Läkemedelsbiverkningar är vanliga Läkemedelsrelaterade problem Eng: drug-related problem(s) Eva Wikström Jonsson Klinisk Farmakologi Drygt åtta procent av akuta inläggningar av äldre på sjukhus orsakas av läkemedelsbiverkningar. Mer än hälften av läkemedelsbiverkningarna som leder till inläggning bedöms vara förebyggbara. Läkemedelsrelaterad sjuklighet hos äldre Socialstyrelsen 2014 Tänk läkemedel vid de fyra F:en : Försämrat allmäntillstånd Förändrade fysiologiska värden Förvirring Fall Biverkning WHOs definition (Eng: adverse drug reaction) A response to a drug which is noxious and unintended and which occurs at doses normally used in man for prophylaxis, diagnosis, or therapy of disease or for modification of physiologic function Varje negativ och oönskad effekt av ett läkemedel som uppkommer vid användning av normala doser. Läkemedelsrelaterade problem En händelse eller omständigheter som involverar läkemedelsbehandling som faktiskt eller potentiellt hindrar/interagerar med önskat hälsoutfall PCNE classification V 4.00 Pharmaceutical Care Network Europe Foundation 2003. Citerat av SKL. Farmakovigilans Vetenskapen och aktiviteterna relaterade till att identifiera, bedöma, förstå och motverka biverkningar eller andra läkemedelsrelaterade problem (WHO 2002) 1
EU-definition 3. LVFS 2012:14 biverkning: en skadlig och oavsedd reaktion på ett läkemedel allvarlig biverkning: leder till döden livshotande nödvändiggör sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård leder till bestående eller allvarlig aktivitetsbegränsning eller funktionsnedsättning medfödd missbildning eller defekt Skadlig och oavsedd reaktion på ett läkemedel innefattar även: Överdosering (jmf med produktresumé) Felanvändning (indikation, illegalt överkommet) Missbruk Medicineringsfel (förväxlingar, feladministrerat ) Exponering i arbetet Bristande effekt (spec. vacciner, antikonception) Biverkningstyper mekanism Typ A (augmented) farmakodynamisk; farmakologisk effekt förutsebar ja nej dos-/konc.-beroende ja nej reversibilitet ofta frekvens vanlig ovanlig status vid registrering känd (ofta) okänd Typ B (bizarre) tidssamband tydligt fördröjning ej relaterad till farmakologiska effekter tidsförlopp toleransutveckling sensibilisering riskreduktion information, dosjustering utsättning, varning fokus patient-, behandlingsriktl. preparat-, DHPC-brev, tillbakadragning Exempel på biverkningar av olika typer 1. Typ A (augmented): muntorrhet tricykliska antidepressiva yrsel antihypertensiva läkemedel hypoglykemi insulin, sulfonylurea blödning warfarin m. fl. orala antikoagulantia 2. Typ B (bizarre): mukokutant syndrom rhabdomyolys statiner leverskada diklofenak agranulocytos - klozapin Varningsmärkning glöm inte ATC-kod! Rutinerna ska vidare säkerställa att patientjournalen innehåller en markering som ger en varning om att en patient har visat intolerans eller har en överkänslighet som innebär en allvarlig risk för patientens liv eller hälsa. Markeringen ska göras på ett sådant sätt att den är lätt att uppmärksamma. SOSFS 2008:14 Uppmärksamhetsinformation regler i SLL och region Gotland Dokumenteras i huvudjournal Läkarens ansvar att uppdatera vid varje vårdkontakt Endast läkare har rätt att dokumentera uppmärksamhetsinformation, annars krävs lokal rutin beslutad av VCh Varningsinformation Överkänslighet Diagnos att beakta Behandling att beakta Observandum Vissa behandlingar Resistenta bakterier 2
Läkemedel som orsak till anafylaxi/angioödem? ACE-hämmare hämmar även nedbrytning av BK ASA/NSAID bortfall av prod. av hämmande PG Penicilliner IgE-medierat? Andra antibiotika IgE-medierat? Rtg-kontrastmedel - ospecifik mastcellsaktivering Vacciner Lokalanestetika? (allergi mkt ovanlig, Berkun Y o a AAAI 2003;91:342-5) Lieberman P et al JACI 2005;115:S483-523 Var finns information om kända biverkningar? Av myndigheten godkänd text för ett läkemedel finns i Summary of Product Characteristics (SPC produktresumén), som går att nå via www.fass.se www.lakemedelsverket.se EMA (Europeiska läkemedelsverket) http://www.ema.europa.eu/ Varifrån kommer kunskapen om läkemedelsbiverkningar? Interventionsstudier Kliniska prövningar Observationsstudier Spontanrapportering av individuella fall Begränsad information om läkemedel vid godkännandet Få exponerade Selekterad population exponerad Ålder Kön Komorbiditet Andra läkemedel Kort behandlings-/uppföljningstid När upptäcker vi biverkningarna? Biverkningsfrekvens 1:10 Mycket vanlig >1/10 1:100 Vanlig 1/10-1/100 1:1000 Mindre vanlig 1/100-1/1000 1:10 000 Sällsynt 1/1000-1/10.000 1:100 000 Mycket sällsynt <1/10.000 1:1000 000 Okänt/ kan ej bedömas 1:10 000 000 Antal exponerade 30 Före registrering 300 3000 Kliniska prövningar 30 000 Observationsstudier Spontanrapportering (enskilda fall) LVFS 2012:14 Rapportering från hälso- och sjukvården 19 Den som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården ska snarast rapportera samtliga misstänkta biverkningar av läkemedel till Läkemedelsverket. Även misstänkta biverkningar som har samband med exponering i arbetet ska rapporteras. Rapporterna ska lämnas elektroniskt på av Läkemedelsverket anvisat sätt. Rapporterna kan även i undantagsfall lämnas på annat sätt. Även de eventuella ytterligare uppgifter som behövs för utvärderingen av biverkningsrapporterna ska på begäran tillhandahållas Läkemedelsverket. MJA 2004;181 (4):215-218 3
Vem ska rapportera? Läkare Tandläkare Sjuksköterskor 1 juli 2012 Apotekare / Farmaceuter ------------------------- Patienter/konsumenter? - egen rapportering från 2008, Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Alla misstänkta biverkningar ska rapporteras! Märkning i bipacksedel och produktresumé fr. hösten -13 Läkemedel för vilka mer data kring ev. biverkningar behövs ny aktiv substans biologiska läkemedel; begränsad erfarenhet villkorligt godkännande; exceptionella förhållanden lm med beslut om ytterligare säkerhetsstudier efter godkännande www.lakemedelsverket.se Sambandsbedömning Tidssamband Farmakologisk mekanism Interaktion (övriga läkemedel) Utsättning - Återinsättning Fördelar med spontanrapportering Billigt - enkelt att administrera Omfattar alla läkemedel hela tiden Täcker hela populationer inklusive subgrupper Interfererar inte med förskrivningen Kan användas för vidare studier av allvarliga biverkningar, t.ex. av mekanismer Signalspaning kan snabbt fånga nya misstänkta biverkningar Nackdelar med spontanrapportering Begränsad information för varje fall Svårt att fastställa kausalsamband Varierande rapportering Underrapportering Selektiv rapportering Kvantifiering svår-omöjlig Så här rapporterar du biverkningar I första hand ska du använda Läkemedelsverkets elektroniska rapporteringsformulär som nås via Läkemedelsverkets webbplats. Här hittar du allt du behöver veta om biverkningsrapportering: www.lakemedelsverket.se/rapportera Du kan även i undantagsfall använda en pappersblankett som du hittar på Läkemedelsverkets webbplats. Journalkopior och läkemedelslista kan med fördel bifogas. Bakåt Nästa HEM Biverkningsrapportering i praktiken 7 av 11 4
Hur kan du få veta vad som rapporterats? Kontakta klinisk farmakologi, se www.lic.nu Svensk databas BiSi via Läkemedelsverket EMAs databas Eudravigilance nås via http://www.adrreports.eu/en/index.html Vad leder rapportering till? Ökad kunskap om biverkningar. Ändringar i produktresumé / FASS-text Information till hälso- och sjukvården och allmänheten Risk/nyttabedömning Begränsad användning. Indragning av läkemedel. WHOs databas Vigibase nås via http://www.vigiaccess.org/ Exempel på indragna läkemedel Cerivastatin (Lipobay ) rhabdomyolys Cisaprid (Prepulsid ) QT-förlängning, TdP Rofecoxib (Vioxx ) Hjärtinfarkt, stroke (4 år e. marknadsintro i Frankrike) Ximelagatran (Exanta) levertoxicitet (8 månader) Rimonabant (Accomplia) neuropsykiatriska biv., suicidrisk Rev Prescrire 2017;37(402):299-301 Förskrivningskaskaden Biverkning misstolkas som åkomma ytterligare läkemedel Polyfarmaci 5 läkemedel enligt många studier OBS! kan vara appropriate polypharmacy Många läkemedel samtidigt: 1. Ökar risken för biverkningar. Antalet läkemedel är den viktigaste enskilda riskfaktorn för läkemedelsbiverkningar, och risken ökar exponentiellt med antalet preparat. 2. Ökar risken (exponentiellt) för att olika läkemedel ska påverka varandra (interagera) med ökad, minskad eller utebliven effekt som följd. 3. Minskar patientens följsamhet till ordination. Följsamheten sjunker drastiskt med antalet preparat. Källa: Äldres läkemedel. Fokusrapport 2005 Medicinskt programarbete 5
Läkemedelsinteraktion Oväntad för stark eller för svag effekt p.g.a. kombination av minst två läkemedel Farmakokinetisk: vad kroppen gör med läkemedlet koncentration(erna) förändras Farmakodynamisk: vad läkemedlet gör med kroppen påverkar effekten vid målorganet, t.ex. via receptorer eller 2nd messengers Farmakokinetiska interaktioner - absorption Förskjutning av gastrointestinalt ph Kan påverka joniseringsgraden förändring av absorptionshastigheten ex: antacida, sekretionshämmare - ketokonazol ventrikelns tömningshastighet narkotiska läkemedel läkemedel med antikolinerga effekter Erytromycin, levodopa (syra-instabila) Komplexbindning Antacida, kalcium (obs! mjölk) järn, tetracykliner, kinoloner, Levaxin Farmakokinetiska interaktioner Absorption Adsorption Kolestyramin sura läkemedel, ex. : digoxin, kumarinderivat, tyroxin, pravastatin, Påverkan på tarmflora Antibiotika (erytromycin, tetracykliner) P-piller? Toxiska effekter på tarmslemhinnan Vissa cytostatika Hämning/induktion av transportproteinet P- glykoprotein ( PGP ) Farmakokinetiska interaktioner - plasmaproteinbindning Ett läkemedels effekt beror av fri P-konc. av lm. Bortträngning/ displacement Kompensationsmekanismer: fri fraktion clearance konstant fri konc. Klinisk betydelse bristfälligt dokumenterad Observandum vid Läkemedel med snäv terapeutisk bredd Liten fri fraktion (sura läkemedel m. hög albuminbindning) Liten distributionsvolym Ex: fenytoin och valproat Farmakokinetiska interaktioner - metabolism Bäst dokumenterat för oxidativa processer som katalyseras av cytokrom P450-systemet Individuell variation Interaktioner Omgivningsfaktorer Monogen kontroll (polymorfism) CYP 2D6 (7 % i Europa långsamma, ex: TCA, många SSRI, flera betablockerare) CYP 2C9 (1 % av svenskarna långsamma:warfarin) CYP 2C19 (3 % av svenskarna långsamma. ex. diazepam) Läkemedel Hämning Läkemedel Inaktiv metabolit Ökad effekt Läkemedel Aktiv metabolit Effekt Metabolit Alternativ metabolit Minskad Toxicitet Prodrug Aktiv substans Ingen Effekt 6
Enzymhämmare, t.ex. Ciprofloxacin (CYP 1A2) teofyllin Erytromycin; Flu-, itra-, ketokonazol, grapefruktjuice; (CYP 3A4) warfarin, terfenadin, calciumantag, antivirala, immunsupprimerande Fluoxetin (2C9, 2C19, 2D6) Paroxetin (2D6) Läkemedel Induktion Läkemedel Inaktiv metabolit Ingen/minska deffekt Läkemedel Aktiv metabolit Effekt Metabolit Alternativ metabolit Ökad Toxicitet Prodrug Aktiv substans Ökad Effekt Rökning Inducerare, ofta 2-3 v till maximal effekt Fenobarbital- fenemal (2B) Dexametason Karbamazepin - Tegretol Rifampicin Rifadin t.ex. (3A4) Johannesört Kolgrillad mat Tobaksrök (1A2) Kroniskt alkoholintag (2E1) Inducerar CYP1A2 Detta leder till ökat clearance för flera läkemedel, t.ex. klozapin, olanzapin och koffein Beror på ämnen i röken, gäller ej snusare 40 Rätt dos Farmakokinetiska interaktioner - Utsöndring P-glykoprotein (transportprotein) Skydd mot främmande substanser, finns bl.a. i GIkanalen, gallgångar, njurtubuli, BBB och placenta Efflux-pump kastar ut ämnen från cellerna Hämmas av t.ex. verapamil (Isoptin), grapefruktjuice höjd digoxinnivå Induceras av t.ex. rifampicin, johannesört sänkt digoxinnivå Farmakokinetiska interaktioner - Utsöndring Renal utsöndring: Spironolakton tubulär sekretion av digoxin Probenecid tubulär sekretion av penicillin salicylater tubulär sekretion av metotrexat NSAID litium, metotrexat m.fl. utsöndring p.g.a hämmad PGE2 syntes ledande till minskat renalt blodflöde och sänkt GFR 7
Läkemedel med hög risk vid nedsatt njurfunktion aciklovir, valaciklovir antivirala mot herpes aminogykosider - antibakteriellt atenolol kardioselektiv betablockerare digoxin - hjärtglykosid flukonazol - antimykotika litium vid t.ex. bipolaritet metformin p.o. antidiabetika metotrexat NSAID sotalol - antiarrytmika TDM -Therapeutic Drug Monitoring Läkemedelsanalys för terapikontroll När av intresse? smalt terapeutiskt fönster stor interindividuell variation i läkemedlets omsättning kliniska metoder för utvärdering av effekt/biverkningar saknas terapisvikt kan inte tolereras ex. immunosuppression efter transplantation complianceproblem Terapeutiskt intervall Koncentrationsområde inom vilket god klinisk effekt och acceptabla biverkningar kan förväntas TDM - förutsättningar Vedertaget terapeutiskt konc. intervall fastställt samband mellan S-konc & effekt / biverkningar Provet taget vid koncentrationsjämvikt Nås efter 4-5 halveringstider Provet taget som dalvärde Precis före nästa dos TDM - Vilka läkemedelsgrupper? aminoglykosider och vankomycin hjärtfarmaka: digoxin immunosuppressiva: cyklosporin, takrolimus cytostatika antiepileptika: fenytoin, karbamazepin, valproat antipsykotika inkl. litium antidepressiva teofyllin HIV-läkemedel NOAK Detta ska framgå av remissen: Aktuellt läkemedel och dosering Frågeställning När inleddes behandlingen eller ändrades dosen? Tidpunkt för senaste dos Tidpunkt för provtagning Bra att ha med på remissen: Effekt/biverkningar? Andra läkemedel Vikt, S-kreatinin, ev. rökning 8
Analys vid misstänkt läkemedelsintoxikation Paracetamol - antidotbehandling Digoxin - antikroppar kan ges Teofyllin dialys Antiepileptika I övrigt sällan skäl till läkemedelsanalys - men ta gärna ett urinprov! Interaktionssökningar www.janusinfo.se Janusmed interaktioner och riskprofil interaktionsklassificering A-D A - saknar klinisk betydelse B - klinisk betydelse okänd/varierar C - kliniskt betydelsefull interaktion som kan hanteras (exv. dosjustering) D - kliniskt betydelsefull interaktion som bör undvikas Farmakodynamiska interaktioner Antikolinerga biverkningar Antipsykotika (fentiaziner): perfenazin (Trilafon), proklorperazin (Stemetil) Atypiska antipsykotika:. klozapin (Leponex), olanzapin (Zyprexa) Tricykliska antidepressiva: amitriptylin (Tryptizol), klomipramin (Anafranil) Antihistaminer: klemastin (Tavegyl), hydroxizin (Atarax), prometazin (Lergigan) Farmakodynamiska interaktioner GI-blödning & ulceration Cytostatika o. likn. Fluorouracil, metotrexat m.fl. ASA, NSAID Immunsuppresiva medel: Kortikosteroider, t.ex. K-vitamin Farmakodynamiska interaktioner Ökad blödningsrisk ASA NSAID Warfarin NOAK SSRI Warfarin verkar genom att minska bildningen av aktivt K- vitamin, som behövs för syntesen av koagulationsfaktorer Tillförsel av K-vitamin (spenat, broccoli etc.) motverkar warfarins effekt 54 Rätt dos 9
Farmakodynamiska interaktioner Läkemedel som kan ge hypotension Antidepressiva Nitrater Antihypertensiva Antipsykotika Antiparkinson-medel Farmakodynamiska interaktioner Digoxin- hypokalemi/hyperkalcemi ökad risk för digitalis-intox Hyperkalemi: ACE-hämmare - kaliumsparande diuretika Hypoglykemi: Alkohol p.o. antidiabetika diuretisk, blodtryckssänkande effekt: NSAID - diuretika, -blockerare,ace-hämmare Polyfarmaci the prescription and administration of more medicines than are clinically indicated to a given patient (Shepherd 1998) Jfr inappropriate polypharmacy Enkel läkemedelsgenomgång - när? 75 år och äldre Besök hos läkare i öppenvården Inskrivning i slutenvård Oavsett ålder Påbörjad hemsjukvård Inflyttning i SÄBO Vid behov Enkel läkemedelsgenomgång vilka läkemedel är patienten ordinerad och varför vilka av dessa läkemedel använder patienten vilka övriga läkemedel använder patienten Läkaren ska kontrollera om läkemedelslistan är korrekt, samt göra en bedömning av om läkemedelsbehandlingen är ändamålsenlig och säker (SOSFS 2012:9) Fördjupad läkemedelsgenomgång när? Vid (misstänkta) kvarstående läkemedelsrelaterade problem efter en enkel läkemedelsgenomgång Minst en gång per år för: Samtliga patienter efter påbörjad hemsjukvård efter inflyttning i särskilt boende för äldre 75 år och äldre m. dosförpackade läkemedel 75 år och äldre m. 3 kroniska diagnoser inom primärvård 10
Fördjupad läkemedelsgenomgång hur? Läkarens roll i läkemedelssäkerhetsarbetet För varje läkemedel: Indikation Läkemedelseffekt Lämpligt läkemedel Rätt dosering - njurfunktion Nytta > risk för biverkningar Icke farmakologiskt alternativ Anpassa beredningsformen För läkemedelsbehandlingen i sin helhet: Rekommendationer och vårdprogram Handhavande/kunskap hos patienten Behövs extra stöd med läkemedelshantering Underbehandling Interaktioner Behandlingsnytta > behandlingsrisk Individualisera läkemedelsbehandlingen Lägsta effektiva dos Tydliga instruktioner och ordinationer Monitorera effekter och biverkningar och ev. konc. Ompröva behandlingen regelbundet Rapportera misstänkta biverkningar Informationsöverföring i vårdkedjan Läkemedelsberättelsen vilka ordinationer har ändrats vilka andra åtgärder rörande läkemedelsbehandlingen har vidtagits orsakerna till de vidtagna åtgärderna i journalen även målen för läkemedelsbehandlingen när ska uppföljningen av behandlingen göras vilken vårdgivare eller vårdenhet ska ansvara för uppföljningen 11