoger SGLT Totalsumma Källa: Socialstyrelsens statistikdatabas för läkemedel. Antal Clänspatienter som åtminstone en gång under respektive år hämtat ut ett av dessa läkemedel på apotek Sitagliptin (Januvia) Saxagliptin (Onglyza) Linagliptin (Trajenta) Vildagliptin (Galvus) Liraglutid (Victoza) Exenatid (Byetta) Dulaglutid (Trulicity) Lixisenatid (Lyxumia) Dapagliflozin (Forxiga) Empagliflozin (Jardiance) Kanagliflozin (Invokana) Källa: Socialstyrelsens statistikdatabas för läkemedel. 4

5 5

6 35% Andel nyare diabetesläkemedel av alla diabetesläkemedel inom LUL senaste 12 mån 30% 25% 20% 15% 10% Alla VC 13 % AS 11 % 5% 0% LiE 3 % Aros Knutby Kåbohälsan Storvreta Eriksberg Länna Läkarhuset Enköping Kungsgärdet Boländerna Nyby Fålhagen Sävja Knita Läkargrupp Heby Östervåla Samariterhemmet Knita VC Svartbäcekn Centrumkliniken Årsta Östhammar Öregrund Alla VC Gimo Enköping VC Akademiska sjukhuset Liljefors torg Alunda Enköpings Husläkarcentrum Gottsunda Flogsta Bålsta Doktorn Örsundsbro Ekeby HC Ture Ålander Familjeläkarna Bålsta VC Brukshälsan Tierp Familjedoktorn Skutskär Österbybruk Bälinge Lasarettet i Enköping Fjärdhundra 6

7 Minskar kardiovaskulära händelser Minskar mikrovaskulära komplikationer HbA1c nedgång Viktpåverkan Känd säkerhetsprofil Ca pris i kr/pt/år Metformin Ja Nej Ca 0,6% ca 02 kg Ja SU Nej (?) Eventuellt 0,60,9% + ca 2 kg Ja NPHinsulin Nej (?) Eventuellt 0,71,0% + ca 4 kg Ja Vet ej Vet ej 0,71,0% + ca 4 kg Ja Glitazoner Vet ej (?) Vet ej 0,60,9% kg Ja. Problem Metaglitinider Vet ej Vet ej Ca 0,6% + ca 2 kg Intermediär DDP4 GLP1 analoger Nej (?) Vet ej 0,50,9% ± 0 För 3 substanser. Problem? Eventuellt Vet ej 0,61,0% 13 kg För vissa Långverk. Insulinanaloger SGLT2 Eventuellt Vet ej 0,50,9% 12 kg För empagliflozin Ca 5500 Studier på kardiovaskulära händelser saxagliptin (Onglyza) SAVOR studien (NEJM 2013) alogliptin (Vipidia) EXAMINE studien (NEJM 2013) sitagliptin (Januvia) TECOS studien lixisenatid (Lyxumia) ELIXA studien empagliflozin (Jardiance, Synjardy) EMPAREG studien (NEJM 2015) liraglutid (Victoza) LEADERstudien (NEJM 2016) 7

8 Dubbla nollhypoteser Primär nollhypotes: Läkemedlet orsakar inte fler kardiovaskulära händelser än placebo D p > 0,05 innebär att läkemedlet är lika säkert som placebo Noninferiority Säkerhetsstudie Sekundär nollhypotes: Analys genomförs om primära nollhypotesen blir p < 0,05 Läkemedlet orsakar färre kardiovaskulära än placebo Superiority Effektstudie Substans Studie n Medel ålder Medel HbA1c vid baseline (mmol/mol) Medel diabetesduration (år) Medel BMI Andel (%) som har etablerad CVsjukdom vid baseline saxagliptin (Onglyza) SAVOR (NEJM 2013) DPP4 alogliptin* (Vipidia) EXAMINE (NEJM 2013) sitagliptin (Januvia) TECOS > 74 GLP1 analog lixisenatid (Lyxumia) ELIXA Liraglutid (Victoza) LEADER (NEJM 2016) SGLT2 Empagliflozin (Jardiance, Synjardy) EMPAREG * alogliptin är ej tillgängligt på den svenska marknaden i dagsläget 8

9 Substans Studie n Primär endpoint Längd (år) pvärde Absolut risk primär endpoint ARR b NNT c saxagliptin (Onglyza) SAVOR (NEJM 2013) Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke 2,1 Noninf: 0,99 Sup: 7,3 % 7,2 % DPP4 alogliptin a (Vipidia) EXAMINE (NEJM 2013) Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke 1,5 Noninf: 0,32 Sup: 11,8 % 11,3 % sitagliptin (Januvia) TECOS Som EXAMINE + sjukhusinläggning pga instabil angina 3 Noninf: 0,65 Sup: 11,4 % 11,6 % GLP1 analog lixisenatid (Lyxumia) Liraglutid (Victoza) ELIXA LEADER (NEJM 2016) Som TECOS 2, Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke 3,8 Noninf: 0,81 Sup: Noninf < 0,001 Sup: 0,01 6,4 % 6,3 % 13,0 % Vs 14,9 % 1,9 % 53 SGLT2 Empagliflozin (Jardiance, Synjardy) EMPAREG Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke 3,1 Noninf < 0,001 Sup: 0,04 10,5 % 12,1 % 1,4 % 71 a) alogliptin är ej tillgängligt på den svenska marknaden i dagsläget b) ARR = Absolut riskreduktion c) NNT = Numbers Needed to treat Substans Studie n Primär endpoint Längd (år) pvärde Absolut risk primär endpoint ARR b /år NNT c /år saxagliptin (Onglyza) SAVOR (NEJM 2013) Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke 2,1 p = 0,99 7,3 % 7,2 % DPP4 alogliptin a (Vipidia) EXAMINE (NEJM 2013) Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke 1,5 p = 0,32 11,8 % 11,3 % sitagliptin (Januvia) TECOS Som EXAMINE + sjukhusinläggning pga instabil angina 3 p = 0,65 11,4 % 11,6 % GLP1 analog lixisenatid (Lyxumia) Liraglutid (Victoza) ELIXA LEADER (NEJM 2016) Som TECOS 2,1 p = 0, Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke 3,8 p = 0,01 6,4 % 6,3 % 13,0 % Vs 14,9 % 0,5 % 200 SGLT2 Empagliflozin (Jardiance, Synjardy) EMPAREG Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke 3,1 p = 0,04 10,5 % 12,1 % 0,5 % 200 a) alogliptin är ej tillgängligt på den svenska marknaden i dagsläget b) ARR = Absolut riskreduktion c) NNT = Numbers Needed to treat 9

10 Substans Studie n Längd (år) Andel hypoglykemier pvärde Övrig säkerhetsobservanda pvärde DPP4 saxagliptin (Onglyza) alogliptin* (Vipidia) SAVOR (NEJM 2013) EXAMINE (NEJM 2013) , ,5 15,3 % 13,4 % 6,5 % 6,7 % p < 0,01 Inläggning pga hjärtsvikt: 3,5 % 2,8 % p = 0,7 p < 0,01 sitagliptin (Januvia) TECOS N/A GLP1 analog lixisenatid (Lyxumia) Liraglutid (Victoza) ELIXA LEADER (NEJM 2016) , ,8 16,6 % 15,2 % 43,7 % 45,6 p = 0,14 p = 0,06 Illamående, kräkning: 4,9 % 1,2 % Akut gallsten: 3,1 % 1,9% p < 0,001 p < 0,001 SGLT2 Empagliflozin (Jardiance, Synjardy) EMPAREG ,1 27,9% 27,8 % Genital infektion: 6,4 % 1,8 % P < 0,001 * alogliptin är ej tillgängligt på den svenska marknaden i dagsläget GLP1 analog Substans Studie n Medel ålder Semaglutid SUSTAIN6 (NEJM 2016) Medel HbA1c vid baseline (mmol/mol) Medel diabetesduration (år) Medel BMI Andel (%) som har etablerad CVsjukdom vid baseline Substans Studie n Primär endpoint Längd (år) pvärde Absolut risk primär endpoint ARR a /år NNT b /år GLP1 analog Semaglutid SUSTAIN6 (NEJM 2016) Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke 2,1 Noninf < 0,001 Sup: 0,02 6,6 % Vs 8,9 % 1,1 % 91 a) ARR = Absolut riskreduktion b) NNT = Numbers Needed to treat Marso S et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. E publish Sep at NEJM.org 10

11 Slutsatser De nyare diabetesläkemedlen är kardiovaskulärt säkra med reservation för vissa observanda DPP4 verkar ej påverka frekvensen av kardiovaskulära händelser Inkonsekvens om GLP1analogers påverkan på kardiovaskulära händelser Fler läkemedel/studier kommer Fler studier behö på SGLT2 Framtida rekommendationer? De nyare läkemedlen blir andrahandspreparat tillsammans med SU/insulin? De nyare läkemedlen blir andrahandspreparat och SU/insulin blir tredjehandspreparat? 11

12 Extrabilder Referenser Scirica B et al for the SAVORTIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2013;369: White W et al for the EXAMINE Investigators. Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2013;369: Green J et al for the TECOS Study Group. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:23242 Pfeffer M et al for the ELIXA Investigators. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2015;373: Zinman B et al for the EMPAREG OUTCOME investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373: Marso S et al for the LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016;375:

13 Currie J et al. Survival as a function of HbA1c in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Lancet 2010; 375: Tabell I. Karakteristika för patientpopulationen, indelade i patienter som förskrivits GLP1analoger respektive DPP4. Medelvärde ± SD, antal (%) GLP1analoggruppen (N=129) DPP4hämmargruppen (N=171) Kvinnor 57 (44,2 %) 70 (40,9 %) Ålder (år) 55 ± ± 10 Vikt (kg) 112 ± ± 21 BMI (kg/m 2 ) 37 ± 6 32 ± 6 Diabetesduration (år) 8 ± 5 9 ± 8 HbA 1c (mmol/mol) 77 ± ± 17 Blodtrycksbehandling 104 (81 %) 123 (72 %) Statinbehandling 88 (68 %) 68 (40 %) 13

14 Tabell II. Antal (%), ålder och diabetesduration för patienterna i hela studiepopulationen indelade i grupper med HbA1c 52, 5359, 6090 och 70 mmol/mol. HbA 1c Antal patienter (%) HbA 1c medelvärde (mmol/mol) Ålder (år) Diabetesduration (år) (8,6) 49 ± 3 65 ± 9 6 ± (11,3) 56 ± 2 61 ± 12 7 ± (25,7) 66 ± 3 60 ± ± (54,5) 85 ± ± ± 9 Prioritet 1 Prioritet 1 Prioritet 2 Ej visad nytta med ASA i primärpreventivt syfte Prioritet 1 Prioritet 4 Prioritet 9 Prioritet 9 Prioritet 4 Prioritet 67 14

15 Från DIAREG 2016 Intensiv blodsockersänkande behandling UKPDS (Lancet 1998) Nydiagnostiserade patienter medianålder 53 år Studielängd 10 år Jämför HbA1c 63 med 53 mmol/mol ADVANCE (NEJM 2008) ACCORD (NEJM 2008) VADT (NEJM 2009) Pat med diabetesduration 10 år och ålder 6065 år Studielängd ca 5 år Jämför HbA1c ca 5570 med HbA1c 52 mmol/mol 15

16 Intensiv blodsockersänkande behandling effekt på diabeteskomplikationer UKPDS Lancet 98 Diabetesduration (år) Medianålder, studiestart (år) HbA1c, Studiestart (mmol/mol) HbA1c, studieslut, kontrollarm HbA1c, studieslut, intensivarm ADVANCE NEJM 08 VADT NEJM 09 ACCORD NEJM Absolut riskminskning/absolut riskökning per behandlingsår Studie UKPDS (63 53 mmol/mol) Makrovaskulära komplikationer N.S Mikrovaskulära komplikationer 0,28% : NNT=357 ADVANCE (56 48 mmol/mol) VADT (69 52 mmol/mol) ACCORD (58 47 mmol/mol) N.S N.S 0,3% : NNH = 333 (dödlighet) 0,3% : NNT=333 N.S N.S 16

17 EBM våg + Studie Risk för allvarlig hypoglykemi UKPDS 2% NNH=50 Ökning kroppsvikt intensiv kontroll (kg) Ökad dödlighet Mikrovaskulära komplikationer 2 N.S 0,28% : NNT=357 ADVANCE 0,24 % NNH=417 VADT 1,2% NNH=86 ACCORD 2% NNH=50 1 N.S 0,3% : NNT=333 4 N.S N.S 3 0,3% NNH = 333 N.S Rosenstock J. Reduced Hypoglycemia Risk With Insulin Glargine. Diabetes Care 28: , 2005 glargin NPH ARR NNT Andel av patienter som får åtminstone en hypoglykemi, studieperiod ca 6 mån Samtliga 54,2% 61,2% 7,0% 14 Nattlig 28,4% 38,2% 9,8% 10 Allvarlig 1,4% 2,6% 1,2% 83 Allvarlig nattlig 0,7% 1,7% 1,0%

18 Patienter med typ 2diabetes* som under 2011 nyinsattes** på en långverkande insulinanalog utan att provat ett medellångverkande basinsulin 12, 24 respektive 36 månader innan indexdatum 100% 80% 60% 40% 20% 0% 52% 50% 48% Dalarna Blekinge Västmanland Halland Västernorrland Norrbotten Östergötland Stockholm Västerbotten Riket Västra Götaland Skåne Gävleborg Kalmar Kronoberg Uppsala Södermanland *) Har hämtat ut något läkemedel ur A10B sedan 1 juli 2005 **) Wash outperiod 12 mån Jämtland Gotland Jönköping Örebro Värmland 12 månader 24 månader 36 månader 100% Vilken typ av verksamhet nyinsatte* patienter med typ 2 diabetes** på långverkande insulinanalog under 2011 utan att provat ett välbeprövat basinsulin 36 mån innan indexdatum? 90% 8% 80% 70% 36% 60% 50% 40% Övrigt Sjukhus Primärvård 30% 20% 10% 0% Södermanland Värmland *) Wash outperiod 12 mån 56% Jämtland Örebro Västmanland Kalmar Västernorrland Gävleborg Halland Blekinge Riket **) Har hämtat ut något läkemedel ur A10B sedan 1 juli 2005 Norrbotten Stockholm Västra Götaland Jönköping Skåne Västerbotten Uppsala Östergötland Dalarna 18