Farmakogene*k/genomik HT- 2009 Jonas Melke Ins2tu2onen för neurovetenskap och fysiologi Sek2onen för farmakologi Göteborgs universitet jonas.melke@pharm.gu.se
Översikt Introduk*on Defini2oner Gene2sk varia2on. Farmakogene*k: Vad testar man? Metaboliserande enzymer Måltavlor för farmaka Andra proteiner/gener, idiosynkra2ska reak2oner Klinisk praxis idag? Exempel Forskning och fram*d?
Introduk)on Farmakogene*k / farmakogenomik UtnyBjande av pa*entens arvsanslag för: AB välja räb preparat AB välja räb dos av preparatet AB undvika överkänslighetsreak*oner
Introduk)on Dåligt läkemedelssvar/biverkningar Skräddarsydd läkemedelsbehandling Minskade kostnader för samhället: Mindre kostnader för behandlingen Mindre kostnader för biverkningar BäSre hälsa i samhället Bra för pa2enten BäSre effekt av behandlingen Färre biverkningnar Lägre kostnader
Introduk)on Gene*sk varia*on 1 Mänsliga genomet 3 miljarder baser 30 000 gener - > 100 000 proteiner 99,9 % iden2skt mellan två individer
Introduk)on Gene*sk varia*on 2 Polymorfism = ovanligaste allelens frekvens > 1% SNP (single nucleo*de polymorphism) Inser*oner / dele*oner Repe**oner Strukturella avvikelser (copy number varia*on)
Farmakogene)k Vad testar man? Metaboliserande enzymer (CYTOKROM P450) - > DOSANPASSNING Måltavlor för farmaka (farmakodynamisk varia*on) - >VAL AV PREPARAT Andra proteiner (idiosynkra*ska reak*oner) - >VAL AV PREPARAT
Farmakogene)k: läkemedelsmetabolism LÄKEMEDELSMETABOLISM Utan dos-anpassning FÖR LÅNGSAM NORMAL FÖR SNABB För hög plasmanivå Ev biverkningar OK För låga plasmanivåer Ingen effekt
Farmakogene)k: läkemedelsmetabolism LÄKEMEDELSMETABOLISM Med dos-anpassning FÖR LÅNGSAM NORMAL FÖR SNABB Genotyp: a/a A/a A/A
Farmakogene)k: läkemedelsmetabolism Metaboliserande enzymer FAS I: Oxidation, reduktion m.m. CYP-enzymer FAS II: acetyleringtion, metylering m.m Konjugerande enzymer
Farmakogene)k: läkemedelsmetabolism CYP- beroende metabolism av läkemedel Beta blockare Antidepressiva Neuroleptika Dextrometorfan Kodein Tramadol CYP2D6 CYP2C9 Warfarin NSAID CYP2C19 CYP2E1 CYP1A2 CYP2A6 Cyclofosfamide Teniposide Omeprazol Klozapin Ropivacaine CYP3A4/5/7 Cyclosporin Taxol Tamoxifen Tacrolimus Amprenavir Amiodarone Cerivastatin Erythromycin Metadon
Farmakogene)k: Farmakodynamisk varia)on Farmakodynamisk varia*on Test av gener som kodar för: Receptorer ADRB1 - Response to β- blockers for trea2ng hypertension and heart disease DRD2- Response to an2psycho2c medica2ons Membrantransporörer SERT respons av SSRI Enzymer Angiotensin converting enzyme (ACE) Response to ACE-inhibitors for treating hypertension
Farmakogene)k: övriga gener/proteiner Andra farmakogene*ska exempel LKM Behandling Effekt Frekvens Gen Abacavir HIV Hypersensi2vitet 1-3 % HLA- B Carbamazepine An2epilep Hypersensi2vitet 1-3% HLA- B Azatioprin Immunsupp. Benmärgsdep 10 % TPMT Irinotecan Cancer Toxicitet 5-10 % UGT1A1 Hercep2cin Bröstcancer Respons 25 % HER2 Iressa Lungcancer Respons 10% EGFR
Farmakogene)k: läkemedelsmetabolism Några kliniska exempel Metaboliserande enzymer ffa retrospek2vt vid uppkomst av allvarliga biverkningar CYP2C9 vid warfarin- behandling CYP2C19 vid omeprazol (Losec) stora etniska skillnader CYP2D6: många vanliga läkemedel (SSRI, neurolep2ka, β-blockad) stor gene2sk varia2on (>50 olika alleler) Måltavlor för farmaka (farmakodynamik) HER2 vid beh med Trastuzumab (Hercep2n) mot bröstcancer EGFR: vid beh med Gefi2nib (Iressa) vid lungcancer. Tiopurinmetyltransferas Andra proteiner An2virala medel (ex Abakavir) vid HIV. Överkänslighetsreak2on beror på en specifik HLA allel.
Avslutning De flesta läkemedel som beta- blockare, neurolep2ka, an2depressiva, sta2ner etc har endast 30-60 % responders. Kan vi med gene2sk profilering förutsäga behandlingen och öka andelen responders? Läkemedel orsakar biverkningar hos många pa2enter. Kommer gene2sk testning förutsäga vilka pa2enter som tolererar preparatet?
Avslutning Inte bara gene*k påverkar respons och uppkomst av biverkningar för eb läkemedel? Gene2k Kön Ålder Diet Omvärldsfaktorer Andra läkemedel Andra sjukdomar m.m.