CMV - transplantation Fredrik Sund Infektionskliniken Akademiska sjukhuset Uppsala
Disposition CMV definitioner CMV diagnostik CMV läkemedel Profylax preemptiv - strategier CMV behandling CMV framtida läkemedel
CMV definitioner CMV infektion CMV DNAemi (PCR) CMV sjukdom CMV infektion OCH kliniska symtom CMV-syndrom Feber, leukopeni, leverpåverkan Organsjukdom Biopsifynd (tissue-invasive)
CMV diagnostik Serologi ska användas före transplantation för riskklassificering PCR (NAT) är vanligast för att: Vägleda preemptiv behandling Diagnosticera sjukdom Monitorera behandlingseffekt
CMV diagnostik (PCR forts.) En snabb ökning av PCR-nivåer indikerar hög risk för sjukdom Höga värden -> indikerar organsjukdom Medelhöga värden -> CMV-syndrom Låga värden -> asymtomatisk infektion Vid organsjukdom, t ex gastrointestinal CMVsjukdom kan värden i blod vara mycket låga OBS! Felmarginalen för diagnostiken kan vara upp till en 0,5 log, dvs en förändring från: 5000 -> 8000 eller 300.000 -> 250.000 är ingen signifikant skillnad
CMV - läkemedel Acyclovir (ACV) - profylax Valacyclovir (VACV) - profylax Ganciclovir (GCV) - profylax/behandling Valganciclovir (VGCV) - profylax/behandling Foscavir - behandling Cidofovir - behandling
Valacicklovir (VACV) (Valtrex po) En prodrog med en valinester kopplad till aciklovir för att öka biotillgängligheten, omvandlas sen till aciklovir Biotillgänglighet: 55-70% 1g x 3 valaciklovir motsvarar ca 800 mg x 5 av aciklovir Används som profylax vid njurtransplantation: 2g x 4 (FASS) eller Låg-dos 1g x 3 (Uppsala) Har även använts vid pancreastransplantation i Uppsala
Ganciklovir (GCV) (Cymevene iv) Används vid behandling av: Svår CMV-sjukdom (höga virusmängder) Mild-måttlig CMV-sjukdom med GI-rubbningar (dåligt upptag) Dosering: Profylax: 5 mg/kg x 1 (om ej VGCV kan ges) Behandling: 5 mg/kg x 2 ges i 14 21 dagar Biverkningar: - Hematologiska (neutropeni 25-40%, anemi) - Nefrotoxiskt
Valganciklovir (VGCV) (Valcyte po) En prodrog med en valinester kopplad till ganciklovir för att öka biotillgängligheten, omvandlas därefter till ganciklovir Biotillgänglighet: 60% 900 mg valganciklovir x 2 motsvarar ca 5 mg/kg x 2 GCV Används till både profylax och behandling: Profylax: Behandling: 900 mg x 1 ges 90-180 dagar 900 mg x 2 ges 14-21 dagar Biverkningar samma som GCV, främst neutropeni (25-30%)
Foskarnet (Foscavir iv) Används huvudsakligen vid aciklovir- och ganciklovir resistenta CMV/HSV-infektioner Dosering: 60 mg/kg x 3 i 14-21 dagar Biverkningar: Nefrotoxiskt Elektrolytrubbningar (calcium, magnesium, fosfat)
Cidofovir (Vistide iv) Används främst vid ganciklovirresistent CMV-infektion OBS! Viss korsresistens ganciklovir-cidofovir (UL54) Används även vid BK-virusnefropati - då ges lågdos Dosering: 5 mg/kg ges 1 gång/vecka i 2 v Uttalat nefrotoxiskt Måste ges tillsammans med probenecid och 1-2 liter NaCl för att skydda njurarna
CMV behandlingsstrategier Individuell riskbedömning Typ av transplantation (lunga -> njure) CMV serostatus D+/R- -> D-/R- Grad av immunsuppression (ex ATG) Comorbiditet CMV-specifika CD4+ och CD8+celler Antal, funktion
CMV behandlingsstrategier Profylax Preemptiv behandling Behandling av konstaterad sjukdom Vilka patienter ska behandlas? - med vilken strategi? - med vilket läkemedel? - hur länge?
CMV profylax (njurtx) Bör påbörjas snarast (senast 10 dagar) efter transplantation Ges vanligen till högriskgrupper, D+/R-, men effekt ses även i D+/R+ gruppen (ref. Cochrane 2013) Definierad period, vanligen 3(-6) månader efter transplantation Fördelar Ingen viremi Minskade direkta effekter Minskade indirekta effekter Lätt att administrera Reducerar risken för andra herpesinfektioner (HSV, Zoster) Nackdelar Onödig behandling/toxicitet Resistensutveckling Late-onset CMV Ökade läkemedelskostnader
CMV preemptiv behandling Behandling insätts när en viss nivå (cut-off), av någon markör (DNAemi, antigenemi) som indikerar pågående infektion med hög risk för en höggradig viremi/sjukdom, upptäcks Förutsätter regelbunden, pålitlig virologisk provtagning av DNA eller antigen och att behandling kan insättas snabbt Fördelar Ingen onödig behandling/toxicitet Minskad resistensutveckling (har setts) CMV-exposition kan stimulera immunförsvaret Nackdelar Logistiska problem Risk för indirekta effekter Ökade labkostnader
Jämförande studier profylax - preemptiv Få randomiserade studier (mest på njurtx) Liknande effekt avseende CMV sjukdom Svårvärderat avseende indirekta effekter Möjligen ses bättre graft överlevnad med profylax
Late-onset CMV sjukdom Uppkommer efter avslutad profylax Prevention/behandling kan ske genom: Klinisk monitorering Virologisk monitorering Förlängd profylax (6-12 mån) Fördel Patienten har återhämtat sig efter transplantationen Nackdel Patienten övervakas mindre frekvent
CMV - behandling Kontrollera CMV PCR vid misstanke! Reducera immunsuppressionen (t ex Cellcept) Påbörja GCV (om svår sjd) eller VGCV-beh Monitorera CMV PCR minst en gång/v Initialt vid svår sjukdom kan man kontrollera oftare
CMV - behandling Behandla till: Symtomfrihet Neg PCR eller upprepade värden under tröskelvärde (upp till enstaka tusen kopior) Minst 14 dagar Vid ohållbara biverkningar kan man minska dosen eller överväga terapibyte
CMV - behandlingssvikt För låg dos Resistens Vid misstanke om behandlingssvikt bör man: Reducera immunsuppressionen Kontrollera GCV-koncentrationen Skicka prov tidigt vid misstanke på resistens för resistensbestämning till SMI Byt till foscavir när GCV-resistens har konfirmerats
Framtida CMV-läkemedel Leflunomide Maribavir Letermovir CMX-001 Artesunate Cyclopropavir
Leflunomid (Arava po) Har både immunsuppressiva och antivirala egenskaper Används vid: Resistent CMV-infektion BK-virusinfektioner Stor risk för graftförlust Dosering: Induktionsbehandling 100 mg x 1 x 3-5 dagar Underhållsbehandling 10-40 mg x 1 Biverkningar: Levertoxicitet (följ leverprover)
Framtida läkemedel Maribavir (po) - Hämmar både UL 97, det virala proteinkinaset, och CMV replikation - Nyligen fas 3-studie som profylax vid allogen SCT med måttlig effekt - Compassionate use Letermovir (po) - Attackerar teminaset, UL 56 - Fas 2-studie som profylax, fas 3 på gång - Har framgångsrikt behandlat multiresistent CMV
CMX001(po) Framtida läkemedel - Prodrug till cidofovir - Bredspektrum mot alla ds DNA-virus - Bl a fas 2-studie som profylax vid SCT - Ej compassionate use vid terapisvikt/resistens Artesunat - Antimalariamedel som i enstaka fall (SCT) har visat sig ha en effektiv anti-cmv-effekt Cyclopropavir - DNA polymerashämmare
Clinical outcome with low-dose valacyclovir (VACV) in high-risk renal transplant recipients: A 10-year experience Sund F, Tufveson G, Döhler B, Opelz G, Eriksson BM Nephrology Dialysis Transplantation (2012) 1-6 epub
Resultat 1-årsuppföljning (n=102): CMV-sjukdom (alla kategorier): 25% CMV-sjukdom (klinisk, ej kriterier): 15% CMV-sjukdom (CMV-syndrom): 8% CMV-sjukdom (vävnadsinvasiv): 2% Tid till CMV-sjukdom (dagar): 124 (26-191) Behandlingstid (dagar): 21 (14-150) Andel behandlingar utan återfall: 92% CMV-resistens (konfirmerad): 1% Rejektion (biopsiverifierad): 22%
Patient- graftöverlevnad Upp till 5 år efter transplantation med 3 g VACV (Uppsala) jmf med CTS Patient Graft
Sammanfattning Profylax med VACV 3g/dag resulterar i: Hög 1 och 5-års patient- och graftöverlevnad Jämförbar incidens av CMV-sjukdom/rejektion Låg incidens av neurotoxiska biverkningar