Demens: nutid och framåtblickar. Vesna Jelic Geriatriska kliniken Karolinska universitetssjukhus - Huddinge

Transkript

1 Demens: nutid och framåtblickar Vesna Jelic Geriatriska kliniken Karolinska universitetssjukhus - Huddinge

2 Demensbegreppet genom tiderna B.C. Pythagoras, Hippocrates, Plato, Aristotle Nedsatt mental förmåga är vanligt hos äldre. 200 B.C. Cicero Senium levium est Senil debilitet, är inte typisk för äldre, bara hos de med svag vilja det är vår plikt att motverka ålder, att kompensera åldersrelaterade förluster genom ständig omsorg: att kämpa emot som vid sjukdom Alois Alzheimer Första beskrivningen av hjärnans patologi hos en patient med demens.vi möter en särskild sjukdom.

3 Modernt koncept: demens är ett syndrom, inte en sjukdom Frontala funktioner Initiativ Planering Omdömesförmaga Känsloliv Sociala färdigheter Minne Inlärning Lagring Återkallande Amnesi Primitivisering Funktions- nedsättning Afasi Språk Språkförståelse Formulering Benämning Gnosis Bearbetning av sinnesintryck Uppfattning Tolkning Förståelse Agnosi Demens Apraxi Från Gerontopsykiatri, N. Gulmann, red. Praxis Handlingsmömnster Praktiska färdigheter Koordination Program för enskilda handlingar

4 60 50 Jorm et al, 1987 Hofman et al, 1991 Demens: prevalens per 100 ppå Ritchie & Kildea, 1995 Fratiglioni et al, 1999 Lobo et al, 2000 I EEU har ca 3,5 miljoner människor demens

5 Äldre befolkning ökar globalt 2010 förväntas den äldre befolkningen öka med i genomsnitt 847,000 personer i månaden % av befolkningen 65 år USA Asien Västeuropa Östeuropa Latinamerika Afrika Kinsella K, Velkoff V. An Aging World: 2001.

6 Demens i Europa, longitudinella studier (Launer & Hofman; Fratiglioni et al, Neurology 54, suppl 5, 2000) Pooled 80 Incidence Rates for AD Rate per 1000 py Women Men Age

7 Demensdiagnos och komorbiditet Komorbiditet % med AD eller någon annanform av demens + komorbid tillstånd Hypertoni 60 % Coronär sjukdom 30 % Hjärtsvikt 28 % Osteoarthritis 26 % Diabetes 21 % Perifer vaskulär sjukdom 19 % KOL 17 % Thyroid sjukdom 16 % Sena effekter av stroke 10 % Bynum et al, 2004

8 Demens och fysisk handikapp Hedda Agüero Torres et al, Am J Publ Health 1998 Presence of disability Development of new disability Age- gender and education- adjusted relative risk Dementia 5.9 ( ) 25.2 ( ) CVD 2.9 ( ) 0.8 ( ) Heart dis. 1.4 ( ) 0.9 ( ) Cancer 1.0 ( ) 0.6 ( ) Hip fracture 2.7 ( ) 2.3 ( ) Laura Fratiglioni---- Neuroepidemiology----Erice, March

9 % skillnad i dödsorsaker % 40% 44,7% 30% 20% 10% 0% -10% -20% Alzheimer sjukdom -8,6% Hjärtsjukdomar -0,8% Bröst cancer -4,9% Prostata cancer -14,4% Stroke 2008 Alzheimer s disease facts and figures, USA data

10 Mortalitet och överlevnad bland de dementa Kungsholms projekt (75+). Agüero-Torres et al, J Clin Epidemiol ,0,8 Mortality rate: 2.4 per 100 py,6,4,2 Demented Non-demented RR of death- Adjusted for age, gender, education, and comorbidity : 2.2 ( ) 0, Follow-up (years)

11 Prevalens av demens i Sverige har demens har Alzheimers sjukdom (AD) har lindrig till medelsvår AD VaD AD Yngre med demens ca nya fall per år!

12 Utredning av demenssjukdomar Syftet med utredningen Att identifiera behandlingsbara demenser. Att differentialdiagnosticera mellan de olika pimärdegenerativa demenser. Att bedöma sjukdomsgraden och vilket hjälpbehov som föreligger.

13 Indelning av demenssjukdomar enligt etiopatogenes Primärdegenerativa (60-70%) Vaskulära (30%) VaD AD Sekundära demenstillstånd (10%)

14 Vad är Alzheimer s sjukdom? Typiska neuropatologiska fynd Neurofibrillary tangles - PHF - tau Synaptic degeneration Axonal degeneration Demyelination Gliosis Neuritic plaque (β42-amyloid)

15 Utveckling av Alzheimers sjukdom Transentorhinal stage I & II Limbic stage III & IV Isocortical stage V & VI Neurofibrillära förändringar According to Braak and Braak, 1991 Modified from Braak and Braak, 1998

16 Hur tidigt kan sjukdomen diagnosticeras? Hypotetiskt förlopp av sporadisk Alzheimers sjukdom Debut av MCI* Klinisk diagnos av AD % av end-stage AD Asymptomatisk / preklinisk Prodromal Klinisk Fase Fase Fas Ålder (years) Start av NFT och amyloid lagring Modified from PJ Visser, 2000

17 Kliniska korrelationer med patologi utveckling i AD Stadium Neuropatologiska Kognitiva förändringar bortfall Transentorhinal Limbic Isocortical Asymptomatisk Episodiskminne Semantisk minne Visuospatal förmåga Psykomotorisk tempo Primär minne (arbetsminne)

18 Förlopp av preklinisk minnessvikt 8 Incident AD Normal old Recall Performance years -3 years Diagnosis Bäckman, 2000

19 Minnesproblematik hos 75+ äldre population No reports of memory problems Subject reports memory problems Relative reports memory problems Both report memory problems % of subjects with impaired cognitive test 35% 26% 28% 12% 15% 39% 7% 9% Fratiglioni, Key Symposium, 2003

20 Lindrig kognitiv störning =Mild Cognitive Impairment (MCI) koncept Normalt Åldrande M C I Demens 12% / år K o g n i t i v k o n t i n u u m

21 Minnesmottagningen, Karolinska universitetssjukhus - Huddinge Lindrig kognitiv störning, subjektiv SCI 38% MCI 38% AD 16% VaD 2% FTD 2% Other causes 4% Lindrig kognitiv störning, objektiv (MCI) 2005, N=435, Ålder 63.0±10.5, MMT 27.0±3.0. Andersson C, 2007

22 Diagnostisk procedur källor kriteria Anamnes Kliniskt status DSM IV / NINCDS- -ADRDA Diagnos & Diff. dg Neuroimaging EEG Blod/likvor Neuropsyk.

23 Vad är biomarkör? Påvisar grundläggande drag av AD pathology alt. är relaterad till nyckel sjukdomssymtom. Validerad i neuropatologisk bekräftade AD fall. Precis kan upptäcka AD tidig och skilja den från andra demensformer. Lätt att använda, icke invasiv, bilig! Consensus report of the Working Group on: Molecular and biochemical markers of Alzheimer s disease Neurobiol Aging 1998; 19:

24 Nyttighet av diagnostiska biologiska markörer i olika sammanhang Screening för AD i sammhället. Att utesluta demens/ad i primärvården. Att bekräfta AD när det redan finns stark mistanke. Litvan, Neurobiol Aging 1998; 19:

25 Likvor biomarkörer Totalt tau (T-tau) Fosfo tau (p-tau) β-amyloid 42 Tangles Phospho tau Total tau Axonal degeneration Aβ 42 Plaques

26 CSF tau and Aβ42 A i klinisk rutin Dept. of Clinical Neurochemistry, Sahlgren s University Hospital, Göteborg, Sweden B J tau Ab42 B J 2500 No of analyses B B B J BJ B J B J Andreasen, 2002

27 Magnetkamerabild av hjärnan hos patient med Alzheimers sjukdom. Atrofierad hippocampus

28 Frontalt SPECT bild som visar regionalt cerebralt blodflöde hos patient med Alzheimers sjukdom. Typiskt mönster med reducerat flöde i de parietala barkområdena (gula pilar).

29 EEG har förlångsammad bakgrund rytm i AD patient med måttlig till svår Alzheimer sjukdom. < 8 Hz

30 Nya trender i klinisk diagnostik 1. Improvements in core clinical diagnostic criteria: - presence of an early and significant episodic memory impairment that can be isolated 2. Addition of supportive features: - presence of medial temporal lobe atrophy - abnormal CSF biomarker(s) - specific pattern on functional neuroimaging with PET - proven AD autosomal dominant mutation

31 Primärdegenerativa demenssjukdomar Samband mellan olika symptom och hjärnsjukdomens lokalisation Frontotemporal dominans Frontotemporaldemens (frontal variant, beteende variant, progressiv ickeflytande afasi, semantisk demens) ALS med demens av frontal typ Temporoparietal dominans Alzheimers sjukdom Subkortikal dominans Hungtintons sjukdom Annan dominans eller associerade neurologiska bortfall Parkinsonssjukdom med demens Lewy-body demens Progressive supranuklear pares Kortikobasal degeneration

32 Lewy Body Disease Parkinson s disease (PD) Dementia with Lewy Bodies (DLB) PD dementia 1-year rule years Modified from I. McKeith, 2008

33 Demens med Lewy body (DLB) * Demens där minnesnedsättning föreligger, men inte behöver vara framträdande tidigt i förloppet. (särskilt framträdande är nedsatt uppmärksamhets- och visuospatial förmåga, frontosubkortikala funktioner) Två av följande kärnsymtom krävs för diagnosen DLB: a. Fluktuerande kognitiv funktion med påtagliga variationer i uppmärksamhet och vakenhet. b. Återkommande synhallucinationer (tydligt utformade och detaljrika). c. Spontant förekommande motoriska parkinsonsymtom, ej vanligt med tremor. McKeith et al, 1996

34 Demens med Lewy body Symtom talande för diagnosen * Upprepade fall. Syncope. Kortvariga medvetande förluster. Påtaglig känslighet för neuroleptika. Systematiserade vanföreställningar. Hallucinationer av annan typ än synhallucinos. REM-sömnstörning. Autonom dysfunktion.

35 Frontotemporal demens * Progredierande nervskador i frontallober och främre temporallober Drabbar tidigt personligheten, exekutiv förmåga nedsatt. Senare sämre minne och andra kognitiva förmågor Drabbar yngre <65-70 år Ofta ärftligt (tau-genen på krom. 17) Orsaken helt okänd

36 Frontotemporal demens * Tidigt förändrad personlighet Omdömeslöshet Social inkontinens följer inte sociala regler, lätt kriminalitet Brist på impulskontroll, planeringsförmåga, exekutiv förmåga (=initiativförmåga) och empati Språklig påverkan (akinetisk mutism)

37 Frontotemporal demens * MRT bild med frontal atrofi SPECT bild som visar nedsatt cerebralt blodflöde frontalt

38 Frontotemporal lobar degeneration PAX PNFA SD FTD / MND FTD FTD: frontotemporal dementia FTD / MND: FTD with motor neuron disease PNFA (PPA): progressive nonfluent aphasia SD: semantic dementia PAX: progressive apraxia

39 Demensförskningen Epidemiologisk Klinisk Experimentell Risk & skyddande faktorer Primär prevention

40 Riskfaktorer för nedsatt kognition och demens OBS! Riskfaktor orsak. iskfaktorer Gener Ärftlighet Låg utbildning Levnadsvanor: rökning, alkohol, östrogen, sjuklighet, miljöfaktorer Vaskulära faktorer: hypertoni, diabetes Hälsa: fysisk, psykologisk, social Hög ålder Födelse Barndom Medelåldern Ålderdom år Skyddsfaktorer Hög utbildning Antihypertenziv beh., fysisk aktivitet, diet, behandling (statiner, NSAID) Mental & social stimulans Modifierad från E. Strauss, L. Fratiglioni

41 APOE Fettbärande protein. Sårbarhetsgen på kromosom 19. Tre alleler e2, e3 och e4. e4 ökar risken för Alzheimers sjukdom (insjuknar tidigare). En förklaring till ApoE genotypens betydelse kan vara att ApoE transporterar kolesterol som behövs för reparation av nervceller, ApoE e4 leder till sämre reparativ förmåga (!?)

42 Apolipoprotein E genotyp relaterad risk för Alzheimer sjukdom Genotyp ε3 / ε3 Odds kvot (95% CI) 1.0 (ref.) Singel ε4 3.2 (2.9-3,5) ε4 / ε ( ) ε2 / ε3 0.6 ( ) Patterson et al, 2008

43 Predementia assessment scale (PAS) OR Sensitivity PPV Age (>75 vs 60-75) % 50% Functional impairment % 51% (mild versus very mild) MMSE (<27 vs >26) % 50% Memory % 60% (impairment yes vs no) MTL atrophy (yes vs no) % 61% APOE (e4 allele carrier vs no e4 allele carrier) % 43% Predementia AD scale (PAS) Score Age < >75 MMSE <26 Functional impairment Cognitive tests Medial temporal lobe atrophy - None Very mild Mild Memory >50th perc High normal Other 1 test impaired 2 tests impaired Other Very mild Mildsevere APOE genotype - Other 1 APOE-e4 allele CSF tau/ ß - amyloid - Other Tau + or ß- amyloid - 2 APOE-e4 alleles Tau + and ß- amyloid - SUM SCORE Data from: Visser et al Journal of Neurology (2002) 249:

44 Demensförskningen Epidemiologisk Klinisk Experimentell Risk & skyddande faktorer Diagnostiska kriteria Molekulär biologi Genetik Biomarkörer Kliniska provningar Primär prevention Sekundär och tertiär prevention

45 Bakomliggande sjukdomsmekanismer Amyloidhypotesen Inflammation Oxidativ stress Brist på tillväxtfaktorer Brist på neurotransmittorer Acetylkolin bl a Nercvellsdöd Atrofi (skrumpning) av hjärnan

46 Acetylkolinesterashämmare Läkemedel för demens Tacrine (Cognex) 1993 Donepezil (Aricept) 1997 Rivastigmine (Exelon) 1998 Galantamine (Reminyl) 2000 Memantine (Ebixa) 2002

47 Generellt mönster vid behandlingsstudier med acetylkolinesterashämmare MMSE ADAS-cog Aktiv behandling Placebo Utsättning 3 mån 6 mån Tid

48 Farmakologisk Behandling vid Demens Acetylcholinesterashämmare vid AD Mild-måttlig AD, ofta årslång beh., måttlig effekt Vaskulärdemens Behandla kärlsjukan (ASA) Mixed demens AchEI Frontotemporal demens Ingen behandling finns

49 Amyloidkaskad Hypotesen DEMENS Neurotransmittor Brist Neurondöd Synaps bortfall Immunrespons Neurofibrillära Tangles Aβ fibrils PLAQUES Modifierad från J. Näslund

50 Primära neurodegenerativa sjukdomar är proteinopatier Tauopati Synucleopati Amyloidopati