Vitamin D och trötthet - en litteraturstudie

Vitamin D och trötthet - en litteraturstudie Kari Koita-Piot, ST-läkare, Rissne Vårdcentral VESTA HT 2015 karikoita@hotmail.com Vetenskaplig handledare: Rune Lindquist, specialist i allmänmedicin, med. dr. Klinisk handledare: Ann-Mari Sjöblom, specialist i allmänmedicin, Rissne Vårdcentral

SAMMANFATTNING Bakgrund Idag söker många patienter vårdcentral på grund av trötthet. Trötthet är ett diffust symtom som kan ha många orsaker. Ofta efterfrågar patienterna provtagning av vitamin D. Enligt VISS ska man dock undvika provtagning av vitamin D vid diffusa trötthetssymtom. Samtidigt är det viktigt att kunna ge ett väl underbyggt svar på om vitamin D har någon betydelse för trötthet eller ej. Då kan man eventuellt undvika onödig provtagning. Syfte Syftet med denna studie är att ta reda på om det finns evidens för ett samband mellan låga nivåer av vitamin D och trötthet. Material och Metod Denna studie är en litteraturstudie. Litteratursökning gjordes i databasen PubMed. Sökningen gjordes med hjälp av både MeSH-termer och fritext. De inkluderade artiklarna bedömdes utifrån SBU:s mall för relevans. Därefter användes SBU:s mallar för kvalitetsgranskning av observationsstudier (GRADE). Resultat Fyra artiklar inkluderades. De var alla av låg kvalitet. De undersökte alla fyra om det fanns ett samband mellan trötthet och låga nivåer 25(OH)D. Tre artiklar visade inget samband, en artikel påvisade samband samt minskad trötthet vid normalisering av 25(OH)D nivåer. Slutsats 3 av 4 studier visar inget samband mellan trötthet och 25(OH)D. En studie visar samband och minskning av trötthet vid normalisering av 25(OH)D. Samtliga studier har lågt bevisvärde. Fler väl underbyggda studier behövs. MeSH-termer: Trötthet, vitamin D, ergocalciferol 2

INNEHÅLLSFÖRTECKNING Sammanfattning 2 Innehållsförteckning 3 Bakgrund 4 Syfte 5 Frågeställningar 5 Material och metod 5 Etiska överväganden 7 Resultat 7 Diskussion 9 Svagheter 10 Styrkor 11 Slutsats 11 Referenser 11 Bilagor 12 3

BAKGRUND Vitamin D Vitamin D är ett fettlösligt vitamin med betydelse för kalk- och fosfatbalansen i kroppen. Vitamin D3 (kolekalciferol) bildas i huden hos människan med hjälp av ultraviolett ljus. I kost finner man både vitamin D3 och D2 (ergokalciferol), i bland annat fet fisk, ägg och vitamin D berikad mjölk. Vitamin D2 och D3 omsätts på samma sätt och har samma biologiska aktivitet. De aktiveras i levern till 25-hydroxi-D-vitamin (25(OH)D). Därefter omvandlas det till 1,25-dihydroxi-D-vitamin (kalcitriol), som är den aktiva formen, i njurarna (1). 25(OH)D är den metabolit som mäts eftersom den bäst anses avspegla kroppens vitamin D- status(1). 2014 kom delvis nya rekommendationer om hur 25(OH)D-nivåer bör bedömas (2) (tabell 1). Då sänktes den övre gränsen för insufficiens från 75 till 50nmol/l, och värden under 25nmol/l bedömdes som brist (2). Det är känt att vitamin D-brist orsakar sjukdomar som rakit och osteomalaci (1). Nivåerna av vitamin D är beroende av flera faktorer. Den beror på solexposition som i sin tur beror på årstidsväxlingar, pigmentering av hud, täckande klädsel. Den påverkas också av malabsorptionssjukdomar, samt njur- eller leversvikt. Behandling med vissa läkemedel som antiepileptika, kortison eller HIV-läkemedel kan dessutom påverka nivåerna av vitamin D (3). Trötthet Idag söker många patienter vårdcentral på grund av trötthet (4). Trötthet är ett diffust symtom som kan ha många orsaker (5). Ofta efterfrågar patienterna provtagning av vitamin D. Det pågår en debatt om vitamin D brist har någon betydelse för andra hälsoproblem än skelettsjukdomar (6). Enligt VISS ska man dock undvika provtagning av vitamin D vid diffusa trötthetssymptom, eftersom kunskaperna kring vitamin D är bristfälliga (3). Samtidigt är det viktigt att kunna ge ett väl underbyggt svar på om vitamin D har någon betydelse för trötthet eller ej. Då kan man eventuellt undvika onödig provtagning. Tabell 1- Bedömning av nivåer D-vitamin (2) D-vitaminstatus S-25(OH)D nmol/l Brist <25 Insufficiens 25-50 Sufficiens >50 Optimal >75 4

SYFTE Syftet med denna studie är att ta reda på om det finns evidens för ett samband mellan låga nivåer av vitamin D och trötthet. FRÅGESTÄLLNINGAR 1. Finns ett påvisat samband mellan låga nivåer vitamin D och trötthet hos i övrigt friska personer? 2. Ger tillskott av vitamin D hos patienter med låga nivåer en minskning av trötthet? MATERIAL OCH METOD Denna studie är en litteraturstudie. Litteratursökning gjordes i databasen PubMed. Inklusionskriterier: Randomiserade kontrollerade studier (RCT). Observationsstudier (kohort-studier, fallkontrollstudier). Tvärsnittsstudier. Studier med abstract. Studier skriva på engelska, svenska, danska, franska, norska Studier där undersökning av 25(OH)D-koncentration och/eller effekt av vitamin D intag/vitamin D tillskott ingår. Studier på friska (förutom trötthet) män och kvinnor mellan 18 och 65 års ålder. Studier publicerade tom 2016-10-30. Exklusionskriterier: Litteraturstudier, översiktsartiklar, meta-analyser Fallstudier Studier som omfattar patienter med kända sjukdomar som kan ge trötthetssymptom. Sökningen gjordes med hjälp av både MeSH-termer och fritext. De MeSH-termer och sökord som användes var fatigue, lassitude, vitamin D, vitamin d, ergocalciferol och kombinationer. Vid sökning på trötthet blev utfallet väldigt lågt. Vid sökning på fatigue, som är den engelska motsvarigheten till trötthet, blev utfallet betydligt större. Jag lade sedan till termen lassitude, som var en term som ofta kom upp i artiklarna. Vid tillägg av sökning som inkluderade kolekalciferol blev resultatet färre artiklar (47 istället för 169), därför uteslöt jag den termen från sökningen. 5

196 artiklar hittades vid sökning i PubMed enligt ovan. 24 artiklar exkluderades då de uppfyllde exklusionskriterierna, 168 artiklar hade en annan frågeställning. Ibland framgick det av artikelns rubrik ifall artikeln kunde exkluderas, men i 16 fall behövde man läsa abstract och i 9 fall artiklarna för att avgöra huruvida artiklarna skulle ingå i granskningen eller ej. Efter detta kvarstod 4 artiklar (Tabell 2) (Fig 1). Ursprungligen planerades att tvärsnittsstudier ej skulle ingå, eftersom de har så lågt bevisvärde. Eftersom antalet publicerade randomiserade studier som passade in på studiens inklusion- och exklusionskriterier var lågt beslöts att även tvärsnittstudier skulle inkluderas. Fig 1 Flödesschema för litteratursökning avseende vitamin D och trötthet 196 artiklar funna i PubMed 192 artiklar exkluderade: 24 stycken uppfyllde exklusionskriterierna 168 artiklar hade andra frågeställningar 4 artiklar inkluderades vid en första granskning Tabell 2. Kombinationer av MeSh-termer och sökord, samt utfall av sökningar Litteraturstudie av D-vitamin och trötthet. Sökord Antal träffar Lästa titlar Lästa abstract Lästa artiklar Artiklar för relevansbedömn ing. ("Fatigue"[MeSH] OR ("fatigue"[mesh Terms] OR "fatigue"[all Fields]) 196 196 16 9 4 OR "lassitude"[all Fields]) AND ("vitamin d"[mesh Terms] OR "vitamin d"[all Fields] OR "ergocalciferols"[mesh Terms] OR "ergocalciferols"[all Fields]) 6

Studiernas kvalité bedömdes med hjälp av SBUs mall för granskning av observationsstudier (se bilaga), med bedömning enligt GRADE. ETISKA ÖVERVÄGANDEN För att minska risken för jäv hos artikelförfattare undersöktes om studierna var oberoende eller om det uppgavs finnas ekonomiska bindningar mellan artikelförfattare och företag. Alla relevanta artiklar inkluderades oavsett slutsats, detta för att undvika selektionsbias. Det finns alltid en risk för att fel artiklar inkluderas, eller för att man inte hittar rätt artiklar, och därför har noggranna hänsyn till inklusion/exklusionskriterier tagits. RESULTAT Efter litteratursökning och genomgång inkluderades fyra artiklar. Av dessa var två tvärsnittstudier, två var observationsstudie varav en var multicenter med 1682 deltagare, och en var en prospektiv kohortstudie med endast 171 deltagare. Två studier var från Europa (Norge respektive Schweiz, och där var patienturvalet olika: i Norge blandad etnicitet, i Schweiz huvudsakligen kaukasisk). Två studier var från USA, varav den ena var riktad och endast hade deltagare med somaliskt ursprung, och den andra mer blandad. I alla studier togs blodprover för att fastställa nivåer 25(OH)D, och i alla studier undersökte man förekomsten av trötthet hos deltagarna, genom certifierade frågeformulär. I två av studierna gavs tillskott av 25(OH)D. 3 av fyra studier använde sig av samma referenser vad gäller bedömning av D-vitaminnivåer (se tabell 1). Tre av studierna visade inget samband mellan låga nivåer 25(OH)D och trötthet. Roy et al visade ett samband och en signifikant minskning av trötthet efter normalisering av nivåer 25(OH)D (10). Metoder och resultat i de fyra inkluderade studierna Se också Bilaga 1, Artikelsammanfattning avseende studier om D-vitamin och trötthet. Knutsen et al (7) gjorde en tvärsnittsstudie med mål att undersöka nivåer av 25(OH)d hos patienter som sökte med muskuloskelettal smärta, trötthet eller huvudvärk på en vårdcentral i norra Oslo, samt undersöka om det fanns en korrelation mellan nivåer 25(OH)D och symtom och etnicitet. Studien var egentligen inte utformad för att utvärdera sambandet, utan var en deskriptiv studie som utgår från existerande data, och ska därför tolkas med försiktighet. Det var en journalstudie, där man plockade fram patienter som sökt med ovanstående sökorsak under åren 2005-2007, och då 7

också kunde få fram data angående provtagning för 25(OH)D. 572 patienter selekterades fram. 58% hade låga nivåer 25(OH)D (<50nmol/L), med lägre nivåer hos utlandsfödda än hos etniska norrmän, samt korrelation mellan låga nivåer 25(OH)D och huvudvärk (p=0,008 OR 2,6), men inget samband med trötthet. Om man tittar på patienternas ursprung, visade det sig att 83% av patienterna från Mellanöstern, Afrika och södra Asien hade låga nivåer 25(OH)D, motsvarande siffror gällde 58% av patienterna från Europa, Amerika och Sydost Asien, och 35% av patienterna från Norge. Slutsats: Inget samband mellan låga nivåer 25(OH)D och trötthet. Bra överförbarhet och relevans. Merlo et al (8) är en observationsstudie. 16 vårdcentraler (så kallade general practices ) i Schweiz deltog i studien. Alla patienter som sökte sin distriktsläkare (GP) under en viss tidsperiod (september 2011 respektive mars 2012) och som planerades lämna blodprover tillfrågades om de ville delta i studien. Det man ville mäta utfallet av var 25(OH)D nivåer och säsongsvariation. 1844 patienter lämnade blodprov. 156 uteslöts ur studien på grund av ofullständiga data (ex hemolys i blodprov, ofullständig ifyllda frågeformulär), och 6 patienter ville ej delta. 1682 patienter deltog. Alla patienter tillfrågades om de hade upplevt trötthet, muskuloskelettal smärta eller svaghet de senaste 4 veckorna. Symtomen graderades med hjälp av VAS-skala. Majoriteten av deltagarna var av kaukasiskt ursprung (96,3%). 995 patienter (59,2%) hade nivåer 25(OH)D < 50 nmol/l och 207 (12,3%) <25nmol/L. Man såg en viss säsongsvariation med medelvärde i slutet på vintern (mars) 41,6 +-19,3nmol/L, och i slutet på sommaren (september) 53,4+-19,9 nmol/l. Patienter som inte redan hade tillskott med 25(OH)D gavs tillskott motsvarande 1000 IE/dag. Varför man gör detta är oklart. Slutsats: Inget påvisat samband mellan 25(OH)D insufficiens och trötthet, men dock med muskelsvaghet. Reed et al (9) är en tvärsnittsstudie som genomfördes hos somaliska kvinnor i Washington State, USA. Syftet var analys av 25(OH)D nivåer och att undersöka eventuellt samband med trötthet, muskuloskelettala besvär eller depression. Deltagarna rekryterades via Refugee Women's Alliance (ReWA), en lokal samverkansgrupp som servar ca 67% av den somaliska kvinnliga invandrarpopulationen i Seattle-området. 300 kvinnor kontaktade ReWA per år för hälsofrågor. Ca 130 kontaktades (övriga gick inte att spåra), 100 gick med på att ingår i studien. 75 kom för provtagning och frågeformulär, men endast 71 lämnade blodprover (oklarheter över bortfall där). 38 deltagare(53,8%) hade nivåer på < eller = 15 ng/ml (severe to moderate deficiency, motsvarande D-vitamin brist i Sverige) och 33% hade mellan 15-30 ng/ml (brist-insufficiens). I denna studie graderades brist och insufficiens olika än den standard man använder i Sverige (tabell 1). 8

Deltagargruppen är mycket selekterad och det är ett stort bortfall, vilket bidrar till att göra studien svårvärderad. Slutsats: Inget påvisat samband mellan 25(OH)D insufficiens och trötthet. Roy et al (10) var prospektiv icke-randomiserad studie. Målet var att undersöka prevalensen av låga nivåer 25(OH)D hos patienter som sökte för trötthet på Cooper University Hospital öppenvårdsmottagning, och eventuell effekt på tröttheten om låga värden höjdes till normalnivåer. Låga 25(OH)D nivåer definierades som värden under 30 ng/ml. Patienter inkluderades om de var mellan 18-75 års ålder och sökte med sökorsak trötthet under maj månad 2012, och följdes sedan upp november 2013. 174 patienter rekryterades för studien, 3 (1,7%) föll bort då de inte lämnade blodprov, 39 (22,8%) exkluderades på grund av normala nivåer 25(OH)D, 16 (9,1%) lämnade inget kontrollprov. 116 deltagare kvar i studien. Patienter med 25(OH)D < 30ng/ml fick ergocalciferol (50000 USP IU) 3gg/v i fem veckor. Kontroll av symtom och 25(OH)D efter avslutad behandling. De redovisade siffrorna är otydliga: man redovisar prevalens av trötthet hos 171 patienter, men ger ingen prevalenssiffra för de 116 som faktiskt ingår i studien. Det går inte heller att utläsa i artikelns tabeller. Det kan bidra till ett skevt resultat. Slutsats: Prevalensen av låga 25(OH)D nivåer var hög, 77,2 % hos de 171 patienter som sökte med trötthet. Högre prevalens av låga nivåer sågs hos afroamerikaner (88,6%) än hos kaukasier (70,6%). Signifikant minskning av trötthet noterades efter normaliserat 25(OH)D (P<0,01). DISKUSSION Tre av fyra inkludera studier visar samstämmigt att det inte finns någon koppling mellan låga nivåer 25(OH)D och trötthet. Samtliga artiklar har lågt bevisvärde enligt GRADE, vilket gör det svårt att dra några slutsatser. Samtliga studier utom en hade relativt små studiepopulationer. Endast en studie (10) undersökte sambandet mellan 25(OH)D-nivåer och trötthet. 2 studier undersökte även andra parametrar som depression och muskuloskelettal smärta. En fjärde studie (8) hade som syfte att undersöka nivåer av 25(OH)D hos en population samt dess säsongsvariation, men eftersom de också frågade studiedeltagarna om de hade upplevt trötthet de senaste 4 veckorna kunde även det resultatet användas. En studie fann ett samband mellan låga värden 25(OH)D och trötthet, och samma studie fann också att normalisering av 25(OH)D gav minskad trötthet. Det var en prospektiv observationsstudie, som anses ha högre bevisvärde. Den hade haft ännu högre bevisvärde om man utformat studien som en dubbelblindstudie istället. Behandling med 25(OH)D gavs under kort tid, men det kontrollerades att patienterna nådde upp till normala nivåer 25(OH)D. Dessvärre redovisar man sitt resultat dåligt, och 9

ger prevalenssiffror för en större patientgrupp än den som kom att ingå i studien. I ytterligare en studie, Merlo et al (8) gavs patienter som inte redan hade tillskott med 25(OH)D tillskott motsvarande 1000 IE /dag, men det är oklart i vilket syfte. Studien utger sig för att vara en observationsstudie, med det menas en tvärsnittsstudie, ändå väljer man att ge deltagarna 25(OH)D tillskott. En studie var en retrospektiv journalstudie av en blandad population (infödda/invandrare) i en förort till Oslo (7). En annan var en observationsstudie, i Schweiz, där studiepopulationen till 96% var kaukasisk. Urvalet gjordes genom att man tillfrågade alla patienter som sökte under en viss tidsperiod, och som skulle lämna blodprov, om de ville delta i studien (8). Reed (9) studiepopulation var en väldigt selekterad grupp med stort bortfall (71 av 130 tillfrågade kom att ingå i studien), och riktade sig enbart på kvinnor med somaliskt ursprung i ett område i Washington. Den bekräftar känt faktum att mörk hy predisponerar för lågt 25(OH)D. Övriga studier fann också lägre nivåer 25(OH)D hos mörkhyade. Roy et al gjorde en prospektiv icke-randomiserad studie, där man selekterade fram en studiepopulation som sökte under en viss tidsperiod med trötthet och som hade 25(OH)D nivåer under 30, och sedan fick tillskott ergokalciferol i fem veckor. Efter att ha kontrollerat att nivåerna 25(OH)D var normaliserade kontrollerades återigen trötthet. Det är oklart varför man valde tidsperioden 5 veckor som optimal för behandling. Dessutom är sifforna dåligt redovisade vilket gör resultatet otillförlitligt. Tre av studierna hade en studiepopulation som är överförbar till svenska förhållanden, den fjärde som hade en mycket selekterad population i form av somaliska invandrade kvinnor kan ändå vara relevant för invandrargrupper. Trötthet är ett väldigt diffust symtom som kan ha många orsaker, både somatiska och psykosociala. Det förekommer hos en stor del av befolkningen (11). Det kan därför vara svårt att värdera resultaten av tvärsnittsstudierna. Om 25(OH)D brist exempelvis ger trötthet hos endast en mindre del av patienter med brist på 25(OH)D, kan det vara svårt att få signifikans om materialet är för litet. Knutsen et al (7) exkluderade osteoporos, reumatisk sjukdom, diskbråck, skador och migrän, men nämner inget om andra kroniska sjukdomar som kan ge trötthet. Reed et al (10) studerar endast invandrade somaliska kvinnor, och där kan andra faktorer som migration, osäker social situation och låga inkomster påverka symtom som trötthet. SVAGHETER Två studier var tvärsnittstudier med låg tillförlitlighet. En studie var en observationsstudie med högt antal deltagare (1682), vilket ger bättre tillförlitlighet. Flera studier hade dålig redovisning av data, 10

exempelvis Roy et al (10). Sammanfattningsvis hade alla studier som ingick i litteraturstudien låg tillförlitlighet enligt GRADE. En studie är en prospektiv kohortstudie. Den var inte randomiserad, och har låg tillförlitlighet på grund av urval. En svaghet är att jag inte kunde hitta någon RCT-studie som kunde inkluderas i min litteraturstudie. STYRKOR I stort sett samstämmighet bland resultaten. Antalet deltagare i studierna är stort. Alla studier kan överföras till svensk miljö och till primärvård. Relevant frågeställning. Implikationer Det går inte att utesluta att det finns en koppling mellan trötthet och låga nivåer 25(OH)D, men det finns inte heller några klara bevis. I väntan på bättre studier är det inte motiverat att ta prover på 25(OH)D hos patienter som söker för enbart trötthet. Framtida studier Antalet studier och kvalitén på utförda studier är lågt. Det finns helt klart ett behov av randomiserade kontrollerade studier (RCT) som kan ge ett tydligare svar på om det finns ett samband mellan trötthet och låga nivåer 25(OH)D. SLUTSATS Tre av fyra studier visar inget samband mellan trötthet och 25(OH)D. En studie visar samband och minskning av trötthet vid normalisering av 25(OH)D. Samtliga studier har lågt bevisvärde. Fler väl underbyggda studier behövs. REFERENSER 1. Ganrot P O, Grubb A, Stenflo J. Laurells Klinisk kemi i praktisk medicin. Lund: Studentlitteratur; 2001 2. Melhus H. Svenska rekommendationer om D-vitamin ger stöd vid behandling. Läkartidningen. 2014;111; CX94 3. Kroenke K, Wood DR, Mangelsdorff AD, Meier NJ, Powell JB. Chronic fatigue in primary care. Prevalence, patient characteristics, and outcome. JAMA. 19 augusti 1988;260(7):929 34. 11

4. Cornuz J, Guessous I, Favrat B. Fatigue: a practical approach to diagnosis in primary care. CMAJ Can Med Assoc J. 14 mars 2006;174(6):765 7. 5. Melhus H, Michaelsson K. Evidensbrist är det stora problemet. Läkartidningen. 2012; 109 (12); 604-605 7. Knutsen KV, Brekke M, Gjelstad S, Lagerløv P. Vitamin D status in patients with musculoskeletal pain, fatigue and headache: a cross-sectional descriptive study in a multi-ethnic general practice in Norway. Scand J Prim Health Care. september 2010;28(3):166 71. 8. Merlo C, Trummler M, Essig S, Zeller A. Vitamin D Deficiency in Unselected Patients from Swiss Primary Care: A Cross-Sectional Study in Two Seasons. PloS One. 2015;10(9):e0138613. 9. Reed SDL, Laya MB, Melville J, Ismail SY, Mitchell CM, Ackerman DR. Prevalence of vitamin D insufficiency and clinical associations among veiled East African women in Washington State. J Womens Health 2002. mars 2007;16(2):206 13. 10. Roy S, Sherman A, Monari-Sparks MJ, Schweiker O, Hunter K. Correction of Low Vitamin D Improves Fatigue: Effect of Correction of Low Vitamin D in Fatigue Study (EViDiF Study). North Am J Med Sci. Augusti 2014;6(8):396 402. 11. Kroenke K, Arrington ME, Mangelsdorff AD. The prevalence of symptoms in medical outpatients and the adequacy of therapy. Arch Intern Med. 1990 Aug;150(8):1685-9. BILAGOR Bilaga 1, Artikelsammanfattning avseende studier om D-vitamin och trötthet Författare, År, Referens, Land Knutsen et al, 2010, Norge Merlo et al 2015, Schweiz Studiedesign Syfte Population N vid studiestart. Bortfall? Tvärsnittsstudie 6. Viss - medicinskt och administrativt stöd för primärvården [Internet]. [citerad 02 november 2015]. Hämtad från: http://www.viss.nu/handlaggning/vardprogram/endokrina-organ/dvitaminbrist/ Observationsstudie, multicenter-studie Att undersöka nivåer av 25(OH)D hos patienter med trötthet, huvudvärk och muskuloskelettal smärta Att uppskatta förekomsten av vitamin D brist i N: 572 * Vårdcentral i norra Oslo * 2005-2007 * Pat som sökte för trötthet, huvudvärk och muskuloskelettal smärta (senaste 8 veckorna) * Pat med känd osteoporos, diskbråck, reumatisk sjukdom och migrän exkluderades N: 1844 Bortfall: Studieupplägg Effektmått Resultat Bevisvärde, kommentarer * Pat som sökte september 2011 eller mars 2012 12 *25(OH)D-nivåer *Korrelation mellan etnicitet och nivåer av 25(OH)D. *Korrelation mellan nivåer av 25(OH)D och symtom. Huvudutfall: nivåer 25(OH)D och 58% hade låga nivåer 25(OH)D (<50nmol/l) Lägre nivåer 25(OH)D hos utlandsfödda än hos etniska norrmän. Låg Invers korrelation mellan 25(OH)D nivåer och huvudvärk, men ingen korrelation med trötthet I studiepopulationen var Låg serumkoncen-

Reed et al 2007, USA Roy et al 2014, USA Tvärsnittsstudie Observationsstudie, Prospektiv ickerandomiserad kohortstudie en population, att utvärdera eventuellt samband med bland annat trötthet. Kontrollera samband mellan låga nivåer av 25(OH)D och kliniska symtom som muskuloskeletala symtom, trötthet, smärta och depression hos beslöjade kvinnor från Östafrika boende i Washington USA Prevalens av trötthet hos patienter med låga nivåer vitamin D och effekten av normalisering av vitamin D nivåer på trötthet. E: 156, pga inkomplett datainsamling, 6 pga inget skriftligt tillstånd. Summa: 1682 N: 75? el 71? Bortfall: 130 av 300 kontaktades 100 gick med på att delta i studien 25 som inte kom för provtagning och/eller för frågeformulär N: 171 Exkluderade: 3 lämnade inga blodprov 39 hade normala 25(OH)D-nivåer 16 lämnade inga blodprover efter avslutad behandling Kvar: 116 N: Studiepopulation. E: exkluderade. S. Slutlig studiepopulation hos distriktsläkare i Schweiz. * Pat som lämnade blodprov. * Pat tillfrågades om de ville delta i studien och lämna ett extra blodprov för 25(OH)D * Symtom (senaste 4 veckorna) efterfrågades via formulär och graderades enligt VAS-skala *Kvinnor av somaliskt ursprung, beslöjade, boende i Washington USA. *mars-april 2005 * Blodprov * 4-sidigt frågeformulär * Vuxna friska patienter 18-75 år som sökte med trötthet som huvudsymtom i > 4 veckor * Exkluderade om normala nivåer 25(OH)D * Patienter fyllde i frågeformulär * Om 25(OH)D < 30 mg/nmol tillskott av 50000IE ergocalciferol 3 gånger/vecka i 5 veckor *efter behandling fylla i samma frågeformulär och nytt blodprov för att kontrollera av 25(OH)D nivåer normaliserats säsongsvariation Korrelation mellan trötthet och 25(OH)D insufficiens (< 50 nmol/l)eller sufficiens (>50 nmol/l) *Nivåer av 25(OH)D trationen av 25(OH)D <50nmol/l hos 59,2% och <25nmol/l hos 12,3%. Ingen funnen korrelation mellan trötthet och nivåer 25(OH)D nivåer. Ingen korrelation mellan låga nivåer 25(OH)D och trötthet Minskad trötthet Trötthet efter minskade normalisering av signifikant efter 25(OH)D-nivåer? normaliserat 25(OH)D Låg Låg Bilaga 2, Evidensgradering enligt GRADE Studier/ Design Patienter 1/572 Tvärsnittstudie ++ 2/1682 Observationsstudie, multicenterstudie 0 el +1 (stor multicenter studie) Ja 0 Studiekvalitet Överensstämmelse 0 Ja 0 Överförbarhet Oprecisa data Publikationsbias Effekt-storlek Dos-respons 0 0 0 Kan ej användas 0 ja. annars relevant för svenska förhållanden 0 0 0 Kan ej användas 0 Ja. relevant för svenska 13

3/75 Tvärsnittsstudie ++ 4/171 Prospektiv ickerandomiserad studie ++ ++ förhållanden 0 0 Ja 0 0 Ja, 0 (liten population, hur lång tid tar det att höja D-vitamin nivåer?) relevant Nej 0 nej, relevant 0-1 oklarheter kring urval av deltagare? Oklarheter kring prevalenssiffror -1 0 0 0 0 0 kan ej användas (för liten studie?) 4 studier ++ 0 0 0-1 0 0 0 sammanvägt/2 500 0 för liten studie? Studie 1 Valebjorg et al Studie 2 Merlo et al Studie 3 Reed et al Studie 4 Roy et al Bilaga 3, Mallar för evidensbedömning och kvalitetsgranskning enligt SBU, se nästföljande sidor. 14

15

16