Vitamin D ett hett solskensvitamin Håkan Melhus, Prof/Öl Klinisk farmakologi Akademiska sjukhuset, Uppsala Norrländska läkemedelsdagarna 2019 02 06
NNR 2012: Rekommenderat intag 10 g (400 IE)/dag
Arvet från torskleveroljan Rakit utrotat i Sverige 1968
30 år senare var engelska sjukan sällsynt t o m i England! var det väldigt få som analyserade vitamin D. var rekommenderat dagligt intag 5 g (200 IE).
2007 rickets can be considered the tip of the vitamin D deficiency iceberg 1 billion people worldwide have vitamin D deficiency or insufficiency most tissues and cells in the body have a vitamin D receptor has provided new insights into the function of this vitamin decreasing the risk of common cancers, autoimmune diseases, infectious diseases, and cardiovascular disease NEJM 2007; 357:266 81
IOM: 1997 års rekommendationer Serum 25(OH)D, Vitamin D adequacy: 0 18 years: 27,5 nmol/l 19 50 years: 30 nmol/l Läkartidningen 2007;104:853 7
Från sällsynt åkomma till folksjukdom på 10 år?
1. En ny term, insufficiens, introduceras S Vitamin D, 25(OH) Av tillverkaren rekommenderade gränser: <25 nmol/l = Vitamin D brist 25 75 nmol/l = Vitamin D insufficiens 75 250 nmol/l = Optimal nivå >250 nmol/l = Potentiellt toxisk nivå
2. Automatiserade analysmetoder 1970 t. High performance liquid chromatography (HPLC) 1985 Radioimmunoassay (RIA) 2001 Chemiluminescent immunoassay (CLIA)
Screening inför två osteoporosstudier JCEM 2004;89:3152 57
Assay Variation Confounds the Diagnosis of Hypovitaminosis D: A Call for Standardization JCEM 2004;89:3152 57
3. Sjukdomar utanför skelettet börjar undersökas S 25(OH)D (nmol/l) Sjukdom X Kontroller 56 76 Sjukdom Y Kontroller 67 80
desirable 25(OH)D is 75 nmol/l Because of the convincing evidence for benefit and the strong evidence of safety, we urge We call for international agencies to reassess a matter of high priority Am J Clin Nutr 2007;86:809
Solskensvitaminet var plötsligt hett och big business! Raising the stakes The sales of vitamin D in the U.S. have risen dramatically in the past decade 2017 $937 million Nature 2011;475:24
Kostnaden för D vitaminanalyser i Australien ökade från $A 1 milj år 2000 till $A 95,6 milj år 2010. BMJ 2012;345:e4743
Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calcium Food and Nutrition Board A. Catharine Ross, Christine L. Taylor, Ann L. Yaktine, and Heather B. Del Valle Editors 2011 IOM
IOM: Beslutsgränserna är inte evidensbaserade Ca + D viktiga för skelettet, ej tillräckligt stöd för extraskeletala effekter Stora randomiserade studier (RCT) krävs Läkartidningen 2012;109:604 605
Potentiella problem med observationsstudier Confounding Varför viktigt för vitamin D studier? Många riskfaktorer är relaterade både till låga 25(OH)D och dålig hälsa Exempel Låg fysisk aktivitet, fetma socioekonomisk status Omvänd kausalitet Bias Smärta eller sjukdom kan begränsa solexponering Mindre sannolikhet att negativa resultat publiceras eller citeras Många sjdar (ex MS) kan föregås av en preklinisk fas med mindre utomhusaktivitet Marniemi et al. hittade ingen association mellan 25(OH)D och infarkt 33 citeringar. Wang et al. hittade samband 409 citeringar. Lancet 2012;379:95 96
Science 2012:337; 1478
A vociferous debate about vitamin D supplementation reveals the difficulty of distilling strong advice from weak evidence. IOM: >50 nmol/l vs Endocrine Society: >75 nmol/l IOM: 15 g (600 IU)/day vs Endocrine Society: 38 50 g (1500 2000 IU)/day Maxmen A Nature 2011;475:23 25
John Ioannidis
En paraply analys av alla meta analyser av vitamin D 107 systematiska översikter 74 meta analyser av observationsstudier 87 meta analyser av RCT 137 utfall Slutsats: Trots några hundra systematiska översikter och meta analyser finns inte övertygande evidens för något utfall, men associationer till några utfall är troliga. BMJ 2014;348:g2035
RCTs efter 2014 Studerat utfall BMD, muskelfunktion, muskelmassa, fall Colorektala adenom Funktion i nedre extremiteter, fall Neonatal skeletthälsa Ålder vid debut av väsande andning <3 år Astma eller väsande andning vid 3 års ålder Virala ÖLI hos friska barn 1 5 år Mortalitet vid hjärtsvikt Cancerincidens hos äldre kvinnor Väsande andning 1:a året svarta, prematura* Längdtillväxt 1:a levnadsåret Resultat Ingen effekt* JAMA Int Med 2015:3874 N Engl J Med 2015;373:1519 30 JAMA Int Med 2015:7148 Lancet Diab Endocr 2016;4:393 402 JAMA 2016;315:353 61 JAMA 2016;315:362 370 JAMA 2017;318:245 254 Eur Heart J 2017;38:2279 2286 JAMA 2017;317:1234 1243 JAMA 2018;319:2086 94* N Engl J Med 2018;379:535 46
Stora randomiserade kontrollerade vitamin D studier Namn Plats Deltagare Resultat ViDA N. Zealand 5 110 2017 VITAL USA 25 871 2018 FIND Finland 18 000 2020 D Health Australia 21 315 2020 VIDAL UK 20 000 2020
The Vitamin D Assessment (ViDA) study Studerat utfall CVD/mortalitet Fall och fraktur Bentäthet Substudie (452 deltagare, 2 år) Resultat Ingen effekt Cancerincidens (posthoc analys) Självrapporterade biverkningar JAMA Cardiol 2017;2:608 616 Lancet Diab Endocr 2017;5:438 47 J Intern Med 2017;318:245 254 JAMA Oncol 2018, July 19 Clin Nutr 2018, Aug 4
Stora randomiserade kontrollerade vitamin D studier Namn Plats Deltagare Resultat ViDA N. Zealand 5 110 2017 VITAL USA 25 871 2018 FIND Finland 18 000 2020 D Health Australia 21 315 2020 VIDAL UK 20 000 2020
Vitamin D and global cancer prevention Recommendation: 50 g (2000 IU)/day Increasing 25(OH)D to 100 150 nmol/l would prevent: 58 000 new cases of breast cancer 49 000 new cases of colorectal cancer The time has arrived for nationally coordinated action to substantially increase intake of vitamin D and calcium. Ann Epidemiol 2009;19:468 83
The Vitamin D and Omega 3 Trial (VITAL) 25 871 deltagare, män 50 år och kvinnor 55 år 50 ug (2000 IU) (+ 1g omega 3)/dag i 5 år S 25OHD ökade i snitt från 74 till 104 nm N Engl J Med Nov 10, 2018
The Vitamin D and Omega 3 Trial (VITAL), forts. Primärt utfall: 1. Invasiv cancer 2. Betydande CV händelse Resultat: Ingen effekt Inga skillnader i biverkningar N Engl J Med Nov 10, 2018 2019;380:33 44
Effects of vitamin D supplementation on musculoskeletal health: a systematic review, meta analysis, and trial sequential analysis Conclusion: Our findings suggest that vitamin D supplementation does not prevent fractures or falls, or have clinically meaningful effects on bone mineral density. There were no differences between the effects of higher and lower doses of vitamin D. There is little justification to use vitamin D supplements to maintain or improve musculoskeletal health*. This conclusion should be reflected in clinical guidelines. *(except for the prevention or treatment of rickets and osteomalacia in high risk groups) Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:847 58
Aug 18, 2018
D vitamin en solklar logik D vitamin kallas för solskensvitamin och tillverkas i kroppen när huden utsätts för solljus.
S 25(OH) vitamin D, Euronut SENECA studien Lancet 1995;346;207 10
S-25(OH)D i Europa, MORE-studien J Steroid Biochem & Mol Biol 2007;103:620-5
Muskuloskeletal ohälsa ökar vid S 25(OH)D <25 nmol/l 25 nmol/l population protective level 25 nmol/l inte diagnosgräns! Minimal solexponering: 10 g/dag
Majoriteten av migranter har 25(OH)D < 25 nmol/l
Rakit, förra migrationsvågen QT tid Hb Ca P ALP Järn 1. Övre ref gräns 97 2,4 1,4 21 2. Förlängd 98 1,97 0,65 18 3,1 3. Förlängd 67 1,5 1,6 28 2,8 Läkartidningen 1997;94:125 126
45 årig muslimsk kvinna med täckande klädsel. 3 mån generell kroppssmärta som inte svarat på analgetika. Ländryggssmärta, svårt att resa sig från sittande och att gå. Inget trauma, inga läkemedel. Vaggande gång. Rörelsesmärta i bägge lår. Lab 25(OH)D 9 (18 100) Ca 2.1 (2.0 2.6) P 0.5 (0.8 1.5) ALP 916 (30 120) N Engl J Med 2014;370:e10
Osteomalacipatienter på benmetabol mottagning i Barcelona 1989 2009 Clin Rheum 2011;30:639 45
Ett medicinskt mysterium Norskor (n=270) Pakistanskor (n=67) Ålder 55 40 BMI 25 29,4 25(OH)D 76,2 26,1 PTH 5,0 6,9 Osteoporosis Int 2005;16:623 30
Norskor (n=270) Pakistanskor (n=67) Ålder 55 40 BMI 25 29,4 25(OH)D 76,2 26,1 PTH 5,0 6,9 1,25(OH) 2 D 122 91 Ca 2+ 1,26 1,28 Osteoporosis Int 2005;16:623 30
Ingen skillnad i bentäthet
Pakistanska invandrare i Danmark Flickor, kvinnor, män 25(OH)D: 10.9 12.0 20.7 nmol/l Förhöjt PTH: 47 37 24% Ingen association 25(OH)D BMD eller PTH BMD 1 år 10 eller 20 g/d Kvinnor 46 nmol/l (20 g) eller placebo Män 54 PTH minskade signifikant Eur J Clin Nutr 2008;62:625 34 Ingen signifikant effekt på benomsättning eller BMD Br J Nutr 2008;100:197 207
PTH Baseline 16 veckor 25 g 7.6 (3.9) 6.1 (2.5) 10 g 7.1 (3.5) 6.1 (2.1) Placebo 7.8 (3.3) 8.2 (4.0) JCEM 2014;99:194 202
Jumping height, handgrip strength, chair rising test Ingen effekt JCEM 2014;99:194 202
JCEM 2014;99:194 202
Baseline 16 weeks Pain 2014;155:2591 8
D vitaminbrist eller inte? Beror på kalciumintag! 400, 800, 1600, 2400 IU/dag eller placebo i ett år Resultat: Ingen skillnad på Ca absorption om <12.5 eller 30 50 nmol/l. Slutsats: Talar för att aktiva transporten av Ca mättas redan vid värden <12.5. Förklarar varför man inte får osteomalaci trots låga 25(OH)D om Ca och P intaget är adekvat. J Bone Miner Res. 2014;29:1081 7
Cumulative proportion (%) 0 20 40 60 80 100 D vitaminbrist eller inte? Beror på mätmetod! HPLC MS 8 % RIA 22 % CLIA 41 % HPLC-MS CLIA RIA 0 50 100 150 200 Serum 25-hydroxy-Vitamin D (nmol/l) PLoS ONE 2010;5:e11555
D vitaminbrist eller inte? Beror på vilken årstid man tar provet! J Intern Med 2017;281:167-78
J Intern Med 2017;281:167-78
D vitaminbrist eller inte? Beror på fettmassan! JCEM 2004;89:1196 99
Fredrik Paulún hänvisar till en spansk studie på 102 barn, 9-13 år. Den visade att de med lägst D-vitaminhalt också var de som hade högst BMI och kroppsfett.
Am J Clin Nutr 2000;72:690 3.
Medelintag via kosten 7 g (280 IU)/d UV strålning (helkropp): Minimal erythemal dose motsvarar 250 625 g (10 000 25 000 IU) Sommar och utomhusarbete ~70 g (2800 IU)/dygn Riksmaten 2010 2011 J Gen Intern Med 2002;17:733 735 JCEM 2002;87:4952 6
Obesa Normalviktiga Totalt vit D i fettväv 2.29 ± 0.55 0.44 ± 0.76 (mg) J Bone Mineral Res 2017;32:237 242
Int J Obesity 2015;39:1638 43
Framtida RCTs bör studera deltagare med S 25(OH)D < 25 30 nmol/l, eftersom det inte finns mycket stöd för att vitamin D gör nytta över denna koncentration. Innan vi drar igång sådana studier krävs dock noggrant övervägande eftersom vi vet att koncentrationer < 25 30 är associerade med osteomalaci och att kalciferol 400 IU/dag kan korrigera en sådan brist, både säkert och till låg kostnad. Därför bör vi rikta vår D vitaminbehandling mot individer med < 25 30 nmol/l och lämna massbehandling utan bevisad nytta. Reid I. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:376 7