Infektioner vid immundefekt NU- 040303

Infektioner vid immundefekt NU- 040303 Rune Andersson, FoU-centrum Skaraborgs Sjukhus, 541 85 Skövde E-post: rune.andersson@vgregion.se Tel. 0500-431137, 0706-441238

Faktorer som ökar infektionsrisk 1.Organöverförd infektion 2.Anatomisk barriärskada. 3.Neutropeni. 4. Humoral immundefekt. 5.Cellulär immundefekt. 6. Splenektomi 7. Komplementdefekt 8.Ekologisk rubbning

1. Organöverförd infektion Virus: Hepatit, B, C, D, nona -nonb, CMV, HIV, EBV Parasiter:Toxoplasma vid hjärttransplantation Bakterier, svamp: Odlar på donatorn

Organöverförd infektion vid Bakteriell meningit Meningit orsak till hjärndöd hos 3-8% av vuxna och 5-23% av barn. Meningokocker, pneumokocker, E.coli hos donator utan överföring efter något dygns antibiotika A Lo pez- Navidad et al. Transplantation 1997; 64(2): 365-8 Listeria och tbc sannolikt alltför stor risk

2. Anatomisk barriärskada Brännskada Cytostatika/strålnings-orsakad slemhinneskada. Ciliedefekter.

3. Neutropeni Ökad infektionsbenägenhet vid < 1x 10 9 /l Agranulocytos = < 0,1x 10 9 /l. Behandling av grundtillståndet: Isolering Benmärgsstimulerare: G-CSF, GM-CSF

Överväg ambulant behandling av opåverkade patienter utan fokalsymptom. 3. Neutropeni Antibiotikaprofylax (norfloxacin, ciprofloxacin,trim-sulfa) Bakterier: tarmbakt tidigare dominerande, nu efter profylax mer grampos. bakt som streptokocker, stafylokocker) Svamp: candida, aspergillus

4. Humoral immundefekt Medfödda sjukdomar, myelom, KLL, transplantation. Dåligt försvar mot kapselbärande bakterier : pneumokocker, hämofilus infl., meningokocker. Svag inflammatorisk reaktion vid IgG- brist. Ge pneumokockvaccin och ev Hämofilusvaccin, helst före transplantation. Anslaget bäst då.

5. Cellulär immundefekt

About 14 000 new HIV infections a day in 2003 More than 95% are in low and middle income countries Almost 2000 are in children under 15 years of age About 12 000 are in persons aged 15 to 49 years, of whom: almost 50% are women about 50% are 15 24 year olds

Adults and children estimated to be living with HIV/AIDS as of end 2003 North America 790 000 1.2 million Caribbean 350 000 590 000 Latin America 1.3 1.9 million Western Europe 520 000 680 000 North Africa & Middle East 470 000 730 000 Sub-Saharan Africa 25.0 28.2 million Eastern Europe & Central Asia 1.2 1.8 million East Asia & Pacific 700 000 1.3 million South & South-East Asia 4.6 8.2 million Australia & New Zealand 12 000 18 000 Total: 34 46 million

Prevent mother to child transmission

Mother-child transmission of HIV (Mc Intyre J, Glay G in BMJ 2002;324:218-21.)

5. Cellulär immundefekt AIDS, lymfom, transplanterade, leukemi, medfödda defekter, immunsuppressiv behandling (ex. lymfocytantikroppar, anti-tnf, cyclosporin, Cellcept,kortison, anti- IL 2) Bakterier: Listeria, salmonella, legionella, mycobakterier, nocardia. Svamp: Kryptokocker, pneumocystis, candidamucosit Virus: CMV, HSV, VZV, EBV Parasiter: Toxoplasma, cryptosporidier, strongyloides.

CMV Symptom: Feber, leukopeni, måttlig transaminasstegring, trombocytopeni, ledvärk pneumonit (transplanterade), gastrointestinala ulcerationer retinit Lymfadenopati, splenomegali, svalgsymptom ovanligt. Profylax: CMV neg. eller filtrerat blod till CMV-neg. riskpatienter. Högdos acyklovir och/eller ganciclovir, valganciclovir till högriskpatienter.

CMV Behandling: Hög mortalitet vid behandling först då patienten har svåra symptom. Tidigbeh. efter diagnos med PCR viktig. Ganciclovir eller foscarnet i 14-21 dagar, ibland längre. Tillägg av immunglobulin vid svår pneumonit.

CMV-risk Organtyp Högrisk: tunntarm, lungor Medelrisk: hjärta, lever, pankreas Låg risk: njurar Primärinfektion Rejektionsbeh. med ATG, OKT 3

CMV - Tidig behandling PCR (kvalitativ, kvantatativ) Beh. samtidigt med ATG/OKT3 CMV sjkd 33% till 17% hos seropos. njurtranspl. Hibberd PL et al Ann Intern Med 1995;123:18-26

CMV- Antiviral profylax Ganciclovir hela riskperioden vid BMT ger hög frekvens neutropeni med ökad mortalitet i sepsis. PO ganciclovir till levertransplanterade dag ca 10-98 minskar CMV sjkd från 44% till 15% vid D/R +/-. Gane et al Lancet 1997;350:1729-33.

CMV-Ganciclovir-resistens 3mån -5,7 % i blod 6 mån 10,6% 9 mån 26,4% Jabs et al JID 1998;177:770-3. 98% orsakas av mutation av UL 97, 75% kan detekteras med enkelt test.

CMV- profylax med acyklovir Njurtransplanterade 800 mg x 1-4 (beroende på njurfunktion) i 12 veckor. CMV sjukdom hos 4/53 (7,5%) jfr 15/51 (29%) med placebo under 1 år. P= 0,002 Primär CMV sjkd 1/6 (17%) mot 7/7. Mediandebut av CMV sjukdom dag 53,5 mot dag 39. P=0,045. Balfour NEJM 1989;320:1381-7

CMV- profylax med valacyklovir njurtransplanterade valacyklovir 2 gram x 4 i 90 dagar mot placebo. CMV D/R +/- :reducerad CMV sjukdom från 45% till 16% under 6 månader. CMV R+ : CMV sjukdom reducerad från 6% till 1% under 6 månader. hallucination hos 26/306 (8%) mot 1 /310 Lowance NEJM 1999;340:1462-70.

CMV- profylax med acyklovir levertransplanterade acyklovir 800 mg x4 i 12 veckor mot placebo CMV sjukdom hos 7/28 (25%) mot 14/27 (52%) under 24 veckor. P=0,05. Bara 2 patienter var CMV D/R +/- i acyklovirgruppen. Barkholt, Trapl Infect Dis 1999;1:89-97.

CMV- profylax levertransplanterade Jfr ganciclovir 6 mg/kg x1 iv i 30 dagar, sedan 5dagar/vecka till dag 100 mot acyklovir 10 mg/kg x 3 iv till utskrivning (median 22 d) sedan 800 mg x 4 po till dag 100, CMV sjukdom under 120 dagar 1/124 (0,8%) mot 12/126 (10 %). P=0,002. otestade blodprodukter Winston. Lancet 1995;346:69-74.

Nya CMV-medel Cidofovir njurtoxisk dosering 1 gång/vecka iv intraoulärt implantat Valgancilovir registrerad 2001 i USA (Valcyte) biotillgänglighet 60% mot 6% för ganciclovir po studerad på CMV retinit vid AIDS 900 mg x 2 i 3 veckor, sedan 900 mg x 1.

PV16000 Study Design. Poole et al ICAAC 2002. Ganciclovir 1000 mg tid Follow-up D+/R- transplant recipient 1 2 Primary heart liver kidney kidney/pancreas heart/kidney liver/kidney Day 0 Valganciclovir 900 mg qd Up to day 100 Follow-up 1 year

PV16000-Patient Distribution by Organ (N=372) 21 5 6 35 124 39 GCV (smooth) VGCV (striped) Liver (plus L/K) Kidney Heart Kidney/pancreas 81 61

PV16000 CMV Disease Up to 6 Months (EC, ITT population) VGCV GCV Total % (n=239) % (n=125) % (N=364) CMV disease* 12.1% (29) 15.2% (19) 13.2% (48) CMV syndrome 5.0% (12) 10.4% (13) 6.9% (25) Tissue-invasive 7.1% (17) 4.8% (6) 6.3% (23) Hepatitis 2.5% (6) 0.8% (1) 1.9% (7) Pneumonia 0.8% (2) 0.8% (1) 0.8% (3) GI tract 5.0% (12) 3.2% (4) 0.4% (16) Other 0.4% (1) 0.0% (0) 0.2% (1) Patients unevaluable 5.0% (12) 5.6% (7) 5.2% (19) EC = Endpoint Committee. *95% CI for difference in proportions (-0.042, 0.110).

PV16000 Time to CMV Disease Up to 6 Months (EC, ITT, N=364) % of Patients With No CMV Disease 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 Treatment Period Time (d) GCV VGCV 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 EC = Endpoint Committee.

PV16000 -Time to First CMV >BLQ (ITT to 6 months, N=364) 100 90 80 70 P=.001 VGCV % of Patients With No CMV Viral Load > BLQ 60 50 40 30 20 10 0 0 Treatment Period 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 Time (d) GCV 6 months BLQ = below the level of quantitation (<400 copies/mm 3 ); level of quantitation = 400 copies/ml.

PV16000 Results: Day 100 VGCV (n=197) GCV (n=104) PCR positive 8 (4.1%) 18 (17.3%) Number of mutations 2 (1.0%) 5 (4.8%) Ganciclovir resistance 0 (0.0%) 2 (1.9%) Wild-type variant 1 (0.5%) 1 (1.0%) Unknown significance 1 (0.5%) 2 (1.9%)

PV16000 -Acute Graft Rejection Up to 6 Months. (ITT population) VGCV GCV Total (n=239) (n=125) (n=364) Total 29.7% (71) 36.0% (45) 31.9% (116

PV16000 Overall Safety (Treatment + 28 days, N=370) VGCV GCV (n=244) (n=126) Death 2.0% (5) 1.6% (2) Withdrawal due to AE 14.3% (35) 12.6% (16) Any SAE 50.4% (123) 40.5% (51) Any related SAE 7.8% (19) 5.6% (7) SAE = serious adverse event.

PV16000 Adverse Events by Body System, Blood and Lymph on Treatment (N=370) All terms for anemia, leukopenia, thrombocytopenia, and leukocytosis combined (may be some double counting). VGCV GCV (n=244) (n=126) Total with 1 AE 93 (38.1%) 50 (39.7%) Anemia 38 (15.6%) 25 (19.8%) Leukopenia 40 (16.4%) 14 (11.1%) Neutropenia 20 (8.2%) 4 (3.2%) Thrombocytopenia 12 (4.9%) 7 (5.6%) Leukocytosis 12 (4.9%) 12 (9.5%) Pancytopenia 7 (2.9%) 2 (1.6%)

CMV indirekt effekt Valarence i Circulation 1999;100:61-68. Patienter som inte fick ganciklovir i samband med hjärttransplantation hade 2,9 gånger (CI 1,2 7,2, P<0,01) högre risk att få coronarsjukdom.

EB-virus Akut mononkleos. Lymfoproliferativt tillstånd hos några % av transplanterade. Primärinfektion och kraftfull rejektionsbehandling (ex ATG), samt CMVinfektion ökar risk. Hårig leukoplaki. Nasofarynxcancer. Mjukdelstumörer.

EBV- lymfoproliferativ sjukdom 1/3 inom 3 mån, mediandebut 15 mån njure 1%, lever 2%, hjärta 3%, lungor 8%, tunntarm ca 30%, BMT <1%, T-cell renad donor 12%. Risk x 24-33 vid primär infektion Risk x 4-6 vid rejektionsbeh. med ATG/OKT 3. Ursprung ofta värden vid organtranspl. och donator vid BMT.

EBV- PTLD Behandling Sänkt immunosuppression Monoklonala B-lymfocyt antikroppar remission hos ca 60% IL-6 antikroppar Induktion av apoptos med CD 95. Cytotoxiska lymfocyter Cytostatika

Parvovirus B-19 Erythema infectiosum eller subklinisk infektion hos immunkompetent. Kan ge kronisk infektion med svår anemi vid immundefekt. Behandling med immunglobulin 0.4 g/kg iv x V.

Interstitiell pneumoni CMV ca 50% vid BMT PCP RSV- hög mortalitet vid sen behandling av BMT-pat. Adenovirus- ca 75% mortalitet efter BMT

RS-virus Banal infektion hos immunkompetenta.kan ge svår sjukdom hos spädbarn och transplanterade. Behandling möjlig med ribavirin iv, po eller inhalation.effekt osäker.

Influensa Flertalet överlever. Resistens efter några dagar vid amantadin/ rimamantadin Vaccin till pat. med hjärt- eller lungsjukdom. Ev vaccin till personal. Kan behandla med Relenza inhalation eller Tabl. Tamiflu. Ej utprövat på immunsupprimerade.

Orsaker till svampinfektoner Barriärskada (strålning, cytostatika) Neutropeni ( candida, aspergillus) Cellulär immundefekt: kryptokocker, PCP, candidamucosit CVK Parenteral nutrition Bredspektrumantibiotika Malnutrition

Svampinfektioner efter BMT Tidigt ( första månaden) neutropeni Slemhinneskada, strålning, cytostatika CVK Senare T-cellsrening GVHD Dålig cellulär immunkompetens

Candida vanligast albicans dominerar glabrata och krusei vanligen resistent mot fluconazol

Oral- och esofagal candida Lokalbehandling med nystatin (Mycostatin), amfotericin B (Fungizone). Systembeh., vanligen fluconazol 50-100 mg x 1 i kurer på ung. 1 vecka

Akut invasiv candidainfektion Candidemi skall alltid behandlas Relation till CVK (BYT UT) och neutropeni. Växer ofta i blododlingar om stora blodvolymer (minst 20 ml)

Kronisk candidainfektion Ofta efter återhämtning från neutropeni Oklar feber, ALP-stegring, CT-förändrigar lever och mjälte Odling från blod och biopsi vanligen neg. PAD och PCR kan ge diagnos i oklara fall.

Aspergillus Mögelsvamp, vanlig i miljön Fr.a BMT och lungtransplanterade Cave byggarbetsplatser Infektion i lungor ( invasiv, allergisk bronkopulmonell, aspergillom), sinus och CNS.

Pneumocystis carinii Interstitiell pneumoni Hypoxi, torrhosta, pneumothorax Beh.: trim-sulfa i högdos (FASS), pentamidin iv eller daglig inhalation, atovakvon( Wellvone). Profylax: Trim-sulfa ( 1 tabl Bactrim forte) 3 ggr/vecka, pentamidine ( Pentacarinat) inhalation 300 mg var 4:e vecka.

Cryptokocker Subakut meningit Lunginfektion Initial beh. Amfotericin B + flucytocin, därefter fluconzol Bra antigentest

Svampmedel Membranet polyener ( binder ergosterol) azoler,allylaminer, thiocarbamater,morpholiner, allylaminer (ergosterolsyntes) Cellväggen Echinocandiner Nikkomyciner

Svampmedel Proteinsyntes Griseofulvin Nukleinsyrasyntes 5-Flucytosin

Polyener Amfotericin B Nystatin Liposomalt nystatin

Amfotericin B Registrerat i USA 1958 Njurtoxiskt, Brett spektrum Dosering Fungizone 0,5-1 (-1,5) mg/kg/dygn. Totaldos < 3 g. Stamlösning späds med 5% Glucos (ph >4,2). Dag 1: 25 mg/ 250 ml 5% Glucos- Ge 10 ml på 2 tim., därefter 2 tim uppehåll och sedan resterande 240 ml på 6 tim. Dag 2: 50 mg/500 ml 5% Glucos på 6 tim.

Liposomalt amfotericin B Mindre njurtoxiskt Mycket dyrt Ambisome mest använt

Azoler Fluconazol Itraconacol, iv itraconazol Voriconazol Posaconazol- oralt, effekt Zygomyceter och Fusarium. Licens från Schering (compassionate use) Ravuconazol- oralt, iv på gång, brett, ej Zygomyceter

Fluconazol po eller iv mild levertoxicitet vanlig startdos 400 mg x 1 sedan 200 mg x1 ej effekt Candida krusei, Aspergillus, C. glabrata ofta resistent tas bort vid hemofiltration, öka dos

Itraconazol Oral lösning ger bättre upptag än kapslar Variabelt uppdag Effekt Aspergillus Vanlig dos 200 mg x 3 i 3 dagar sedan 200 mg x 2. Ta koncprov ( dalvärde) efter ca 1 vecka. Negativ inotrop effekt

IV itraconazol Vid per oral tillförsel terapeutisk nivå först efter 10-14 dagar. IV 200 mg x 2 i 2 dagar sedan 100 mg x 1 iv ger terapeutisk nivå efter 48 tim. Kan gå över till per os 200 mg x 2 efter 2 dagar

Voriconazol (1) Triazol med brett spektrum Fungicid mot Aspergillus Fungistatisk mot Candida inkl glabrata och krusei Effekt mot Cryptokocker, Scedosporium, del av Fusarium m.fl. Sämre effekt på Zygomyceter än posaconazol

Voriconazol (2) IV och per os metaboliseras via cytokrom P 450- multipla interaktioner, genetisk variation av metabolism något mer leverpåverkan än fluconazol ( ca 10%) övergånde synbiverkan hos upp till 44%, vanligen mild

Herbrecht R et al NEJM 2002;347:408-15

Herbrecht R et al NEJM 2002;347:408-15.

Voriconazol vid neutropen feber Walsh NEJM 2002;346:225 voriconazol 415 pat. Jfr med Ambisome 422 pat. Överlevnad lika Genombrott av svampinfektion 1,9 % mot 5% (p= 0,02) Kreatinstegring 11% mot 19%. Synrubbningar 24% mot 1%

Voriconazol vid neutropen feber(2) Walsh 2002 Voriconazol Ambisome Lyckad behandling Bot av basal svampinfekt. 26% 31% 6/13 4/6 Överlevnad 92% 94%

Voriconazol koncentrationsbest 100-faldig skillnad i serumnivå vid samma dos enl. David Denning toxisk nivå > 6 mg/l ej effekt om < 0,25mg /l ideal nivå 1 mg/l

Voriconazol koncentrationsbest Serumprov direkt före dos Om ej svenskt lab. tar emot - till Dr Caroline B. More, Department of Microbiology, Hope Hospital, Stott Lane, Salford M6 8HD, UK Tel +44 161 787 5028 Fax +44 161 787 1675 E-mail: Cmoore@fs1.ho.man.ac.uk

Voriconazolbiverkningar vid toxisk nivå konfusion pneumonit hypotension hypoglykemi elektrolytrubbning

Voriconazol interaktioner ciclosporin ökar 70% rifamicin tar bort voriconazol helt

Echinocandiner Caspofungin ( registrerad hösten 2001) Micafungin Anidulafungin

Caspofungin IV 70 mg dag 1, sedan 50 mg x 1. Oberoende av njurfunktion. Effekt mot Candida, Aspergillus, PCP, Blastomyces, Histoplasma, Coccidioides Ej effekt Cryptokocker Dålig effekt mot Fusarium Låg resistenspotential Metaboliseras i levern, reducera till 35 mg x 1 vid måttligt nedsatt leverfunktion.

Caspofungin Biverkningar: leverpåverkan med ökad risk vid cyclosporin Ej njurtoxiskt Flebiter hos 13%, 15%, 24% i olika studier

Caspofungin Maertens, ICAAC, 2000 Invasiv aspergillos refraktär eller intolerant mot läkemedel Svar hos 41 % som tagit minst 1 dos,49 % vid 1 veckas beh. Villaneuva, CID 2001;33:1529 lika effekt och tolererans som fluconazol vid candidaesofagit 95% symptomfria Antal patienter 81 caspofungin /94 fluconazol

Caspofungin vid invasiv candidiasis Mora- Duarte J et al NEJM 2002; 347:2020-9. Caspofungin mot amfo B 0,6-1 mg/kg Modifierad ITT 114 mot 125 Behandlingsframgång 73,4% mot 61,7%; P= 0,09 Neutropeni 7/14 resp. 4/10 svarar kreatininstegring 4% mot 23% endocardit, osteomyelit, meningit, cyclosporinbeh. exkluderade.

Caspofungin i olika vävnader Relativt plasma Hjärna 0,06 Hjärta 0,3 Lungor, mjälte,tunntarm 1 Grovtarm 2 Njurar 3 Lever 16 Hadja R AAC 1997

Caspofungin-interaktioner Ökar koncentration av: rifampicin ciclosporin tacrolimus Sänker koncentration av: efavirenz fenytoin, carpamazepin dexametazone

Caspofungin mot Ambisome ( 3mg/kg) vid febril neutropeni. T. Walsh et al ICAAC 2003. Modifierad intention to treat CANCIDAS n = 556 (%) AmBisome n = 547 (%) Favorable Response (observed) 34,2 33,6 Survival 7 days post-therapy 92,6 89,2 Resolution of fever 41,2 41,4 Successful therapy of baseline infection 51,9 (14/27) 25,9 (7/27) Absence of breakthrough infection 94,8 95,7 Completed therapy or non-endpoint discontinuation 89,7 85,5

Flucytocin (Ancotil) Snabb resistensutveckling vid monoterapi Kombinationsbeh. fr.a vid endocardit och endoftalmit. 100 mg/kg/dygn iv eller po Förprov > 25 mg/l, efterprov < 75 mg/l Benmärgstoxiskt, Leverpåverkan Avlägsnas inte vid hemofiltration, bara vid dialys

Kombinationsbehadling Tidiga små rapporter antyder ökad överlevnad Kombinera mellan grupperna echinocandin + azol eller amfotericin B flucytocin + azol eller amfotericin B

Diagnostiska test Cryptokocker Antigentest bra antigentest för serum och likvor detekterar 50 ng mannan/ml sensitivitet nära 100% specificitet ca 97%