Kardiovaskulär säkerhet och blodsockersänkande läkemedelsbehandling MAGNUS LÖNDAHL, ENDOKRINOLOGEN, SUS

Den första moderna glukossänkande studien

Years of life lost Diabetes is associated with significant loss of life years 7 6 Men Non-vascular deaths Vascular deaths 7 6 Women 5 4 3 2 1 5 4 3 2 1 0 0 40 50 60 70 80 90 0 0 40 50 60 70 80 90 Age (years) Age (years). On average, a 50-year-old individual with diabetes and no history of vascular disease will die 6 years earlier compared to someone without diabetes Seshasai et al. N Engl J Med 2011;364:829-41 3

Steno-2 överlevnad Skillnad mellan grupperna (år 0-8) HbA1c-mål -0,7 % *** Kolesterol -1,2 mmol/l *** LDL -0,8 mmol/l *** TG -0,6 mmol/l ** BP -11/-4 mm Hg ***

Vad sa egentligen PROACTIVE studien? Typ 2 diabetes 35-75 år HbA 1c >6.5 % (DCCT) Makrovaskulär sjukdom hjärtinfarkt (>6 månader) stroke (>6 månader) CABG eller PCI (>6 månader) AKS (>3 månader) Diagnos koronarsjukdom Diagnos PAD Exkl Dialys NYHA >1

Impact of Intensive Therapy for Diabetes: Summary of Major Clinical Trials Study Microvasc CVD Mortality UKPDS DCCT / EDIC* ACCORD ADVANCE VADT Kendall DM, Bergenstal RM. International Diabetes Center 2009 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854. Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359:1577. DCCT Research Group. N Engl J Med 1993;329;977. Nathan DM et al. N Engl J Med. 2005;353:2643. Gerstein HC et al. N Engl J Med. 2008;358:2545. Patel A et al. N Engl J Med 2008;358:2560. Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129. (erratum: Moritz T. N Engl J Med 2009;361:1024) Initial Trial Long Term Follow-up * in T1DM

Trial design Placebo (n=2333) Screening (n=11531) Randomised and treated (n=7020) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Study medication was given in addition to standard of care Glucose-lowering therapy was to remain unchanged for first 12 weeks Treatment assignment double masked The trial was to continue until at least 691 patients experienced an adjudicated primary outcome event 12

Patient selektion Vuxen med känd typ 2 diabetes diagnos BMI 45 kg/m 2 HbA1c 7 10% DCCT* Etablerad kardiovaskulär sjukdom Genomgången hjärtinfarkt Känd koronarsjukdom Stroke Perifer arteriell kärlsjukdom egfr >30 ml/min/1.73m 2 (MDRD) BMI, body mass index; egfr, estimated glomerular filtration rate; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease *No glucose-lowering therapy for 12 weeks prior to randomisation or no change in dose for 12 weeks prior to randomisation or, in the case of insulin, unchanged by >10% compared to the dose at randomisation 13

Adjusted mean (SE) HbA1c (%) HbA1c 9,0.0 8,50.0 8,0.0 7,50.0 Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg 7,0.0 6,50.0 6,0.0 0 12 28 40 52 66 80 94 108 122 136 150 164 178 192 206 Week Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg 2294 2296 2296 2272 2272 2280 2188 2218 2212 2133 2150 2152 2113 2155 2150 2063 2108 2115 2008 2072 2080 1967 2058 2044 1741 1805 1842 1456 1520 1540 1241 1297 1327 1109 1164 1190 962 1006 1043 705 749 795 420 488 498 151 170 195 All patients (including those who discontinued study drug or initiated new therapies) were included in this mixed model repeated measures analysis (intent-to-treat) 14

EMPA-REG 3 point MACE (Död, hjärtinfarkt eller stroke) Empagliflozin 10 mg HR 0.85 (95% CI 0.72, 1.01) p=0.0668 Empagliflozin 25 mg HR 0.86 (95% CI 0.73, 1.02) p=0.0865

EMPA-REG Kardiovaskulär död Empagliflozin 10 mg HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p=0.0016 Empagliflozin 25 mg HR 0.59 (95% CI 0.45, 0.77) p=0.0001

EMPA-REG Inläggning pga hjärtsvikt Empagliflozin 10 mg HR 0.62 (95% CI 0.45, 0.86) p=0.0044 Empagliflozin 25 mg HR 0.68 (95% CI 0.50, 0.93) p=0.0166

Vad är då nytt 2016?

EMPA-REG Säkerhet

LEADER studien

LEADER

LEADER 3 point MACE (Död, hjärtinfarkt eller stroke)

LEADER mortalitet & hjärtsvikt

LEADER subgruppsanalys 3-point MACE

LEADER glukossänkande läkemedel Baseline Introduktion under studien Lira Placebo Lira Placebo

LEADER - biverkningar

SUSTAIN 6

SUSTAIN 6 - Tilläggsbehandling

SUSTAIN 6 3 point MACE (Död, hjärtinfarkt eller stroke)

Vad betyder det här?

NNT - överlevnad Läkemedel Population Behandlingsperiod NNT- Antal patienter Simvastatin (4S) Enalapril (HOPE) Pioglitazone (ProActive) Hög risk CV population 5 % diabetes Högrisk CV population 36% diabetes Högrisk CV population Type 2 diabetes 5,4 år 30 5 år 56 3 år 370 Livsstil (Look Ahead) Typ 2 diabetes, obesa 9,6 år - Empagliflozin (EMPA- REG) Liraglutid (LEADER) Semaglutid (SUSTAIN) CV diagnos Typ 2 diabetes Hög risk CV population Typ 2 diabetes Hög risk CV population Typ 2 diabetes 3,1 år 39 3,8 år 98 2,1 år -

Outcome i dessa tre studier Överlevnad AMI Stroke Re- vasc Hjärtsvikt Empa-REG + + + 0 1 ++ LEADER + (+) 0 0 2 0 SUSTAIN 6 0 (+) + + 0 1 Per-protocol analysen, ökad tren i ITT-analysen 2 Coronarintervention

Sammanfattningsvis Saxagliptin, sitagliptin, alogliptin är kardiovaskulärt säkra att använda Lixisenatid är kardiovaskulärt säkert att använda Empagliflozin är kardiovaskulärt säkert att använda och minskar mortalitet under upp till 3,1 år (NNT 39) Liraglutid är kardiovaskulärt säkert att använda och minskar mortalitet under upp till 3,8 år (NNT 98) Semaglutid är kardiovaskulärt säkert att använda och minskar MACE från 8,9 till 6,6% under 2,1 år

?????? Synergistiska verkningsmekanismer? Gynnsamt att kombinera SGLT-2 hämmare och GLP-1 receptoragonist? Varför skillnad i mortalitetsutfall mellan LEADER och SUSTAIN-6? Påverkan av metabolkontroll och övrig behandling? Verkningsmekanismer?

Klinisk applikation idag Empagliflozin reducerar mortalitet med NNT 39 / 3 år hos individer med verferad CV diagnos snabb effekt säkert (i 3 års perspektivet) Liraglutid reducerar mortalitet med NNT 98 / 3,8 år hos individer med CV högrisk/diagnos långsammare men tilltagande effekt över tid (i 3,8 års perspektivet) säkert ( 3,8 års perspektivet)

Tack för mig MAGNUS.LONDAHL@MED.LU.SE