D-vitaminbrist och fibromyalgirelaterad smärta En litteraturstudie Damianos Damianidis, ST-läkare, Norrtälje Södra Husläkarmottagning Vår 2013 Klinisk handledare: Barbro Shanwell, specialist i allmänmedicin, Norrtälje Södra Husläkarmottagning, Vetenskaplig handledare: Teresa Saraiva Leao, specialist i allmänmedicin, Rosenlunds Vårdcentral, 1
Sammanfattning Bakgrund : D-vitaminbrist är den vanligaste vitaminbristen och intresset för att förstå dess konsekvenser ökar. D-vitaminbrist associeras till vissa kroniska smärttillstånd. Fibromyalgi är ett typexempel på ett sjukdomstillstånd som huvudsakligen kännetecknas av muskuloskeletal smärta. Det hypotiseras att det finns en kausal koppling mellan fibromyalgirelaterad smärta och D-vitaminbrist. Syfte/Frågeställning : Undersöka både samband mellan D-vitaminbrist och fibromyalgirelaterad muskuloskeletal smärta och effektivitet av D-vitaminsubstitution mot denna smärta. Metod : Litteraturstudie med sökning i databasen PubMed från oktober 2007 till oktober 2012. MeSH termer användes i sökningen. Kvalitetsgranksning genomfördes engligt SBU:s granskningsmallar. Resultat : En randomiserad kontrollerad studie (RCT) av hög kvalitet och tre prospektiva kohort studier som bedömdes ha låg kvalitet inkluderades. RCT-studien visade inte någon association mellan D- vitaminbrist och fibromyalgirelaterad muskuloskeletal smärta, medan de övriga studierna visade en association och positiv effekt på smärtan. Slutsats : Det saknas tillräcklig evidens av hög kvalitet för att associera D-vitaminbrist och muskuloskeletal smärta hos patienter med fibromyalgi. Substitutionsbehandling med D-vitamin för smärtlindring rekommenderas därför inte i dagsläget. MeSH termer : D-vitaminbrist; fibromyalgi; läkemedelsterapi; behandling; behandlingsresultat; smärta 2
Innehållsförteckning Sammanfattning.2 Bakgrund...4 Syfte...5 Frågeställning.6 Material och metod... 6 Etiska överväganden.7 Resultat.....8 Diskussion 10 Slutsats. 13 Referenser.14 3
Vinjett- fallbeskrivning 49-årig kvinna, ursprungligen från Irak, gift, fyra barn. Utövar ingen fysisk aktivitet, äter hälsosamt, vistas en hel del i solen sommartid. Tidigare väsentligen frisk, ingen hereditet för osteoporos eller andra endokrinologiska sjukdomar. Söker ånyo vårdcentralen på grund av långvariga muskuloskeletala smärtor. Har tidigare behandlats i c:a 2 år med prednisolon mot polymyalgia reumatika utan effekt. Har därefter fått diagnos fibromyalgi. Den kliniska undersökningen förefaller normal, övervikt uppmärksammas med BMI 41,7. Laboratoriskt noteras tecken till järnbristanemi, lågt folat och kobalamin och 25(OH)D <10 nmol/l (75-250), PTH 135 ng/l (10-65). Kommentar: Patienten började peroral substitutionbehandling med 2000 IE dagligen och efter c:a två månader har 25(OH)D ökat till c:a 40 nmol/l, medan PTH normaliserats. En bentäthetsmätning visade osteoporos i ländrygg och osteopeni i höfterna. Dessutom påbörjades malabsorptionsutredning. Smärtproblematiken är väsentligen oförändrad. Bakgrund D-vitaminbrist är den vanligaste vitaminbristen i världen hos både barn och vuxna. 1 Solskyddsanvändning, mörk hud, stigande ålder, breddgrad, årstid, tid på dygnet, kläder, fettmalabsorption, läkemedel, övervikt, grav leversvikt och njursvikt kan dramatiskt påverka produktionen av D-vitamin i huden. 2,3 D-vitaminnivån bestäms genom mätning av 25(OH)D (kalcidiol) i blodet (tabell 1). Det finns ingen konsensus kring optimal D-vitaminnivå, men optimalt värde anses vara över 75 nmol/l (1 ng/ml=2,5 nmol/l). Brist definieras som 25(OH)D < 25 nmol/l i serum. 2,4,5 Tabell 1: Referensvärden för D-vitaminnivåer 4,5 nmol/ < 25 = D-vitaminbrist L nmol/ = D- 25-50 L vitamininsufficiens nmol/ = Sufficiens/suboptimal 50-75 L nivå = Optimal nmol/ >250 = Potentiellt toxisk nivå L 75- nmol/ 250 L När man mäter D-vitamin-nivån är det 25(OH)D som mäts och inte den aktiva formen av D-vitamin 1,25(OH)2D (kalcitriol). Olika laboratorier använder olika analysmetoder med stor interanalytisk variabilitet 4
vilket försvårar konsensus kring bestämning av standard för gränsvärden. Det är av stor vikt att en kalibrering sker mellan metoderna, liksom validering av normalvärden. 6 D-vitamin-receptorer finns i praktiskt taget i alla celler. 2 Upptäckten att det finns D-vitamin-receptorer i nästan alla kroppens celler gjorde att fokus alltmer försköts från de väletablerade skeletala effekterna av D- vitamin mot extraskeletala effekter och D-vitaminets möjliga roll vid cancer, autoimmuna sjukdomar, infektioner och kardiovaskulära sjukdomar. 1,7 Det finns en väletablerad koppling mellan låg D-vitamin nivå och smärta beroende på osteomalaci. 1 Det saknas emellertid någon tydlig biologisk mekanism som stödjer kausalitet mellan lågt D-vitamin och kronisk smärta av annan natur, men D-vitamin anses vara inblandat i vissa kroniska smärttillstånd. 8 Ett känt målorgan för D-vitamin är muskeln. D-vitamin receptorer har identifierats i såväl animaliska som humana muskelvävnader. 9 Ett antal fallbeskrivningar har antytt ett samband mellan låga nivåer av D-vitamin och högre incidens av kronisk smärta, som kan förbättras med substitutionsbehandling med D- vitaminanaloger. 10-12 Dessa observationer har stimulerat forskningen att vidare undersöka ett eventuellt samband mellan muskelsmärta och låg D-vitamin. Fibromyalgi är ett typexempel på ett sjukdomstillstånd som kännetecknas av utbredd muskuloskeletal smärta. 13 Den idag vedertagna diagnostiken av fibromyalgi bygger på de kriterier som 1990 presenterades av ACR (American College of Rheumatology). 14 De nya diagnostiska kriterier som introducerades av ACR i 2010 har inte börjat användas i klinisk praxis. Enligt de nya kriterierna är triggerpunkterna ersatta med ett index som uppvisar smärtans utbredning (Widespread Pain Index,WPI ) samt ett poängsystem som utvärderar symptomens svårighetsgrad (Symptom severity score, SS score). 15 Patienter med fibromyalgi har förutom smärta även nedsatt rörlighet och depressivitet. De tillbringar lite tid utomhus och motionerar mindre vilket kan leda till fetma, vilket utgör en negativ faktor för själva D-vitaminproduktionen i huden. Varför är det viktigt att göra denna litteraturstudie Kronisk muskelsmärta vid fibromyalgi orsakar handikapp och dålig livskvalitet med betydande ekonomiska och sociala konsekvenser som till exempel sjukfrånvaro från arbetet. 8 En kausal koppling mellan D-vitaminbrist och fibromyalgirelaterad smärta är en tilldragande hypotes. Om en sådan koppling kan grundas vetenskapligt skulle detta innebära en relativt billig behandling med få och milda biverkningar. Dessutom finns en positiv uppfattning om vitamintillskott hos allmänheten vilket kan leda till en hög patientcompliance. 8 Syfte Den här litteraturstudien syftar till att undersöka om det finns ett samband mellan D-vitaminbrist och fibromyalgirelaterad muskuloskeletal smärta. 5
Frågeställning Finns det vetenskaplig evidens för att substitutionsbehandling med D-vitamin har smärtlindrande effekt hos vuxna med D-vitaminbrist och fibromyalgi? Finns det veteskapligt stöd i litteraturen för att allmänläkare bör behandla patienter med fibromyalgi och D- vitaminbrist? Material och metod Detta är en litteraturstudie. En översikt om fakta i ämnet hittades med hjälp av en preliminär sökning i olika databaser och litteraturkällor (internetmedicin.se, viss.nu, PubMed, Cochrane Library, Best Practice,Läkartidning). De söktermer som användes var : Vitamin D deficiency, pain, fibromyalgia, treatment i olika kombinationer. Vid sökningen hittades bland annat två litteraturstudier 8,16 som var relevanta och kunde användas för bakgrund och discussion, men inte i litteraturgenomgången i enlighet med exklusionskriterierna (tabell 2). Därefter användes PubMed som databas för artikelsökningen eftersom den gav det överlägset bästa resultatet. Urvalet av artiklar begränsades med inklusions- och exklusionskriterier som redovisas i tabell 2. Tabell 2: Inklusions och exklusionskriterier för litteraturgenomgång Inklusionskriterier Vuxen population (ålder >18 år) Enbart artiklar på engelska Humanstudier Artiklar publicerade fr.o.m. 2007-10-24 t.o.m. 2012-10-21 Artiklar som studerar substitutionsbehandling med D-vitaminanaloger RCT, prospektiva kohortstudier Exklusionskriterier Pediatriska studier Studier som inte primärt studerar fibromyalgirelaterad smärta Case studies/case series, litteraturstudier Studier som inte är kliniska (t e x molekulära studier) Studier som inte värderar substitutionsbehandlingseffektivitet Artikelsökningen utfördes med hjälp av MeSH-termer. Sökningstermerna var vitamin D deficiency, fibromyalgia, drug therapy, treatment, treatment outcome, pain i olika kombinationer. Sökstrategin styrdes av ovanstående frågeställning och presenteras schematiskt som en matris, som illustrerar sökningen i PubMed, (tabell 3). Det är känt att om man vill utföra en litteraturstudie om behandlingsmetoder kommer säkraste fakta från dubbelblinda randomiserade kontrollerade studier (RCT) och metaanalyser. 17 Vid sökningen påträffades en 6
RCT-studie som jämför D-vitamin mot placebo vid behandling av fibromyalgirelaterad muskuloskeletal smärta 18 och tre prospektiva kohortstudier som värderade substitutionsbehandlingsffektivitet. 19-21 Kvalitetsgranskning av studierna utfördes enligt SBU:s granskningsmallar 22 (SBU:Statens beredning för medicinsk utvärdering). Tabell 3: Sökstrategi i PubMed-databas (matris), 21 oktober 2012 Sökord Antal träffar Lästa titlar Lästa abstract Lästa artiklar i fulltext Artiklar som inkluderas i studien "Vitamin D deficiency" 3793 "Vitamin D deficiency" AND "Fibromyalgia" 20 20 20 5 4 18-21 "Vitamin D deficiency" AND "Fibromyalgia" AND "Drug therapy" 7 7 7 4 4 18-21 "Vitamin D deficiency" AND "Fibromyalgia" AND "Treatment" 11 11 11 6 4 18-21 "Vitamin D deficiency" AND "Fibromyalgia" AND "Treatment outcome" 1 1 1 1 "Vitamin D deficiency" AND "Fibromyalgia" AND "Pain" 13 13 10 5 2 19,21 "Vitamin D deficiency " AND "Fibromyalgia" AND "Pain" AND "Treatment" 7 7 7 4 2 19,21 Etiska överväganden Detta är en litteraturstudie vilket innebär att den baseras på redan publicerade studier. För att undvika selektionsbias och för att belysa ämnet allsidigt, inkluderades alla artiklar som uppfyllde kriterierna oavsett studieresultat i relation till frågeställningen. Dessutom finns i samtliga studier inga uppgivna potentiella bindningar eller jävsförhållanden. Resultat 7
Vid litteratursökningen påträffades fyra studier som uppfyllde inklusions och exklusionskriterierna (tabell 2). En RCT-studie som utfördes i USA(Warner et al 18 2008 )och tre prospektiva kohortstudier utan kontrollgrupp varav två utfördes i Saudiarabien (Matthana 20 2011, Abokrysha 21 2012)och en i Förenade Arabemiraten (Badsha 19 2009). Endast Badshas studie inkluderar 5 % manliga deltagare. Övriga deltagare i samtliga studier var kvinnor. Gränsen för D-vitamininbrist i Matthanas studie var 30 ng/ml och i de andra studierna sattes 20 ng/ml som gräns för D-vitaminbrist. Warner och Matthana använder sig av högtrycksvätskekromatografimasspektrometri (HPLC-MS) som idag anses den mest pålitliga etablerade metod för mättning av D- vitaminnivå. 6 Badsha och Abokrysha använde istället Roche Elecsys metod. Olika substitutionspreparat användes i studierna. Val av preparat och administrationssätt styrdes av D-vitaminnivåns utgångsvärde och D-vitaminbristens allvarlighetsgrad. Uppföljningstiden var kort i alla fyra studier. Effektmåtten var också olika i studierna. Risk för bias Endast Warners studie var av hög kvalitet enligt SBU:s granskningsmallar. Den var en RCT, dubbelblind placebo-kontrolerad studie som använde patienter med artros som kontrollgrupp. En sådan kontrollgrupp kan enligt författarna bättre matchas med fibromyalgipatienter jämfört med en annan kontrollgrupp med bara friska individer. Artrospatienter kan vara bättre jämförbara med fibromyalgipatienter än friska individer avseende komorbiditet och inomhustid. De återstående tre studierna hade ingen kontrollgrupp och kvalitetsgranskningen uppvisade stor risk för bias. 8
Författare Syfte Metod Urval/Confoundersjuste ring Warner (2008,USA,J. Clin Rheumatol ) Att fastställa relavansen av D- vitaminbrist (<20 ng/ml) hos patienter med fibromyalgi jämfört med patienter med artros samt utvärdering av substitutionsbehand ling med D-vitamin i fibromyalgigruppen Randomiserad kontrollerad studie, dubbelblind placebokontrollerad prövning. Prövningsdurati on 3 månader fom maj tom augusti 2004. 184 patienter med fibromyalgi och 104 patienter med artros som kontrolgrupp.50 patienter av de 184 rekryterades för att delta i studien. Confounders justerades för ålder, kön, folkras, smärtstillande/kosttillsk ott användning, kalciumintag, psykisk anamnes, utomhustid, komorbiditet Deltagare 50 patienter med fibromyalgi med 25(OH)D nivå mellan 9-20 ng/ml.medelåldern 56,2±9,3, 100% kvinnor Typ av intervention Vitamin D2 50000 IU/vecka (N=25). Placebo (N=25). Behandlingdurat ion 3 månader Effektmått/Resultat VAS och FPS användes för utvärdering av smärta före och efter behandlingen. Ingen association mellan D- vitaminbrist och fibromyalgirelaterad smärta. Ingen förbättring avseende smärtan efter substitutionsbehandl ing. Kvalitet/begränsningar Hög. Högre medelålder hos kontrolgruppatienter. Fetma redovisas inte vilket innebär möjlig underskattning av sambandet mellan fibromyalgi och D- vitamin. Kort uppföljningstid Matthana (2011, Saudiarabien, Saudi Med. J) Abokrysha (2012, Saudiarabien, Pain Medicin) Badsha et al (2009, Förenade Arabemirate n, Clin Rheumatolo gy) Att definiera förhållandet mellan D-vitaminbrist och fibromyalgi. Att fastställa D- vitamin nivåerna hos patienter med fibromyalgi. Att fastställa förekomsten av D- vitaminbrist (<20 ng/ml) hos patienter med fibromyalgi eller muskuloskeletal smärta på en muskuloskeletal klinik Prospektiv kohortstudie som ägde rum fom 2007 tom 2010 Prospektiv kohortstudie som ägde rum fom januari tom april 2011. Prospektiv kohortstudie som ägde rum 2007 100 kvinnor med fibromyalgi screenades för D-vitaminbrist (<30 ng/ml).deras ålder varierade från 31 till 59 år. Confounders justerades för ålder, kön, yrke, civilstånd, bostad, tidigare sjukdomar, solexponering, matvanor,mediciner 30 kvinnor med fibromyalgi screenades för D-vitaminbrist (<20 ng/ml).medelålder var 34,56±8,1 år. Confounders justerades för ålder, folkras, klädstil Konsekutiva patienter med diagnosen fibromyalgi eller muskuloskeletal smärta screenades för D- vitaminbrist. Medelåldern var 40±11,5 år, 95% var kvinnor. Confounders justerades för ålder, kön, klädstil, komorbiditet, folkras Tabell 4: Sammanfattning av inkluderade studier N=100 därav 61 med D-vitaminbrist som fick substitutionsbehand ling N=30 som fick substitutionsbehand ling med D-vitamin N=139 med fibromyalgi eller muskuloskeletal smärta därav 103 med D-vitaminbrist Patienter med 25(OH)D <30 ng/ml fick vitamin D2 peroralt (50000 IU/vecka) till dess att 25(OH)D överskred 50 ng/ml. Därefter fortsatte man med 800 IU dagligen som underhållsdos. Alla patienterna hade en svår D- vitaminbrist (intervall:3-9,3 ng/ml) och fick vitamin D3 antingen som injection (600000 IU engångsdos) eller peroralt (50000 IU/vecka I 8 veckor) Behandlingsval avgjordes av D- vitamin nivå: a) patienter(n=50 med 25(OH)D <15 ng/ml fick antingen injektion med vitamin D3 (600000 IU engångsdos) eller vitamin D3 peroralt (50000 IU/vecka i 8 veckor) b) patienter(n=53) med 25(OH)D <20 men >16 ng/ml fick alfakalcidol 1mg/dag i 1 månad. Antalet triggerpunkter och FIQR poäng användes för att bedöma fibromyalgi före och efter substitutionsbehandl ing med D-vitamin. 42/61 kvinnor uppvisade signifikant förbättring efter substitutionsbehandl ing när 25(OH) överskred 30 ng/ml, som var ännu mer signifikant när 25(OH) D överskred 50 ng/ml Förbättringen bedömdes enligt de nya fibromyalgiakriterier na. Patientstatus omvärderades efter 1 månad för de som fick injektionbehandling och efter 2 månader för de som fick peroralbehandling. 100% signifikant förbättring efter substitutionsbehandl ing frånsett de kognitiva symptomen Förbättringen bedömdes endast med ett enkelt frågeformulär efter 1-2 månader vid uppföljningen. 90% klinisk förbättring efter substitutionsbehandl ing Låg. Inga kontrolgrupper. Liten studie med relativt kort uppföljningstid. Låg.Inga kontrolgrupper.liten studie med kort uppföljningstid.brist på data avseende hudfärg, solexponering, användning av solskyddsmedel, användning av andra mediciner Låg. Inga kontrolgrupper. Brist av p- värde/konfidensinterva llet. Få confounders kontrollerades. Liten studie med kort uppföljningstid. N: populationsstorleken ; FIQR: Revised Fibromyalgia Impact Questionnaire ; VAS: Visual Analogue pain Scale; FPS: Functional Pain Score 9
Interventionseffekter och bortfall Resultaten var inkonklusiva och ambivalenta. Studierna med låg kvalitet utan kontrollgrupp antydde en association mellan D-vitaminbrist och fibromyalgi med signifikant klinisk förbättring efter substitutionsbehandling med D-vitaminanaloger. Däremot uppvisade Warners studie, som var av hög kvalitet, inte någon association mellan D-vitaminbrist och fibromyalgi då substitutionsbehandlingen inte hade minskat smärtan hos patienter med D-vitaminbrist. I Warners studie fanns tre bortfall av tjugofem deltagare i interventionsgruppen medan fem av tjugofem föll bort i placebogruppen. Inga biverkningar rapporterades. I Badshas studie angavs fyrtiotre bortfall av femtiotre patienter som erhöll alfakalcidol peroralt vid uppföljningen efter en månad medan alla patienter som erhöll injektion med vitamin D3 eller vitamin D3 peroralt kom till uppföljningen efter en månad respektive åtta veckor. Varken i Abokryshas eller Matthanas studie angavs några bortfall vid uppföljningen. Diskussion Denna litteraturstudie kunde inte påvisa någon stark evidens avseende kausalt samband mellan D- vitaminbrist och fibromyalgirelaterad smärta. Resultaten var inte övertygande beträffande eventuell gynnsam effekt på muskuloskeletal smärta efter substitutionsbehandling hos patienter med fibromyalgi och D-vitaminbrist. Artikelsökningen inkluderade endast fyra studier som uppfylde kriterierna. Studiejämförelser var svåra på grund av olikheter avseende metod, confounders, val av D-vitaminanaloger och effektmått. Studiedesignen var olika med en RCT-studie och tre prospektiva kohortstudier. Detta ledde till att studierna klassades olika avseende kvalitet. Warners RCT-studie var högkvalitativ medan de andra studierna bedömdes ha låg kvalitet. Utvärdering av populationerna Den stora majoriteten av deltagarna i studierna var kvinnor i medel ålder. Denna studiepopulation är generaliserbar då fibromyalgin är vanligaste hos kvinnor. 23 Grupperna var små i samtliga studier vilket har negativ inverkan när man värderar studiekvalitet. En studie utfördes i USA och tre i Mellanöstern. Tidigare ansågs den traditionella klädstilen i Mellanöstern vara en faktor som påverkade D-vitaminnivåerna på grund av de ger begränsad solexponering. 21 Abokrysha och Badsha har värderat denna parameter och delade upp deltagarna i subgrupper beroende på klädseln och konstaterade att D-vitaminnivåerna inte var lägre bland 10
kvinnor som bar slöja. I litteraturen finns det flera studier som kommit till samma slutsats. 24-26 Dessutom kan smärtperception, smärttröskeln och beteendemönster påverkas av interkulturella skillnader vilket kan ha betydelse när man jämför studier från Mellanöstern och västvärlden. 27 Det finns också forskare som tycker att D-vitamin receptorer har olika genetiska makeup (polymorphism) och aktivitet vilket skulle kunna förklara olika individuella svar på D-vitamin substitutionsbehandling. 28,29 Utvärdering av diagnoskriterierna Diagnoskriterierna som användes för fibromyalgi var inte desamma i alla studier. Badsha tydliggjorde inte vilka kriterier användes i studien. Abokrysha valde att använda sig av de nya diagnoskriterierna trots att det inte finns någon konsensus och dessa ännu inte är vedertagna. Warner och Matthana använde de gamla etablerade ACR kriterierna med skillanden att Warner valde att inte använda triggerpunkterna i den diagnostiska processen då triggerpunkterna ansågs sakna specificitet och reproducerbarhet. Utvärdering av referensvärdena och analysmetoderna Gränsvärdet för D-vitaminbrist har inte heller varit detsamma i studierna. De patienter som hade D- vitaminnivå mellan 20-30 ng / ml inkluderades i D-vitaminbristpopulation i Matthanas studie, medan gränsen bestämdes till 20 ng ml i de andra tre studierna. Således varierade utgångsvärdena betydligt i studierna före substitutionsbehandlingensstart. I studierna valdes olika substitutionspreparat och adminstrationssätt. I dagsläget saknas gemensamma internationella riktlinjer för behandlingsrekommandationer. I studierna applicerades olika laboratoriska metoder för att utföra mättning av D-vitaminnivåerna. Högtrycksvätskekromatografi/massspektrometri (HPLC-MS) som Warner och Matthana tillämpade anses idag vara den mest pålitliga metod för bestämning av D-vitaminnivån. Roche Elecsys metod avvecklades från marknaden när det konstaderades att metoden ledde till överdiagnostik med efterföljande överbehandling av D-vitaminbrist. 30 Olikheter mellan studierna betträffande gränsen för D-vitaminbrist, preparatval och administrationssätt samt metoder för koncentrationsbestämning av D-vitaminnivån utgjorde försvårande faktorer i studiejämförelse då urvalet och resultat påverkades av dessa faktorer. Utvärdering av effektmåtten I de inkluderade studierna användes olika effektmått när författarna utvärderade substitutionsbehandlingseffektivitet. Detta gjorde det svårt att jämföra studiernas resultat och dra säkra slutsatser kring effektivitet. Inga biverkningar rapporterades. I Matthanas studie hade patienterna blivit instruerade att inte äta smärtlindrande läkemedel under behandlingsperioden med D-vitamin för att inte påverka resultaten. Badsha använde ett enkelt frågeformulär som visade klinisk förbättring i 90 % av patienterna som hade erhållit substitutionsbehandling. Matthana valde att använda antalet triggerpunkter och 11
även revised Fibromyalgia Impact Questionnaire(FIQR) som är ett välkänt mätinstrument bestående av 21 frågor för utvärdering av behandlingseffekt hos patienter med fibromyalgi. Även denna studie visade signifikant förbättring gällande såväl triggerpunkter som FIQR. Abokrysha använde som effektmått WPI och SS score och studien visade förbättring av alla symtom utom de kognitiva hos 100 % av patietnerna. Warner använde Visual Analogue Scale (VAS) som inte visade visade någon signifikant skillnad efter behandlingen mellan kontrollgrupp och behandlingsgruppen. Functional Pain Score (FPS) hade ett utfall som visade något signifikant skillnad som gynnade placebogruppen(p =0,05). Överensstämmelse med andra liknande studier Slutsatsen av denna litteraturstudie var inte oväntad då det stämmer bra överens med slutsatsen i tidigare liknande studier som har undersökt samma fråga. Det finns en intervention review från 2010 i Cochrane Library som värderade effektivitet av D-vitaminsubstitution hos vuxna med kroniska smärttillstånd, bland annat fibromyalgi. 8 Författarna konkluderade att det fanns brist på högkvalitativa RCT studier inom området vilket gör att säkra slutsatser inte låter sig dras. Två australienska allmänläkare genomförde i 2011 en litteraturstudie 16 för att studera association mellan D-vitaminbrist och fibromyalgi och kom också fram till samma slutsats om bristande evidens i frågan. Svagheter Vid tolkningen av resultat till denna litteraturstudie måste man ha i åtanke vissa svagheter som funnits i studien. Litteratursökningen använde bara PubMed som databas, täckte endast fem år och enbart artiklar på engelska. Breddare tidsintervall eller användning av flera databaser på flera språk skulle kunna ha lett till inkludering av fler studier. Enbart artiklar framkomna i litteratursökningen har medtagits och någon systematiskt översikt med användande av referenslistor för att få fram ytterligare studier har inte gjorts. Implikationer för forskning Det finns ett stort behov i detta område för studier med högre evidensgrad. Dubbelblindade placebokontrollerade prövningar inkluderande större antal deltagare behövs för att kunna få övertygande evidens. I de studier som finns är uppföjlningsprioden begränsad. Prospektiva studier med lång uppföjlningsperiod behövs för att bättre belysa D-vitamins effekt på långt sikt och inte minst dess potentiella biverkningar. Det finns stora variationer i de olika nationella riktlinjerna beträffande lämpliga D- vitaminanaloger, doser, behandlingstid och administrationssätt. Danska stundhedsstyrelsen rekommenderar till exempel 2000-4000 IE dag i 3-6 månader 4, medan Endocrin Society Guidelines i USA rekommenderar 6000IE dag. 1 En internationell konsensus för att fastställa labgränsen för D-vitaminbrist kan förenkla jämförelse av studier som utförs av forskningsgrupper och främja samarbetet i olika länder. 12
Implikationer för praktiken Fibromyalgi handläggs i de flesta fall inom primärvården. 23 Den befintliga evidensen ger inte tillräckligt med stöd för att allmänläkaren ska rutinmässigt leta efter D-vitaminbrist för att sedan behandla fibromyalgirelaterad smärta med D-vitaminsubstitution. Slutsats I dagsläget saknas tillräcklig evidens av hög kvalitet för att associera D-vitaminbrist och musculoskeletal smärta hos patienter med fibromyalgi. Substitutionsbehandling med D-vitamin som en del i den smärtlindrande behanldingen rekommenderas därför inte i vardaglig klinisk praxis. 13
Referenser 1. Holick MF et al. Evaluation, treatment and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:1911-1930 2. Internetmedicin.se (2011-11-29). D-vitaminbrist http://www.internetmedicin.se/dyn_main.asp?page=4004 3. bestparactice.bmj.com (2011-12-19).Vitamin D deficiency 4. viss.se (2013-03-11).D-vitaminbrist. http://viss.nu/handlaggning/vardprogram/endokrina-organ/d-vitaminbrist/ 5. karolinska.se (2013-4-21). Hydroxi-vitamin D,25-, S- http://www.karolinska.se/karolinska-universitetslaboratoriet/sidor-om-pta/analysindex-allaenheter/kemi/anvisning/?a=9123 6. Åkeson PK, Casswall T, Kull I.: Risk för D-vitaminbrist bland vissa grupper i Sverige. Läkartidningen, 2012:26; 1285-89 7. Melhus H, Michaelsson K. Vitamin D och hälsa: Evidensbristen är det stora problemet. Läkartidningen, 2012:12; 604-5 8. Straube S. et al. Vitamin D for the treatment of chronic painful conditions in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan 20;(1):CD007771. 9. Ceglia l. Vitamin D and its role in skeletal muscle. Curr Opin Clin nutr Metab Care 2009;12:628 33. 10. Fitzgerald MA. A 70-year-oldwomanwithmuscle weakness and pain. nurse Pract 2006;31:14 5. 11. Prabhala A, Garg R, Dandona P. Severemyopathy associated with vitamin D deficiency in western new york. Arch intern Med 2000;160:1199 203. 12. Russell JA. Osteomalacicmyopathy.Musclenerve 1994;17:578 80. 13. Klareskog et al. (2005) Reumatologi. Stockholm: Studentlitteratur. 14. Nisell R, Kosek E. [Fibromyalgia internationally accepted concept. Pharmacological treatment now possible]. Lakartidningen. 2008 Aug 27-Sep 2;105(35):2328-32. Review. Swedish. PubMed PMID: 18831438. 14
15. Wolfe F, et al. The American College of Rheumatology preliminary diagnostic criteria for fibromyalgia and measurement of symptom severity. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 May;62(5):600-10. doi: 10.1002/acr.20140. PubMed PMID: 20461783 16. Daniel D, Pirotta MV. Fibromyalgia--should we be testing and treating for vitamin D deficiency? Aust Fam Physician. 2011 Sep;40(9):712-6. Review. PubMed PMID: 21894281 17. CeFAM. Skrivanvisningar för projektplan,vesta, 2012-02-03. 18. Warner AE, Arnspiger SA. Diffuse musculoskeletal pain is not associated with low vitamin D levels or improved by treatment with vitamin D. J Clin Rheumatol. 2008 Feb;14(1):12-6. PubMed PMID: 18431091. 19. Badsha H, Daher M, Ooi Kong K. Myalgias or non-specific muscle pain in Arab or Indo-Pakistani patients may indicate vitamin D deficiency. Clin Rheumatol. 2009 Aug;28(8):971-3. Epub 2009 Mar 10. PubMed PMID: 19277814. 20. Matthana MH. The relation between vitamin D deficiency and fibromyalgia syndrome in women. Saudi Med J. 2011 Sep;32(9):925-9. PubMed PMID: 21894355. 21. Abokrysha NT. Vitamin D deficiency in women with fibromyalgia in Saudi Arabia. Pain Med. 2012 Mar;13(3):452-8. doi: 10.1111/j.1526-4637.2011.01304.x. Epub 2012 Jan 5. PubMed PMID: 22221390 22. sbu.se (2013-2-25). Utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården En handbok http://www.sbu.se/sv/evidensbaserad-vard/utvardering-av-metoder-i-halso-och-sjukvarden--en-handbok/ 23. viss.se (2013-03-11). Fibromyalgi. http://viss.nu/handlaggning/vardprogram/reumatologi/fibromyalgi1/ 24. Islam MZ, Akhtaruzzaman M, Lamberg-Allardt C. Hypovitaminosis D is common in both veiled and nonveiled Bangladeshi women. Asia Pac J Clin Nutr. 2006;15(1):81-7. PubMed PMID: 16500882. 25. Al-Turki HA, et al. 25-Hydoxyvitamin D levels among healthy Saudi Arabian women. Saudi Med J. 2008 Dec;29(12):1765-8. PubMed PMID: 19082230. 26. Holick MF. The vitamin D epidemic and its health consequences. J Nutr. 2005 Nov;135(11):2739S-48S. PubMed PMID: 16251641. 27. Callister, L. (2003). Cultural Influences on pain perceptions and behaviors. Home Health Care Management & Practice, 15, 209. 15
28. Kawaguchi Y, et al. The association of lumbar disc disease with vitamin-d receptor gene polymorphism. J Bone Joint Surg Am. 2002 Nov;84-A(11):2022-8. PubMed PMID: 12429765. 29. Videman T, et al. The relative roles of intragenic polymorphisms of the vitamin d receptor gene in lumbar spine degeneration and bone density. Spine (Phila Pa 1976). 2001 Feb 1;26(3):E7-E12. PubMed PMID: 11224872. 30. Connell AB, et al. Overreporting of vitamin D deficiency with the Roche Elecsys Vitamin D3 (25-OH) method. Pathology. 2011 Jun;43(4):368-71. doi: 10.1097/PAT.0b013e328346431c. PubMed PMID: 21566493. 16