Immunologiska mekanismer vid allergi

Transkript

1 Immunologiska mekanismer vid allergi Maria Jenmalm Professor i Experimentell Allergologi Avdelningen för neuro- och inflammationsvetenskap (NIV) Institutionen för klinisk och experimentell medicin (IKE) Medicinska Fakulteten ST-kurs Stockholm Bilder: aaaai.org astmaoallergiforbundet.se clipartconnection.com foodallergens.info

2 Size (m) Dealing with Danger Responding system Response 1-10 CNS CNS IS IS IS B-cell T-cell makrofag mastcell DC

3 Cellular func+on abnormali+es, e g hormone receptor signalling Hyperthyroidism, myasthenia gravis Allergiska reaktioner sker då antigen känns igen av en sensibiliserad individ Mastcell IgE Allergen Granulae FcεR Histamin PGD 2 LTC 4 Klåda Vasodilatation Plasmaläckage Bronkkonstriktion Slemutsöndring Nervstimulering Images: childrensspecialists.com

4 Allergiska reaktionens två faser Tidig fas Sen fas Klåda Vasodilatation Plasmaläckage Bronkkonstriktion Slemutsöndring Nervstimulering Skador på mukosa och epitel Histamin PGD 2 LTC 4 Aktivering av mastceller Aktivering av eosinofiler Bronkkonstriktion Kronisk inflammation MBP EPO ECP EDN LTC 4

5 T-cellers roll i den allergiska inflammationen DC IL-4 IgE mastcellsaktivering IgE allergen B-cell Th2-cell IL-5 IL-13 eosinofil kronisk inflammation mukusproduktion inflammerad mukosa muskelspasm Bilder: aaaai.org rndsystems.com Th1/Th2-paradigmet hyperreaktiv mukosa intracellulär mikrob IL-12 dendritisk cell epitelcellsskada? TSLP/IL-33? extracellulär mikrob (exv parasit) IFN-γ makrofag Modierat från rndsystems.com Tc Th1 - - IL-10 TGF-β Treg B cell opsoniserande ak - Th2 B cell IgE, IgG 4 IL-4 IL-5 eosinofil mastcell

6 Försvar mot parasiter mastcell eosinofil Eldkastare - kan ej fagocytera så stor organism jfr makrofag vs bakterie Size (m) Dealing with Danger Responding system Response 1-10 CNS CNS IS Th IS Th17 Th IS

7 IgE-reglering (T-cell, APC) IL-6 (Th2) IL-9 migm + IFN-γ (Th1, NK, Tc) IL-12 (APC) TGF-β (T-cell) IL-10 (T-cell, APC) - Signal 1 CD40 CD40L Signal 2 IL-4 IL-13 IgE intracellulära patogener IFN-γ autoimmunitet Janson PC, Winerdal ME, Winqvist O: At the crossroads of T helper lineage commitment-epigenetics points the way. Biochim Biophys Acta 2009;1790: IL-17 IL-4 parasiter IgE-medierad allergi astma extracellulära bakterier/svamp (neutrofili) autoimmunitet psoriasis

8 Grass pollen immunotherapy induces Foxp3-expressing CD4 1 CD25 1 cells in the nasal mucosa Suzana Radulovic, MD, Mikila R. Jacobson, PhD, Stephen R. Durham, MD, and Kayhan T. Nouri-Aria, PhD London, United Kingdom J Allergy Clin Immunol 2008; 121: CD3 CD25 Foxp3 CD3 IL 10 Foxp3 also increased Th1-like immunity Den allergiska marschen Atopisk dermatit Astma Rinokonjunktivit

9 Immundeviation under graviditeten IL-4 IL-10 IFN-γ regulatoriska celler unk makrofager Treg via exv progesteron IL-4 IL-10 IFN-γ Nyfödda har Th2-övervikt

10 Th2-övervikt tidigt i livet Th2 Th1 CCL22/MDC (pg/ml) 700 CXCL10/IP-10 (pg/ml) 100 CCL22 CCR4 Th Abrahamsson et al Clin Exp Allergy 2011; 41: Ålder (mån) n= CXCL10 CXCR3 Th1 Th2- & Th1-associerade kemokiner vid födseln & allergiutveckling till 6 års ålder A CCL22 Th2 Th1 B CCL22 / CXCL10 C CCL17 Abelius et al: Th2-like chemokine levels are increased in allergic children and influenced by maternal immunity during pregnancy Pediatr Allergy Immunol 2014; 25: Abelius et al Pediatr Res 2011; 70:

11 Allergiska barn Oförmåga nedreglera Th2-immunitet efter födseln Th1 IFN-γ Th2 IL-4 Minskad mikrobiell stimulering Försenad utmognad av immunsystemet Försämrad immunreglering M

12 Tarmfloran stort och kontinuerligt tryck organismer arter (många okända) 1-2 kg (60% av faeces) Björkstén B. Effects of intestinal microflora and the environment on the development of asthma and allergy. Springer Semin Immun 2004; 25: 257 West CE, Jenmalm MC, Prescott SL. The gut microbiota and its role in the development of allergic disease: a wider perspective. Clin Exp Allergy 2015; 45: West CE, Renz H, Jenmalm MC, Kozyrskyj AL, Allen KJ, Vuillermin P, Prescott SL. The gut microbiota and inflammatory non-communicable diseases: associations and potentials for gut microbiota therapies. J Allergy Clin Immunol 2015; 135: 3-13 Tarmfloran krävs för oral tolerans Bakteriefria +Bifidobakterier Ovalbumin i föda Oförmåga nedreglera Th2 Tolerans Sudo J Immunol 1997; 159: 1739

13 Låg mångfald och stabilitet hos tarmens mikrobiota hos nyfödda och äldre Rodriguez JM, Murphy K, Stanton C, Ross RP, Kober O, Juge N, Avershina A, Rudi K, Narbad A, Jenmalm MC, Marchesi JR, Collado MC: The composition of the gut microbiota throughout life, with an emphasis on early life. Microbial Ecol Health Dis 2015; 26: Claesson, Jeffery IB, Conde S, Power SE,, Stanton C, Marchesi JR, Fitzgerald AP, Shanahan F, Hill C, Ross RP, O'Toole PW: Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature 2012; 488: Minskad Bacteroidetes-diversitet hos barn som utvecklar allergi Shannons diversitetsindex 0,60! 0,50! 0,40! * 0,30! 0,20! 0,10! Allergic! n=20 Non-allergic! n=20 0,00! 1 week! 1 month! 12 months! Abrahamsson et al, J Allergy Clin Immunol 2012; 129:

14 Betydelsen av probiotika-tillskott före födseln för att förebygga atopiskt eksem Pre- & postnatalt tillskott n= studier (poolade data) Enbart postnatalt tillskott n=638 4 studier (poolade data) OR 0.54 (95% CI ) p<0.001 Abrahamsson et al J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 1174 tydligast effekt på sensibilisering MEN - inga effekter luftvägsallergier OR 0.89 (95% CI ) p=0.53 MEN - probiotika-tillskott från gestationsvecka 36 West CE, Jenmalm MC, Kozyrskyj AL, Prescott SL: Probiotics for treatment and primary prevention of allergic diseases and asthma: looking back and moving forward. Expert Rev Clin Immunol; I tryck. Minskad allergiutveckling om mamman vistats på bondgård under graviditeten, bondgårdsmiljö enbart under barndomen mindre effekt Ny studie där probiotika ges redan från graviditetsvecka 20 startat Experimentella studier Maternal TLR signaling is required for prenatal asthma protection by the nonpathogenic microbe Acinetobacter lwoffii F78 Conrad et al J Exp Med 2009; 206: Ege et al J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 817

15 Ej förväntad miljö efter födseln - missanpassad immunreglering? Ej förväntad miljö efter födseln F Ö D S E L Förväntande modulering av fostrets immunitet via epigenetiska mekanismer Prenatala mikrobiella immunomodulerande faktorer Oreglerade immunsvar, allergiutveckling Figure istockphoto Jenmalm & Duchén: Timing of allergy preventive and immunomodulatory dietary interventions - are prenatal, perinatal or postnatal strategies optimal? Clin Exp Allergy 2013; 43: Ytterligare studier krävs för att kunna rekommendera probiotika för allergiprevention Intressant utvärdera tillförsel till modern under en längre period av graviditeten, inkl epigenetiska effekter 1 ST-kurs Bokmässan Stockholm

16 Bilder: aaaai.org astmaoallergiforbundet.se clipartconnection.com foodallergens.info ornl.gov/hgmis Mikrobiellt tryck? Immunreglering Genotyp Allergisk sjukdom Adjuvantfaktorer Tid och dos för allergenexponering X Avd f Pediatrik, LiU Thomas Abrahamsson Malin Fagerås Böttcher Karel Duchén Anne-Marie Fornander Karin Fälth-Magnusson Kicki Helander Ted Jakobsson Lena Lindell Lennart Nilsson Kristina Warstedt Avd f Pediatrik Ryhov, Jönköping Göran Oldaeus Tack! Föräldrar och barn i våra studier Avd f Inflammationsmedicin, LiU Martina Abelius Måns Edström Christina Ekerfelt Jan Ernerudh Anna Forsberg Johanna Huoman Camilla Janefjord Ratnesh Bhai Mehta Jenny Mjösberg Marie Persson Judit Svensson Avd f Obstetrik & Gyn, LiU Göran Berg Leif Matthiesen Karolinska Institutet Bengt Björkstén Lars Engstrand Hedvig Jakobsson KTH Anders Andersson Univ of Alabama Ben Christmann Charles O Elson Univ of Western Australia Susan Prescott Stockholms Universitet Eva Sverremark-Ekström Ylva Sjögren Umeå University Christina West ST-kurs Stockholm