Klinisk Kemi, T3 Hematologi Rev. HT 2012 TEORETISK LAB. Hematologi. Läkarutbildningen. Termin 3

Transkript

1 TEORETISK LAB Hematologi Läkarutbildningen Termin 3 Reviderad HT 2012 av Julia Slezak, Frida Svensson, Anna Sandstedt och Sofia Ramström 1

2 Instruktioner Dessa hematologifall är tänkta att stimulera till befästande och utvidgande av dina kunskaper om olika typer av anemier genom eget funderande, läsande av fallkommentarer samt genom samtal med dina kursare och amanuenser. För optimalt nyttjande av detta tillfälle följer här några tips: Arbeta gärna två eller tre tillsammans så att ni kan samtala om de olika fallen. Till varje fall hör en labblista. När du läser frågorna kommer du få veta när du ska titta på labblistan. Tjuvtitta helst inte innan! Varje fall har tillhörande kommentarer. Vänta gärna med att titta på kommentarerna tills du är klar med hela fallet, så att du får försöka ordentligt själv först. Se till att du har förstått det du vill förstå innan nästa fråga/fall angrips! Ta hjälp av amanuenserna om du undrar något, kör fast eller vill ha något utvecklat! 2

3 Fall H1 En 44-årig man söker företagsläkare p.g.a. stark trötthet och andfåddhet. I status noteras systoliskt blåsljud på cor med PM över apex. I övrigt inget anmärkningsvärt. Hb 54 g/l Frågor Redogör för vilka tre övergripande mekanismer som orsakar anemi. Är patienten per definition anemisk? Vilka ytterligare frågor vill du ställa för att kunna göra en riktad utredning? EPK är 2,7x10 12 /L och EVF är 0,18 L/L. Beräkna MCV, MCH och MCHC och beskriv utifrån dessa anemin. Se till att du verkligen förstår vad förkortningarna betyder innan du går vidare! Vid utvidgad anamnes förnekar patienten nyligen genomgångna infektioner, bröstsmärta eller andra symptom. Dock framkommer att patienten det senaste halvåret besvärats av förstoppning från och till samt sett rött blod på toalettpappret, vilket patienten tror kommer från blödande hemorrojder. Vid denna uppgift hajar du till och ställer kompletterande frågor. Du får fram att patienten inte haft någon viktnedgång, buksmärta eller illamående. Det förekommer ingen ärftlighet för kolorektalcancer. Vad tror du orsakar patientens anemi? Vilka prover och undersökningar vill du göra för att fortsätta utredningen? Titta nu i labblistan! Resonera och förklara avvikande värden. Hur vill du behandla patienten? 3

4 Labblista för Fall 1 Analysbeteckning, system, komponent Enhet Ref.- intervall Fall 1 SR korr mm M<12 Kv<20 35 B-CRP <10 <10 B-Hb g/l M Kv B-EPK x10 12 /L M 4,3-5,7 Kv 3,9-5,2 B-EVF L/L M 0,40-0,50 Kv 0,35-0, ,7 0,18 B-MCV fl B-MCH Pg B-MCHC g/l B-LPK x10 9 /L 3,5-8,8 3,1 B-TPK x10 9 /L M Kv S-Järn µmol/l M Kv S-Transferrin g/l 1,9-3,3 4,8 S-Ferritin µg/l M Kv Mättnadsgrad TIBC %

5 Kommentarer till fall H1 Anemi definieras som en sänkt syrebindande förmåga i blodet och mäts med hjälp av hemoglobinkoncentrationen. Det finns tre huvudsakliga mekanismer till att mängden hemoglobin i blodet minskar: förlust, destruktion och hämning av produktionen. Förlust av blod sker exempelvis vid kronisk gastrointestinal blödning. Benmärgens kompenserar genom att öka hastigheten på erytropoesen och i ett blodprov ses ett ökat antal retikulocyter. Destruktion uppkommer genom att erytrocyterna konsumeras t.ex. vid sickelcellsanemi, sfärocytos, thalassemier och immunmedierad hemolys. Järnbrist och vitaminbrist (folat och kobalamin) orsakar anemier då de påverkar produktionen av byggstenar för erytropoesen. Vid vitaminbrist kan även en såkallad ineffektiv erytropoes förekomma och den består i att förstadier till erytrocyter går sönder inne i benmärgen. Patienten i detta fall har en järnbristanemi som troligen beror på en kronisk blödning. Det är viktigt att utreda varifrån blödningen kommer och man måste utesluta malign tumör i kolon och rektum. Även om patienten säger att blodet kommer från hans hemorrojder nöjer vi oss inte med det. I primärvården genomförs en rekto- samt proktoskopi och beroende på resultatet tas ställning till ytterligare undersökningar med röntgen alternativt koloskopi samt remiss till kirurgen. Om man finner att hemorrojderna faktiskt är blödningskällan ska de opereras. Den förhöjda sänkan förklaras av att man vid anemi får en större relativ mängd protein per röd blodkropp vilket leder till ökad myntrullebildning, vilket i sin tur ger ökad SänkningsReaktion (SR). Patientens anemi är som förväntat mikrocytär och hypokrom, vilket man ser vid järnbrist. Detta ses via blodkroppskonstanterna samt vid bestämning av järn och transferrin i serum. Vid utveckling av järnbristanemi sjunker ferritin först och sedan järn, medan transferrin ökar. Sedan börjar Hb sjunka och sist minskar MCV. Vid beräkning av transferrinets mättnadsindex används följande formel: P-järn x 4,34 P-transferrin Patienten skall behandlas med peroral järnsubstitution. Järnbehandlingen ska fortsätta i ca fyra månader efter normaliserat Hb för att fylla på järndepåerna. Om Hb-värdet inte ökar trots järnbehandling kan man misstänka att blödning fortfarande föreligger eller att han/hon har defekt järnupptag. Man ser i det sistnämnda fallet ingen ökning av retikulocyter i blodet. Ett ytterligare alternativ är att patienten inte tar sina mediciner! Erytrocytindices, MCV (medelerytrocytvolymen), MCH (medelhemoglobininnehållet) och MCHC (medelerytrocythemoglobinkoncentrationen), bestäms med cellräknare utifrån direkt mätning av Hb, EPK (optisk och impedansmätning) och MCV (optisk mätning) och beräkning av EVF, MCH och MCHC utifrån dessa variabler. Därför lämnas alla variabler ut med automatik vid blodstatus även fast de inte alltid har stor klinisk användning. MCHC har kanske egentligen störst värde för laboratoriet då det är en känslig parameter för kontroll av cellräknarens tekniska kvalitet. 5

6 Fall H2 En 58-årig man med ursprung i Irak remitteras till medicinska kliniken för utredning av anemi. Patienten har, frånsett vanliga barnsjukdomar, tidigare varit väsentligen frisk. Under ca tre månaders tid före intagningen har patienten känt en tilltagande trötthet, aptitlöshet och huvudvärk. Han besväras också av sveda på tungan i samband med intagande av varm dryck och har under sista månaden haft en diffus kuddkänsla i fotsulorna. Före inkomsten hade han av vikarierande distriktsläkare erhållit peroral järnbehandling utan effekt på Hb. I status noteras inget anmärkningsvärt. Mjälten ej palpabel. Hb 80 g/l Frågor Finns det något i patientens anamnes som gör att du misstänker en viss typ av anemi? Beskriv anemin hos denna patient med hjälp av blodkroppskonstanterna som du hittar i labblistan. Undvik tillsvidare att titta på övriga labbsvar. Vilka misstankar har du nu? Vilka laboratorieundersökningar vill du utföra för att fortsätta utredningen? Titta i övriga labblistan när du bestämt dig! Vilka slutsatser kan du dra om anemin utifrån dessa svar? Denna specifika typ av anemi kan ha olika orsaker. Vilka ytterligare undersökningar skulle du kunna göra för att vidare utreda patogenesen i det aktuella fallet? Hur kan man förvänta sig att de dominerande cellerna i ett utstryk från denna patients benmärg skulle se ut? Hur förklarar du patientens LD-, haptoglobin- och bilirubinvärden? 6

7 Labblista för Fall 2 Analysbeteckning, system, komponent Enhet Ref.- intervall Fall 2 SR korr mm M<12 Kv<20 15 B-CRP <10 30 B-Hb g/l M Kv B-EPK x10 12 /L M 4,3-5,7 Kv 3,9-5,2 B-EVF L/L M 0,40-0,50 Kv 0,35-0, ,8 0,23 B-MCV fl B-MCH Pg B-MCHC g/l B-LPK x10 9 /L 3,5-8,8 2,2 B-TPK x10 9 /L M Kv S-Järn µmol/l M Kv S-Transferrin g/l 1,9-3,3 2,6 S-Ferritin µg/l M Kv Mättnadsgrad TIBC % B-Ery-Retikulocyter x10 9 /L S-Haptoglobin g/l 0,35-2,0 < 0.1 S-LD µkat/l åå <3,5 >70 åå <4,3 55 S-Bilirubin, totalt konj. µmol/l 3,0-20 < S-Kobalamin pmol/l fs-folat nmol/l fp-homocystein µmol/l S-Metylmalonsyra µmol/l 0,15-0,37 3,9 S-Pepsinogen I µg/l Lågt S-Gastrin pmol/l <50 Högt 7

8 Kommentarer till fall H2 Utredningen startas som vanligt med bestämning av Hb, EVF, EPK samt beräkning av blodkroppskonstanter. Man finner då att patienten har en makrocytär anemi. Vidare utredning består av att utföra analyserna kobalamin, folat, LD och retikulocyter. Om man dessutom gör ett blodutstryk ser man poikilocytos, ovalocytos och anisocytos samt hypersegmentering av granulocyter, typiska fynd vid megaloblastanemi (högerförskjutning). I detta fall visade bestämning av kobalamin och folat att patienten lider av kobalaminbrist. Kuddkänslan under fötterna samt sveda på tungan är symtom som talar ytterligare för kobalaminbrist, då perifera nerver (skada på dessa ger kuddkänsla) och snabbt delande celler (skada på slemhinneceller i munhåla ger tungsveda) är de som i först drabbas. På samma vis ses ibland även leuko- och trombocytopeni. Pancytopenin är dock sällan väldigt uttalad. Utredningen avslutas med att eftersöka orsaken till kobalaminbristen genom att påvisa förekomsten av antikroppar mot parietalceller, mot IF eller mot enzymet H, K-ATPas. Vidare kan S-Gastrin analyseras, vilket kan förväntas vara högt, och S-Pepsinogen I, som kan förväntas vara lågt. Sällan behöver man göra benmärgsundersökning men i den händelse detta görs ses en benmärg fylld med megaloblastiska celler med mörkblå cytoplasma, en lucker mannagrynsliknande kärna med ett luckert kromatinnät. Det kan framhållas att anemi av megaloblastisk typ både beror på en syntesdefekt i benmärgen samt ökad destruktion av erytrocyter i denna, så kallad benmärgshemolys. Detta förklarar patientens starkt förhöjda LD, avsaknad av haptoglobin samt lätt förhöjt bilirubin. Denna hemolyserande anemi skiljer sig tydligt från andra genom att inte inbegripa retikulocytos. Dock skjuter retikulocyterna snabbt i höjden efter adekvat vitamintillskott. Hb sjunker sent i förloppet vid utveckling av en megaloblastanemi. Vid osäkerhet om brist föreligger kan fp-homocystein bestämmas, vilket ökar vid både kobalamin- och folatbrist, och/eller S-Metylmalonsyra, vilket endast ökar vid kobalaminbrist. Kommentar till hemolysprover: Haptoglobin är transportproteinet för heme och det man mäter i blodet är fritt haptoglobin. Stora mängder hemoglobin frisätts då de röda blodkropparna hemolyseras varpå haptoglobinet snabbt binds upp. Halten haptoglobin blir således ett mått på graden av hemolys. Noteras bör att myoglobin som också innehåller heme dock inte transporteras av haptoglobin. Vid hemolys ökar omsättningen av erytrocyter och en frisk benmärg svarar med utsvämning av retikulocyter. Den enda hemolys som inte medför retikulocytos är som ovan megaloblastisk anemi där hemolysen sker inne i benmärgen redan pga. ineffektiv erytropoes. Retikulocytosen gör också anemin makrocytär. Alla celler innehåller LD, och halten LD är speciellt hög i bl. a. röda blodkroppar, varpå en ökning i serum sker vid hemolys pga utsvämning från de hemolyserade erytrocyterna. Vid en hemolys ses även en ökning av bilirubin vilket är slutprodukten av omhändertagande hemoglobin. Okonjugerat bilirubin transporteras till levern där det konjugeras. Därefter utsöndras det konjugerade bilirubinet till gallcanalikuli. Om hemolysen överskrider leverns förmåga att konjugera och kan man få en ökad halt okonjugerat bilirubin. 8

9 Fall H3 En 68-årig kvinna inkommer nu till sin ordinarie doktor på reumatologen med anamnes av feberepisoder sista månaden utan uppenbara tecken på infektion. Hon har sedan 6 år en trolig SLE (Systemisk Lupus Erytematosus)-diagnos med symtom från rörelseapparaten, visst håravfall och positiv ANA med homogen fluorescens. Man har även noterat förekomst av DNA-antikroppar vid flera tillfällen. I labprover ses SR som stigit från 34 till 81 samt mikroskopisk hematuri och tillkomst av albuminuri. Förutom detta har patienten tappat i Hb från 125 till 106 på mindre två veckor. Titta nu i labblistan! Beskriv anemin utifrån blodkroppskonstanterna. Vad är det för slags anemi och vad kännetecknar den? Vilken är alltså den rimligaste förklaringen till patientens anemi? Pat har tidigare haft misstänkt hemolytisk anemi. Hur kan detta uteslutas i det här läget? Pat har lätt sänkt järn. Trots detta högt ferritin. Varför? Pat utvecklar en membranös glomerulonefrit, en organmanifestation (i njuren) av SLE. Vid nefrit kan njursvikt med kreatininstegring utvecklas vilket hände i detta fall. SLE-nefriter behandlas oftast med cellgifter (sendoxan) och höga doser kortison. Under behandlingstiden aggraverades patientens anemi. Varför? Föreslå minst två orsaker till detta (utöver orsaken till hennes initiala anemi som syftas på i fråga 2)! 9

10 Labblista för Fall 3 Analysbeteckning, system, komponent Enhet Ref.- intervall Fall 3 SR korr mm M<12 Kv<20 81 B-CRP < B-Hb g/l M Kv B-EPK x10 12 /L M 4,3-5,7 Kv 3,9-5,2 3,8 B-EVF L/L M 0,40-0,50 Kv 0,35-0,46 0,31 B-MCV fl B-MCH Pg B-MCHC g/l B-LPK x10 9 /L 3,5-8,8 3,0 B-TPK x10 9 /L M Kv S-Järn µmol/l M Kv ,8 S-Transferrin g/l 1,9-3,3 1,9 S-Ferritin µg/l M Kv Mättnadsgrad TIBC % B-Ery-Retikulocyter x10 9 /L S-Haptoglobin g/l 0,35-2,0 1,0 S-LD µkat/l åå <3,5 >70 åå <4,3 3,2 S-Bilirubin, totalt konj. µmol/l 3,0-20 <4 20 S-Kreatinin µmol/l M Kv U-Albumin Arb. e ,5 U-Hb/Ery Arb. e

11 Kommentarer till fall H3 Patienten i detta fall har ett pågående inflammatoriskt skov på grund av sin SLE. Den mikroskopiska hematurin kan inte förklara anemin! Anemin är sekundär och normocytär, och de prover man vill ta för att undersöka om hemolys föreligger är bilirubin, LD, haptoglobin, retikulocyter och DAT. Ferritin är en akutfasreaktant och ökar vid inflammation, och är således i det här fallet falskt högt. Svar på fråga nummer fem är att patienten har EPO-brist pga njursvikt samt benmärgspåverkan p.g.a. cellgifter. Man kan också överväga att utesluta ockult GI-blödning sekundär till kortisonbehandling. Sekundär anemi eller anemi vid kronisk sjukdom har sannolikt flera komponenter. Cytokiner och celler i retikuloendoteliala systemet (RES) orsakar förändringar i: Järnhomeostas Proliferation av erytroida progenitorceller Produktion av erytropoietin (EPO) Erytrocyters livslängd pga ökad erytrofagocytos av inflammatoriska celler Hepcidin är ett protein som bildas i levern och blockerar järnupptaget i tarmen genom att degradera ferroportin ett transportprotein lokaliserat i enterocyterna. Ferroportin finns även i makrofagernas cellmembran och verkar där genom att frisätta järn lagrat i makrofagerna (dvs RES). På så vis hämmas både järnupptaget från tarmen och frisättningen av järn från makrofager. Konsekvensen blir lägre serumjärn (låg järnmättnad i plasma) tillgängligt för erytropoes. Vid inflammation ses höga hepcidinnivåer eftersom dess syntes induceras av interleukin-6. Förutom ovanstående finns uppgifter om att cytokiner nedreglerar uttrycket av ferroportin. Labbmässigt ses alltså vid inflammatoriska tillstånd en anemi med relativ/funktionell järnbrist och förhöjda ferritinnivåer (järn ackumulerat i makrofager). Överkurs:Järn inducerar hepcidinsyntesen via cellytemolekylerna HFE, hemojuvelin och transferrinreceptor 2. Mutationer i någon av dessa leder till hepcidinbrist och hereditär hemokromatos (järninlagring i lever, hjärta, pankreas etc). Det järnöverskott som ses vid kronisk leversjukdom och alkoholöverkonsumtion anses bero på minskad hepcidinsyntes i levern. Järnöverskott förekommer också vid insulinresistens, men där är orsaken okänd. Vid obesitas kan fettväven bilda hepcidin, med sänkt serumjärn som följd. Interferoner, interleukin 1 och TNF-α utövar inhibitorisk effekt på erytronets progenitorceller (EPC). Man tror att detta görs genom induktion av apoptos. En annan effekt är att uttrycket av löslig transferrinreceptor på cellmembranet påverkas negativt av inflammatoriska cytokiner. Ovan nämnda cytokiner tros även hämma produktion av EPO. Ju mer inflammation, desto mer EPO behövs för önskvärd effekt, sannolikt genom att cytokinerna nedreglerar EPOreceptorer på EPC. Pat med sekundär anemi har ofta en hypokrom, måttlig anemi med Hb runt 100. Retikulocytantalet är lågt som uttryck för ineffektiv benmärgsfunktion. Vid benmärgsundersökning ses depåjärn. 11

12 Sekundär anemi Järnbristanemi Kombination Järn Minskad Minskad Minskad Transferrin Minskad till normal Ökad Minskad Järnmättnad Minskad Minskad Minskad Ferritin Normal till ökad Minskad Minskad till normal Löslig transf rec Normal Ökad Normal till ökad Cytokinnivå Ökad Normal Ökad Den behandling som står till buds idag vid dessa tillstånd är intravenöst järn eller upprepade blodtransfusioner men det medför en risk för alloimmunisering och hemolys på sikt. Erytropoietin kan ges i sprutor och kandidater för denna behandling är oftast cancerpatienter, njursviktspatienter och HIV-patienter (bromsmediciner hämmar benmärgen). Anemin vid kronisk sjukdom är normokrom och kan inte hävas med peroral järntillförsel, eftersom järnupptaget i tarmen är blockerat av den höga hepcidinaktiviteten. Referenser Läkartidningen nr Volym 104 ( ) New England Journal of Medicine 352;10 ( ) 12

13 Fall H4 En 86-årig dam med levaxinsubstituerad hypothyreos, lättare angina och utläkt polymyalgia reumatika söker vårdcentralen med anledning av några veckors anamnes av tilltagande trötthet. De senaste dagarna har hon dessutom haft andfåddhet vid minsta ansträngning samt ökande anginösa besvär. I status på vårdcentralen noteras att patienten är blek. Hon har ingen dyspné i vila och EKG visar inga aktuella förändringar som vid ischemi. Kapillär provtagning visar normalt CRP men Hb på 77 varför patienten inremitteras till medicinakuten. På akuten bekräftas status enligt ovan. Kompletterande prover kommer med akutsvar. Hb 77 ( ), MCV 99 (82-98) Vad kan man grovt säga om patientens anemi med ledning av dessa provsvar? Vilka olika tillstånd kan dölja sig bakom denna typ av anemi? Förutom blödning, vilken orsak finns till förhållandevis snabb anemisering? Pat behöver blod p.g.a. tilltagande angina och på sikt hotande hjärtischemi. Vilka prover kan vara bra att säkra innan blodtransfusion? Vilka övriga anemiprover bör man tänka på? Titta nu i labblistan! Denna dam visade sig, förutom förhöjt ferritinvärde, ha ett normalt järnstatus, liksom normalt kobalamin och folat. Däremot hade hon marginellt förhöjt LD och bilirubin. Haptoglobin var sänkt och retikulocyterna förhöjda. Vad kan man misstänka då? Varför såg provsvaren ut som de gjorde? Vid kontroll innan transfusion visade sig patienten vara DAT positiv med monospecifika anti- IgG och antikomplement. Dessutom fanns svag förekomst av irreguljära erytrocytantikroppar av anti-jk(a) typ. 13

14 Labblista för Fall 4 Analysbeteckning, system, komponent Enhet Ref.- intervall Fall 4 SR korr mm M<12 Kv<20 66 B-CRP <10 <10 B-Hb g/l M Kv B-EPK x10 12 /L M 4,3-5,7 Kv 3,9-5,2 2,4 B-EVF L/L M 0,40-0,50 Kv 0,35-0,46 0,23 B-MCV fl B-MCH Pg B-MCHC g/l B-LPK x10 9 /L 3,5-8,8 4,6 B-TPK x10 9 /L M Kv S-Järn µmol/l M Kv S-Transferrin g/l 1,9-3,3 1,90 S-Ferritin µg/l M Kv Mättnadsgrad TIBC % B-Ery-Retikulocyter x10 9 /L S-Haptoglobin g/l 0,35-2,0 <0,10 S-LD µkat/l åå <3,5 >70 åå <4,3 6,4 S-Bilirubin, totalt konj. µmol/l 3,0-20 <4 27 S-Kobalamin pmol/l fs-folat nmol/l

15 Kommentarer till fall H4 Patienten i detta fall har makrocytär anemi. Olika varianter av denna anemityp kan vara kobalamin- och/eller folatbrist, hemolys med retikulocytos, alkoholism, myelodysplastiskt syndrom m.m. Man bör innan transfusion åtminstone säkra järnstatus med ferritin, transferrin, transferrinmättnad och järn för att utesluta järnbrist (t.ex. på grund av blödning). Dessa prover kommer annars inte att kunna tolkas med säkerhet förrän efter ett par månader då transfunderat blod annars interfererar med resultatet. Det bästa är dock att ta för vana att kontrollera ALLA anemiprover inför en transfusion på en patient med nyupptäckt anemi. Uttalad hemolys ger utöver vanliga anemisymtom även ikterus, hepato-splenomegali och mörk urin. Snabb anemisering kan ske vid aktiv hemolys och detta bör alltid uteslutas då dessa patienter kan bli akut dåliga. Som tidigare nämnts är lämpliga hemolysprover: bilirubin, LD, haptoglobin, retikulocyter men i detta fall även DAT med tanke på det snabba förloppet. Kobalamin och folat är också rimliga att ta vid makrocytär anemi, även om bristanemier utvecklas relativt långsamt. Vid hemolytisk anemi är retikulocyttalet ökat, även om det kan vara normalt i ett tidigt debutskede. Ett lågt retikulocyttal vid samtidig hemolys talar i första hand för parvovirusinfektion och aplastisk kris alt svår kobalaminbrist. I serum är okonjugerat bilirubin förhöjt, liksom LD och ASAT. Haptoglobin som binder fritt Hb konsumeras och är lågt. Haptoglobin kan vara falskt normalt om pat samtidigt har ett kroniskt inflammatoriskt tillstånd eftersom haptoglobin är en akutfasreaktant. På blodutstryk kan man vid AIHA se sfärocyter, polykromasi och autoagglutination av erytrocyter, det senare främst vid köldhemolys. I urinen påvisas hemoglobin och urobilinogen. Ett direkt antiglobulintest (DAT eller Coombs test) skall utföras tidigt i utredningsgången av ett oklart hemolytiskt tillstånd, för att utesluta AIHA. För diagnosen AIHA fordras en kliniskt (med nämnda prover) påvisbar hemolys, såväl som en positiv DAT, vilket aktuell patient uppvisar. En positiv DAT, utan påvisbar hemolys, kan ibland förekomma hos multitransfunderade patienter, vid andra autoimmuna sjukdomar eller hos framför allt äldre i övrigt friska individer. DAT är en numera automatiserad screeningmetod som påvisar om antikroppar och/eller komplement finns bundna till erytrocytens membran med ett antiserum som består av antikroppar riktade mot IgG och C3d. Om DAT är positiv gör laboratoriet en utvidgad utredning. Immunmedierad hemolys klassificeras som: Autoimmun (AIHA; autoantikroppar liknar andra autoimmuna tillstånd) Alloimmun (immunisering efter multipla blodtransfusioner, Rh-immunisering efter partus etc) Läkemedelsutlöst Autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) karaktäriseras av produktion av antikroppar riktade mot erytrocyterna. AIHA är ett förhållandevis ovanligt tillstånd med en incidens kring 1-3 fall/ invånare/år och kan ses i alla åldrar och folkgrupper. AIHA klassificeras som primär eller sekundär beroende på om den uppträder isolerat eller associerad till annan sjukdom, exempelvis infektion, olika immunologiska sjukdomar eller så kallade lymfoproliferativa sjukdomar som B-KLL och lymfom. Autoantikropparna vid hemolytisk anemi är av IgG eller IgM-klass. Detta spelar viss roll huruvida hemolysen kommer ske intraeller estravasalt. Ifall en antikropp aktiverar complement effektivt så kan hemolys åstadkommas intravasalt, annars binder makrofager med Fc-receptorer antikropparna antingen 15

16 i mjälten eller levern och orsakar extravasal hemolys. AIHA delas in i varm- och köldtyp beroende på autoantikropparnas temperaturberoende affinitet till erytrocyter. Varmtypen är den vanligaste, antikropparna har högst affinitet vid kroppstemperatur och är normalt av IgGklass. Vid köld-aiha är antikropparna av IgM- eller ibland IgG klass och binder bäst vid lägre temperaturer. Blandbilder av köld- och varmtyp kan förekomma. Varm hemolys varierar mycket i svårighetsgrad från stillsam och i det närmaste kompenserad hemolys till livshotande tillstånd. Första linjens behandling vid AIHA är kortikosteroider; som regel används prednisolon 1-2 mg/kg kroppsvikt. Därefter följer snabb nedtrappning under tät provtagningskontroll. Andra linjens behandling är fortfarande splenektomi då man med denna metod tar bort platsen för själva hemolysen. Steroidrefraktära patienter eller patienter som behöver höga doser steroider för effekt brukar kunna dra nytta av så kallade steroidsparande läkemedel. Dessa verkar immunsupprimerande och inbegriper cyklofosfamid, azatioprin och ciklosporin A. På senare år har man prövat monoklonala antikroppar (CD20 eller CD52) med god effekt. Dessa fungerar särskilt bra om patienten har en lymfoproliferativ sjukdom i botten. En annan behandlingsmetod är att lura immunsystemet genom att tillföra immunglobuliner som autoantikropparna får sysselsätta sig med istället för att angripa erytrocyterna. 16

17 Fall H5 En tidigare frisk 15-årig yngling, med ursprung i f.d. Jugoslavien, remitteras till medicinkliniken för utredning av anemi och misstänkt leversjukdom. Under de tre senaste månaderna har patienten varit gul, känt sig trött och haft frysningar. Detta har debuterat efter halsinfektion som krävt penicillinbehandling. I status noteras lätt ikterus samt lätt splenomegali. Hb 110 g/l, SR 10 mm Frågor Varför misstänker man leversjukdom? Vad har du för differentialdiagnoser utifrån anamnes, status, Hb och SR? Vilka prover vill du ta för att komma fram till rätt diagnos? Titta nu i labblistan och sätt diagnos. Försök förklara klinisk bild och labbsvar. Hur går du vidare? Behandling? 17

18 Labblista för Fall 5 Analysbeteckning, system, komponent Enhet Ref.- intervall Fall 5 SR korr mm M<12 Kv<20 10 B-CRP <10 15 B-Hb g/l M Kv B-EPK x10 12 /L M 4,3-5,7 Kv 3,9-5,2 B-EVF L/L M 0,40-0,50 Kv 0,35-0, ,2 0,38 B-MCV fl B-MCH Pg B-MCHC g/l B-LPK x10 9 /L 3,5-8,8 8,6 B-TPK x10 9 /L M Kv S-Järn µmol/l M Kv S-Transferrin g/l 1,9-3,3 2,5 S-Ferritin µg/l M Kv Mättnadsgrad TIBC % B-Ery-Retikulocyter x10 9 /L S-Haptoglobin g/l 0,35-2,0 0,2 S-LD µkat/l åå <3,5 >70 åå <4,3 4,9 S-Bilirubin, totalt konj. µmol/l 3,0-20 < S-ALP µkat/l <4,6 3,2 S-ASAT µkat/l 0,2-0,8 0,6 S-ALAT µkat/l 0,2-0,8 0,45 S-Kreatinin µmol/l M Kv P-PK-INR INR 0,8-1,2 1,0 S-Kobalamin pmol/l fs-folat nmol/l Hb-Elfores HbA2 DAT (Coombs test) Ökat Neg 18

19 Kommentarer till fall H5 Anledningen till att misstänka leversjukdom är patientens ikterus. De enda tänkbara differentialdiagnoserna till patientens gulfärgade hudkostym är överdrivet intag av grönsaker alternativt hyperlipidemi. Har man misstanke om leversjukdom bör man bland annat beställa bilirubin, ASAT, ALAT, GT, ALP och proteinprofil, samt vid hemolysmisstanke LD, haptoglobin, retikulocyter. Differentialdiagnoser till patientens anemi är förutom järnbrist bl.a. sideroblastanemi och aplastisk anemi. Vid dessa tillstånd är EPK sänkt, medan heterozygot β-thalassemi kan gå med sänkt eller förhöjt värde. Initialt bör anemiutredningen kompletteras med bestämning av EVF, EPK och blodkroppskonstanter. Man ser då att patienten har en mikrocytär anemi. Ytterligare analyser blir bestämning av järn och transferrin, vilka i detta fall båda låg inom referensområdet. När man kommit så här långt kan man alltså utesluta järnbristanemi, en kronisk infektion samt givetvis alla megaloblastiska anemier. Orsakerna till ökning av okonjugerad hyperbilirubinemi är: Ökad bilirubinproduktion Nedsatt upptag av bilirubin i levern Nedsatt konjugeringsförmåga Ökning av okonjugerat bilirubin samt ALAT och ALP inom referensområdet talar i detta fall emot leversjukdom. Ökning av antalet retikulocyter, förhöjt LD samt sänkt haptoglobin talar istället för hemolys som orsak till patientens gula hudkulör. Då patienten härstammar i f.d. Jugoslavien, som ligger i det så kallade Thalassemibältet, är thalassemi något man bör misstänka. Det finns många olika sjukdomsgrader och klasser av thalassemi. Detta kan man undersöka med Hb-elfores, vilket i den här patientens fall visade ökning av HbA 2, vilket talar starkt för β-thalassemi i heterozygot form (thalassemia minor). Vid thalassemi beror anemin på att syntesen av β-kedjan är defekt, vilket ger en kompensatorisk ökning av α-kedjor, vilka kan precipitera och orsaka hemolys. Hemolysen kan ske i förstadier av hematopoesen, vilket därför kan göra att man inte har en så markant retikulocytstegring. En kompensatorisk ökning av δ-kedjor förklarar ökningen av HbA 2. Viktigt är att en patient med thalassemia minor inte behandlas med järn, då detta i kombination med hemolysen ger risk för att individen lagrar in överdrivna mängder järn, med hemokromatos och levercirros, hjärtsvikt och gallsten som följd. Då sjukdomen inte tidigare var känd inom familjen undersöktes även patientens anhöriga med Hb-elfores. Fadern och två av bröderna visade sig ha thalassemia minor, men ingen av dem hade några subjektiva besvär. Som ovan nämnt får man vid thalassemi inte bara en ineffektiv erytropoes och intramedullär apoptos, utan även lättare intravaskulär hemolys. För att möta upp den ökade omsättningen av röda blodkroppar utvecklar kroppen extramedullär blodbildning i lever, mjälte, periost, sinoidalvävnad eller hud. För att förhindra denna process, som kan orsaka problem, baseras en del av behandlingen på blodtransfusioner. En begränsning är dock att den ökade järnbelastningen leder till kronisk intoxikation med järninlagring (hemosideros) i lever, hjärta, pankreas och hypofys. Desferalbehandling (kelatbindare som medger utsöndring av järn via urinen) med subkutan homepump kan till viss del motverka allvarlig hemosideros. Den enda botande behandlingen av Thalassemi är allogen stamcellstransplantation, vilken måste övervägas tidigt i sjukdomsförloppet då hemosiderosutveckling, men f.f.a. alloimmunisering efter många blodtranfusioner, ökar risken för att behandlingen misslyckas. 19

20 Fall H6 Du är AT-läkare på akutmottagningen och det kommer in en 23-årig man i ambulans. I samband med tentamensläsning idag fick patienten plötsligt svåra magsmärtor, varpå han kräktes en större mängd färskt blod samt blev blek och kallsvettig. En kursare ringde omedelbart efter ambulans. Ur anamnesen framkommer att han har haft buksmärtor från och till en längre tid, även sura uppstötningar. Han är läkarstudent och känner ofta stor press på sig. För att balansera livet så spelar han ofta fotboll på fritiden. Han säger att han är frisk sen tidigare och äter inga läkemedel förutom periodvis smärtstillande (NSAID) i samband med idrottsskador. Ur status på akuten, 30 minuter efter blodkräkning: Blek, kallsvettig man med puls 124 slag /min och blodtryck på 75/55 mmhg. Vid palpation av buk ömmar patienten distinkt i epigastriet. Hb 110 g/l (patienten minns att han vid mätning på blodlabben på T3 för ett år sedan hade Hb 155 g/l). Tolka Hb-värdet. Vad beror avvikelsen på tror du? Finns flera förklaringar? Vilka labbundersökningar vill du beställa akut inför eventuell åtgärd? Hur gör du för att säkra patientens vitalparametrar? När du är klar med det akuta omhändertagandet av patienten återgår du till dina övriga patienter. Tidigare under dagen hade en 89-årig dement kvinna inkommit efter att hemtjänsten hittat henne på golvet på köket. Hemtjänsten valde att ringa efter ambulans eftersom det var sannolikt att kvinnan legat på golvet hela natten och inte kunnat resa sig upp. Enligt uppgift är patienten somatiskt frisk men har på sista tiden ätit och druckit allt sämre. När hon kom till akuten var hon förvirrad och svag. Ur status vid inkomst: Blek och konfusorisk kvinna med dålig hudturgor. Blodtryck 90/40 mmhg, puls 105 slag/minut, normal andningsfrekvens och väsentligen normalt EKG. Diffust palpationsöm över rygg, axlar och bäcken. I övrigt inget anmärkningsvärt. Hb 159 g/l. Tolka kliniken och Hb-värdet. Vad beror avvikelsen på tror du? Finns flera förklaringar? 20

21 Vilka prover kan du ta för att bekräfta dina misstankar gällande patientens tillstånd? Hur gör du för att säkra patientens vitalparametrar? Du noterar båda patienternas provsvar i LabRos (titta i labblistan nu) och det slår dig att båda har cirkulatoriska problem men av skilda orsaker och du bestämmer dig för att fundera över skillnaderna och likheterna över en kopp kaffe. Vilka rubbningar i blodbilden ser man i respektive patientfall? Hur kompenserar kroppen rubbningarna? Hur bör respektive patient lämpligen följas upp med hänsyn till blodbilden? 21

22 Labblista för Fall 6 (prover tagna innan behandling) Analysbeteckning, system, komponent Enhet Ref.- intervall Man 23 år Kvinna 89 år B-CRP <10 <10 21 B-Hb g/l M Kv B-EPK x10 12 /L M 4,3-5,7 Kv 3,9-5,2 B-EVF L/L M 0,40-0,50 Kv 0,35-0, ,8 5,5 0,43 0,53 B-MCV fl B-MCH Pg B-MCHC g/l B-LPK x10 9 /L 3,5-8,8 11 9,0 B-TPK x10 9 /L M Kv S-Kreatinin µmol/l M Kv P-APTT s P-PK-INR INR 0,8-1,2 0,9 S-Na mmol/l S-K mmol/l 3,5-4,4 3,7 4,5 22

23 Kommentarer till fall H6 Initialt vid stora blödningar får man en reduktion av blodvolymen, varpå kroppen reagerar med att späda ut blodet med intra- och extracellulärvätska för att återställa volymen. Denna utspädning går dock förhållandevis långsamt, och når sitt max efter ca timmar. Patientens låga Hb orsakas i detta fall alltså inte av den akuta blödningen, utan är troligen en konsekvens av att hans magsår har blött under en längre tid. Samtidigt som patienten undersöks ska anti-chockbehandling startas omgående med intravenös vätsketillförsel, samtidigt bör blodgruppering och blod beställas. Man bör ta kontakt med en kirurg som kan göra en gastroskopi. Vid en gastroskopi kan man lokalisera blödningskällor och åtgärda dem. Skulle det inte gå behöver man göra en akut operation. Före invasiva åtgärder är det rimligt att ta prover för blodstatus (TPK), APTT och PK för att påvisa eller utesluta vanliga rubbningar i blodkoagulationen. I det akuta skedet kan fullständig utredning inte göras då vissa koagulationsfaktorer ökar vid inflammatorisk reaktion, samt att provtagningsresultaten inte kommer anlända innan åtgärd. Med tanke på att patienten får mycket intravenös vätska och eventuellt ska opereras är det värdefullt att även ta prover för kreatinin och elektrolyter. Tecken till dehydrering kan vara minskad hudturgor, sänkt blodtryck, ökad puls samt förhöjda Hb- och kreatininvärden, vilket vår äldre dam uppvisade. Hemoglobinvärdet speglar i detta fall en reduktion av plasmavolym med bibehållen mängd av röda blodkroppar. Det är t om möjligt att denna patient habituellt har ett lågt Hb som döljs av den akuta intorkningen. Med tanke på patientens demens och dåliga kosthållning finns risk för anemi. Eventuell poliklinisk utredning bör dock vidtas först efter att vätskebalansen normaliserats. Akut handläggning blir även i detta fall tillförsel av intravenös vätska, dock med viss försiktighet med tanke på patientens höga ålder och sköra tillstånd. Patienten kommer kompensatoriskt att ha en låg timdiures och denna parameter bör följas för att utvärdera vätsketerapin. Med tanke på patientens initiala kreatininvärde skulle man kunna luras att tro att hon har en njursvikt. I detta fall är det viktigt att jämföra med tidigare värden då ett förhöjt kreatinin helt enkelt kan vara en följd av dehydrering. Vid uppföljning av respektive patient är det viktigt att kontrollera att det inte föreligger någon dold anemi. Den unge mannen skulle mycket väl kunna ha en järnbrist (jämför med Fall 1) vilket skulle medföra att blodbildningen i efterförloppet hämmas och den förväntade retikulocytosen uteblir. Med tanke på den äldre kvinnans dåliga kosthållning är det inte osannolikt med en underliggande anemi. Utan vidare utredning kan det vara svårt att värdera om ett lågt Hb efter avslutad vätsketerapi beror på en underliggande anemi eller en överbehandling med vätska. 23