även till astma. Sedan flera år studeras därför ett eventuellt samband mellan astma och bakterien Chlamydia pneumoniae (Cpn), eftersom Cpn är en

Transkript

1 Chlamydia pneumoniae och astma SAMMANFATTNING: Eftersom astma karakteriseras av kronisk luftrörsinflammation, har det spekulerats i om man ska finna en infektionsorsak också till astma. Sedan flera år studeras därför ett eventuellt samband mellan astma och bakterien Chlamydia pneumoniae (Cpn), eftersom Cpn är en etablerad orsak till kroniska inflammationer, speciellt i luftvägarna. Men mycket är ännu oklart när det gäller sambandet mellan Cpn och astma. Det saknas entydiga bevis för att Cpninfektion är en orsak som leder till kronisk astmasjukdom. Det finns därför skäl att vara restriktiv med antibiotikabehandling vid astma. De flesta tycks dock ense om att Cpn kan utlösa astmaanfall, precis som många andra luftvägsinfektioner Erik Normann är barnläkare och medicine doktor i pediatrik vid Akademiska barnsjukhuset och Uppsala universitet Kontaktadress: Erik Normann Institutionen för kvinnors och barns hälsa Uppsala Universitet Akademiska barnsjukhuset SE Uppsala erik.normann@kbh.uu.se erik normann, Akademiska barnsjukhuset, Uppsala universitet Vissa sjukdomar med tidigare oklar etiologi har visar sig vara orsakade av mikroorganismer. Som exempel kan nämnas syndromet bestående av hudutslag och neurologiska symtom efter fästingbett som sedermera fick sin förklaring i infektion med Borrelia. Ett annat klassiskt exempel är magsårssjukdomen, som först var en kirurgisk åkomma, därefter behandlades medicinskt med syrareducerande preparat och slutligen visade sig vara infektionsorsakad och numera behandlas med antibiotika. Robin Warren och Barry Marshall fick Nobelpriset 2005 för arbetet kring Helicobacter pyloris betydelse vid uppkomsten av magsår. Ett ytterligare exempel på infektionsorsakad sjukdom är upptäckten att AIDS orsakas av humant immunbristvirus (HIV). Eftersom astma karakteriseras av kronisk luftrörsinflammation har det spekulerats i om man skall finna en infektionsorsak även till astma. Sedan flera år studeras därför ett eventuellt samband mellan astma och bakterien Chlamydia pneumoniae (Cpn), eftersom Cpn är en etablerad orsak till kroniska inflammationer, speciellt i luftvägarna. Nyupptäckt bakterie Cpn är en relativt nyupptäckt bakterie. Den isolerades för första gången 1965 under en vaccinationsstudie i Taiwan. Att den kunde orsaka sjukdom hos människan beskrevs för första gången av Pekka Saikku 1985, när han påvisade ett samband mellan Cpn-infektion och lindriga fall av lunginflammation (1). I Sverige blev bakterien först känd under beteckningen TWAR i samband med en epidemi av dödsfall bland orienterare på 80- och 90-talen. Det finns idag skäl att tro att den var oskyldig till de flesta av dessa dödsfall. Den sannolika förklaringen till de första observationerna, är att dödsfallen bland orienterare hände under den tid som metoderna för att påvisa Cpn blev mer tillgängliga. Bevis på genomgången Cpn-infektion var vanlig hos orienterare, men detsamma skulle visa sig vara sant för flertalet människor. Bakterien fick namnet Chlamydia pneumoniae 1989 och med dagens nomenklatur kallas den ofta Chlamydophila pneumoniae. Namnen hänvisar till att den smittar via luftvägarna. Inget tyder på att Cpn blivit mer vanligt förekommande med åren, utan förklaringen till den relativt sena upptäckten ligger sannolikt i svårigheten att utveckla metoder för dess påvisande, samt i karaktären av de sjukdomar som den orsakar. Mikroorganismer med mer dramatiska sjukdomsförlopp riskerar mer intensiv forskning och en tidigare upptäckt. Analyser av sparade sera styrker hypotesen att Cpn varit vanlig under överskådlig tid. Unika egenskaper Genus Chlamydia har en unik livscykel bestående av två olika livsformer (fig 1). Den metabolt aktiva livsformen kallas retikulärkropp och kan endast existera inuti en värdcell där den parasiterar på cellens substrat för sin egen reproduktion. Efter att ha förökat sig till ett antal av bakterier omvandlar den sig till den infektiösa livsformen som kallas för elementarkropp, vilken är specialiserad för att överleva i extracellulär miljö. Oftast briserar värdcellen vid frisättningen av Cpn, varvid Cpn kan infektera nya celler i dess omgivning. Cpn tycks kunna infektera flera olika cell- 44 allergi i prakxsis 4/2008

2 Chlamydia pneumoniae är en vanligt förekommande bakterie. I studier från flera länder påvisas antikroppar mot bakterien hos 50 80% av individerna i vuxenpopulationen.och det finns skäl att tro att vi infekteras av Cpn vid upprepade tillfällen under livet. f oto: fredrik sandberg / scanpix typer: kända är luftvägsepitelceller, makrofager, glatta muskelceller och endotelceller. Den ovanliga egenskapen att endast föröka sig i en värdcell gör att man oftast benämner påvisandet av Cpn som en infektion. Andra bakterier trivs bra på exempelvis slemhinnor där de kan föröka sig utan att ge upphov till sjukdomar. Påvisandet av sådana andra bakterier kan då stå för ett bärarskap. Eftersom Cpn de facto infekterat en värdcell så benämner man detta oftast som infektion även om det inte föreligger några kliniska symtom. Chlamydia har en förmåga att skapa persisterande infektioner. I dessa fall så «vilar» Cpn inne i sin värdcell för att senare reaktiveras. Behandling med vanligt penicillin är ett sätt att få bakterien till en sådan «vila». Å andra sidan tycks kortison kunna «väcka», eller reaktivera Chlamydia till att åter bli aktiv och starta sin replikation. Vanligt förekommande Cpn är en vanligt förekommande bakterie: i studier från flera länder påvisas antikroppar mot bakterien hos 50 80% av individerna i vuxenpopulationen. Eftersom mängden antikroppar sjunker efter utläkt infektion så finns skäl att tro att vi infekteras av Cpn vid upprepade tillfällen under livet. För att påvisa själva bakterien finns en odlingsteknik som dock är tekniskt krävande och som inte kommit i kliniskt bruk (fig 2 3). De första epidemiologiska studierna gjordes därför med serologiska metoder, dvs. man studerade spridningen av Cpn genom att påvisa förekomsten av antikroppar i blodprov. Eftersom man i dessa studier såg att antikroppsförekomsten ökade med åldern drog man slutsatsen att infektioner med Cpn var ovanliga hos barn. Om detta var sant så skulle Cpn skilja sig från många andra luftvägspatogener, vilka finns främst hos barn. Genom framtagandet av PCR-teknik (där bakteriens unika DNA kan påvisas i kliniska prov) har nya epidemiologiska studier kunnat göras. Dessa ger en annan bild av Cpn:s spridning. Under 90-talet gjorde vi sådana studier och kunde konstatera att Cpn var vanligare hos barn än man tidigare trott (2, 3). Många yngre barn tycks inte serokonvertera då de infekteras av Cpn. Det är oklart varför de inte gör det. Man spekulerar kring minst två förklaringar. Dels kan Cpn utgöra ett svagt antigen som i de flesta fall inte aktiverar ett fulminant immunsvar. För sådan aktivering krävs i stället höga infektionsdoser eller upprepade infektioner. Alternativt så har yngre barn ännu inte utvecklat en fullgod förmåga att reagera immunologiskt på Cpn-infektioner. Sammanfattningsvis så förefaller Cpn vara lika vanligt förekommande som många andra bakterier hos barn, vilket betyder att många är infekterade utan att ha sym- allergi i prakxsis 4/

3 tom. Man kan spekulera i om småbarn är den naturliga reservoaren för Cpn. Detta, tillsammans med den nedsatta serologiska responsen, gör det svårt att definiera akuta Cpn-infektion hos barn. Cpn tycks förekomma pandemiskt i samhället med epidemiska utbrott var 4 8 år. Den tycks smitta ineffektivt och kräver därför nära kontakt mellan individer (denna egenskap är ju tydlig för dess släkting Chlamydia trachomatis). Man har sett isolerade utbrott på vårdhem, daghem och militärförläggningar. Vi påvisade bakterien oftare hos mödrar än hos fäder när barnet var infekterat (3). En del Cpninfektioner hos vuxna och barn ger inte upphov till symtom. Även dessa symtomfria individer tycks dock kunna föra smittan vidare. Inkubationstiden är beräknad till ca 3 veckor. Det finns två sätt att säkerställa diagnosen akut Cpn-infektion. Det bästa sättet är att med serologi fånga en IgMtiter, vilket tyvärr händer mycket sällan. Det andra sättet är att uppmäta en fyrfaldig stegring av IgG. Nackdelen med detta är att det fordras två blodprov med 4 6 veckors mellanrum. För övrigt kan man på sannolik grund misstänka symtomgivande Cpn-infektion om man påvisar en hög IgG-titer och/eller ett positivt PCR-prov när kliniken talar för denna infektion. Tyvärr är den kliniska bilden vid Cpn-infektion ospecifik och lab-resultat måste tolkas med kunskap om deras svagheter avseende specificitet och sensibilitet för sjukdom. Det är viktigt att komma ihåg att symtomfria infektioner förekommer och att metoderna inte fångar alla infektioner. De flesta Cpninfektioner tycks läka spontant. Eftersom Cpn är en vanligt förekommande bakterie så har den dykt upp i många sammanhang och blivit beskylld för att åstadkomma många olika sjukdomstillstånd, både av akut och kronisk art. När den först definierades som humanpatogen så beskrevs den ge upphov till lunginflammationer, bronkiter och kroniska svalginfektioner. Sedermera har den även blivit misstänkt som orsak bakom ledinflammationer, lungcancer och Alzheimers sjukdom, m.m. Idag är den främst aktuell inom forskningen kring uppkomsten av åderförkalkning samt hjärt- och kärlsjukdomar. Sambandet mellan Cpn och astma David L. Hahn var först att 1991 påvisa ett samband mellan Cpn och astma (4). figur 1. Schematisk bild av Chlamydias unika reproduktionscykel i en värdcell. Grön cirkel = elementarkropp. Lila cirkel = retikulärkropp. figur 2. Odling av Chlamydia pneumoniae. figur 3. Cell infekterad med Chlamydia pneumoniae. Biopsi från lymfoid vävnad från barn som genomgick skrapning bakom näsan (adeniodektomi). 46 allergi i prakxsis 4/2008

4 Tillsammans med medarbetare så presenterade han en undersökning som inkluderade 365 patienter: hos nio av 19 patienter med serologiska tecken på Cpn-infektion så hade man diagnostiserat astmatisk bronkit. Dessutom fann man fyra infekterade patienter som för första gången diagnostiserats med astma följde Hahn upp den första studien med att beskriva tidigare friska personer som utvecklat astma efter akut Cpn-infektion (5). Samma år visade han också att Cpn kunde vara orsaken till speciellt svårbehandlad astma (6). Hahn framförde tidigt tanken att Cpn inte endast kan utlösa akuta astmaanfall, utan även kan vara en orsak till den kroniska inflammationen som karaktäriserar astma. När det gäller Cpn och astma hos barn, så beskrevs detta samband först av U Emre 1994 (7) som genom odlingsteknik kunde påvisa Cpn hos fler barn med symtomgivande astma jämfört med hos friska kontroller. Vad vi vet idag Dagens kunskap om Cpn och astma baseras på ett stort antal epidemiologiska undersökningar, varav de flesta är tvärsnittsstudier. Få longitudinella studier har genomförts. Det har dessutom börjat komma resultat från djurexperimentella studier som beskriver mekanismer som hypotetiskt skulle kunna förklara hur Cpn medverkar i astmasjukdomen hos människa. Epidemiologi Flera studier har visat på ett samband mellan serologiskt svar mot Cpn och astma. Som exempel kan nämnas en matchad fall-kontrollstudie som påvisade Cpn-specifikt IgA hos 52% kroniska astmatiker men endast hos 15% friska kontroller (8). Dessutom fanns serologiska indikatorer på kronisk Cpn-infektion hos 18% av astmatikerna och hos 3% av kontrollerna. Andra har noterat att sekretoriskt IgA korrelerar till antalet astmaanfall hos barn (9). Direkt bakteriepåvisande hos astmapatienter har gjorts med PCR-teknik på svalgprov: Kocabas har nyligen visat att Cpn är vanligare hos patienter med kronisk astma (29%) jämfört med friska kontroller (12%) (10). Webley har med hjälp av odling efter bronkioalveolärt lavage påvisat riklig förekomst av Cpn hos barn med astma (11). Studier har även gjorts som inkluderar lungfunktionsmätningar. ten Brinke har visat att bland icke-rökare med astma så utmärker sig icke-atopiker med Cpn-IgG genom att ha mer kvarstående luftvägsobstruktion efter bronkdilaterande behandling (12). Korrelationen mellan Cpn-infektion och obstruktiva spirometriresultat har nyligen verifierats av Cosentini (13). Vi har i två olika studier på barn i förskoleåldern beskrivit ett samband mellan förekomst av antikroppar mot Cpn och en sjukhistoria med astma (3, 14). Detta samband var tydligast hos icke-atopiska flickor och vi spekulerar kring möjligheten att ökad infektionskänslighet hos flickor skulle kunna förklara den högre prevalens av astma som vi ser hos tonårsflickor (14). Det är också viktigt att konstatera att ett mindre antal epidemiologiska studier inte kunnat bekräfta ett samband mellan Cpn och astma, detta gäller speciellt studier gjorda på barn. Om detta beror på skillnader i metodologi eller faktiska fynd är öppet för diskussion. Hur som helst så är det svårt att med epidemiologiska tvärsnittsstudier bevisa ett orsakssamband mellan Cpn och astma. För att göra detta behövs stora longitudinella undersökningar och dessa saknas ännu. Behandlingsstudier En klinisk möjlighet att undersöka sambandet mellan Cpn och astma skulle vara att använda specifik Cpn-behandling. Cpn är känslig för makrolider, men också för tetracykliner och vissa kinoloner. Makrolider är det enda behandlingsalternativet vid infektioner hos barn. Antibiotika inverkar på bakteriers metabolism och celldelning. Cpn kan därför vara speciellt svår att behandla eftersom den har förmågan att vara metabolt inaktiv och väl skyddad intracellulärt. Sannolikt styrs Cpn:s känslighet för antibiotika av den aktuella graden av pågående metabolism, vilket kan vålla problem i kliniken och även i studier. Ett annat problem med behandlingsstudier är att inga antibiotika är Cpn-specifika utan de är alla verksamma mot ett stort antal olika bakterier. I många undersökningar har man därför också inkluderat Mycoplasma pneumoniae, vilket gör Cpn:s roll otydlig i dessa studier. En ytterligare komplicerande faktor som gäller makrolider är att dessa tycks ha en ospecifikt antiinflammatorisk effekt som kan inverka på undersökningsresultat i astmastudier. Endast ett fåtal mindre behandlingsstudier har genomförts. Man har inte kunnat visa att korta antibiotikakurer vid astmaanfall har någon långsiktigt gynnsam effekt. Det spekuleras i om längre kurer skulle ha effekt vid etablerad astma men konklusiva studieresultat saknas idag. Genomförda studier som visat positiva effekter av antibiotika på astma har ofta brustit genom att inte inkludera någon placebogrupp, genom att vara underdimensionerade, samt genom att ha vaga astma- och infektionsdefinitioner. Djurstudier I väntan på ytterligare kliniska studier så har ett eventuellt orsakssamband undersökts med hjälp av experimentella djurmodeller. Helt nyligen har Schröder och medarbetare visat att en måttlig Cpninfektion kan inducera en överkänslighet mot främmande proteiner(15). En kraftfullare Cpn-infektion hade inte samma effekt. Blasi har med en annan modell visat att Cpn orsakar både bronkiell inflammation och hyperreaktivitet hos möss (16). Intressant, och kanske motsägelsefullt, så har Bilenki med sin musmodell visat att en tidig Chlamydia trachomatis-infektion förhindrar en senare utveckling av allergisk luftvägsinflammation (17). Mekanismer Det finns hypoteser om hur det patofysiologiska sambandet mellan Cpn och astma skulle kunna se ut. Det råder knappast några tvivel om att kan Cpn ge upphov till akuta och kroniska luftvägsinfektioner samt till persisterande asymtomatiska infektioner. Det är visat att infektioner med Cpn ger nedsatt ciliefunktion, vilket påverkar den mekaniska reningen av luftvägarna från retande ämnen och mikroorganismer. Cpn skulle på detta sätt kunna göra vissa individer mer känsliga för sekundära infektioner, vilka i sin tur skulle kunna utlösa astmaanfall. Cpn har i olika studier ofta förekommit tillsammans med andra mikroorganismer. För att infektionsförsvaret effektivt skall bekämpa Cpn så förefaller Th1-celler och dess cytokiner (kanske främst interferon-gamma) vara viktigast. Ett Th2-viktat försvar leder fram till bildandet av Cpn-specifika antikroppar, men dessa tycks inte vara effektiva mot infektionen, kanske p.g.a. infektionens intracellulära natur. Ett infektionssvar med övervägande Th2-svar tycks därför gynna uppkomsten av en persisterande infektion. I några få studier har man visat allergi i prakxsis 4/

5 att persisterande Cpn-infektioner ger upphov till s.k. heat shock proteins. Sådana proteiner bildas i celler som befinner sig under olika former av stress. Man har visat att antikroppar mot dessa proteiner är vanligare hos astmatiker. Spekulativt så skulle dessa proteiner ge upphov till en låggradig inflammation som underhåller en astmasjukdom. I andra studier har man påvisat Cpnspecifika IgE-antikroppar, viket också skulle tala för ett Th2-viktat immunförsvar hos de undersökta individerna. Det är ännu oklart om dessa IgE-antikroppar har någon klinisk betydelse. Eftersom nyfödda barn reagerar med övervägande Th2-svar så har det spekulerats i om tidpunkten för den första Cpn-infektionen skulle vara viktig, eller huruvida tidpunkterna för upprepade infektioner med Cpn spelar någon roll. Motsägelsefullt, men analogt med Bilenkis fynd (17), så har vi och andra visat att tidig Cpninfektion tycks vara mindre vanligt hos dem som senare utvecklar kliniska allergier (18, 19). Tills vi vet mer Det finns idag inte tillräckligt med bevis för att påstå att Cpn skulle vara en huvudaktör bakom astmasjukdomen. Det finns därför skäl att vara restriktiv med antibiotikabehandling vid astma. Faran med överkonsumtion av antibiotika måste komma i förgrunden och behandling bör komma i fråga endast då det finns klara bevis för en Cpn-infektion som inte tycks läka spontant inom en rimlig tidsperiod. I dessa fall torde således resultat av bakteriologiska undersökningar finnas vid handen och ge stöd för diagnosen. Jag har själv antibiotikabehandlat barn och ungdomar med långvarigt symtomgivande astma trots maximal konventionell terapi (2). I de svåraste fallen behövdes ofta upprepade antibiotikakurer under några månaders tid. I alla dessa fall förelåg god korrelation mellan symtom, laboratoriesvar och behandlingseffekt. Konklusion Mycket är ännu oklart när det gäller sambandet mellan Cpn och astma. Det saknas idag entydiga bevis för att Cpn-infektion är en orsak som leder fram till kronisk astmasjukdom. De flesta tycks dock ense om att Cpn kan utlösa astmaanfall, precis som många andra luftvägsinfektioner. Det finns flera orsaker som försvårar studier av sambandet mellan Cpn och astma, utöver självklarheten att sambandet kanske saknas. Dels är både Cpn-infektion och astma vanligt förekommande. Det är ingen som föreslagit att all astma skulle vara Cpn-utlöst och inte heller tror någon att alla Cpn-infektioner ger upphov till astma. Med detta som grund är det inte lätt att definiera en mindre grupp av individer hos vilka det eventuellt råder ett orsakssamband mellan Cpn och astma. Ytterligare komplicerande faktorer i studiesammanhang är att definitionerna av både astma och Cpn-infektion varierar. Det finns heller ingen metod att säkerställa en kliniskt relevant infektionsdiagnos med Cpn, vilket är speciellt tydligt när det gäller barn. Cpn och astma tycks ha det gemensamt att de ofta påvisas hos individer vars immunsystem karaktäriseras av övervägande Th2-respons. Hur detta sammanhang ser ut i detalj är ännu höljt i dunkel. Klart är att infektion med Cpn tycks bidra till astmasymtom hos vissa individer, men det är ännu oklart hur dessa individer skall identifieras. Vi får hoppas att forskningen inom en snar framtid kan ge oss vägledning. Referenser 1. Saikku P, Wang SP, Kleemola M, Brander E, Rusanen E, Grayston JT. An epidemic of mild pneumonia due to an unusual strain of Chlamydia psittaci. J Infect Dis. 1985; 151(5): Normann E, Gnarpe J, Gnarpe H, Wettergren B. Chlamydia pneumoniae in children with acute respiratory tract infections. Acta Paediatr 1998; 87(1): Normann E, Gnarpe J, Gnarpe H, Wettergren B. Chlamydia pneumoniae in children attending day-care centers in Gavle, Sweden. Pediatr Infect Dis J 1998; 17(6): Hahn DL, Dodge RW, Golubjatnikov R. Association of Chlamydia pneumoniae (strain TWAR) infection with wheezing, asthmatic bronchitis, and adult-onset asthma. JAMA 1991; 266(2): Hahn DL, McDonald R. Can acute Chlamydia pneumoniae respiratory tract infection initiate chronic asthma? Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 81(4): Hahn DL, Bukstein D, Luskin A, Zeitz H. Evidence for Chlamydia pneumoniae infection in steroid-dependent asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 80(1): Emre U, Roblin PM, Gelling M, Dumornay W, Rao M, Hammerschlag MR, et al. The association of Chlamydia pneumoniae infection and reactive airway disease in children. Arch Pediatr Adolesc Med 1994; 148(7): Gencay M, Rudiger JJ, Tamm M, Soler M, Perruchoud AP, Roth M. Increased frequency of Chlamydia pneumoniae antibodies in patients with asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163(5): Cunningham AF, Johnston SL, Julious SA, Lampe FC, Ward ME. Chronic Chlamydia pneumoniae infection and asthma exacerbations in children. Eur Respir J 1998; 11(2): Kocabas A, Avsar M, Hanta I, Koksal F, Kuleci S. Chlamydophila pneumoniae infection in adult asthmatics patients. J Asthma. 2008; 45(1): Webley WC, Salva PS, Andrzejewski C, Cirino F, West CA, Tilahun Y, et al. The bronchial lavage of pediatric patients with asthma contains infectious Chlamydia. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171(10): ten Brinke A, van Dissel JT, Sterk PJ, Zwinderman AH, Rabe KF, Bel EH. Persistent airflow limitation in adultonset nonatopic asthma is associated with serologic evidence of Chlamydia pneumoniae infection. J Allergy Clin Immunol 2001;107(3): Cosentini R, Tarsia P, Canetta C, Graziadei G, Brambilla AM, Aliberti S, et al. Severe asthma exacerbation: role of acute Chlamydophila pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae infection. Respir Res. 2008; 9: Normann E, Gnarpe J, Wettergren B, Janson C, Wickman M, Nordvall L. The association between Chlamydia pneumoniae antibodies and wheezing in young children and the influence of sex. Thorax. 2006; 61(12): Schroder NW, Crother TR, Naiki Y, Chen S, Wong MH, Yilmaz A, et al. Innate immune responses during respiratory tract infection with a bacterial pathogen induce allergic airway sensitization. J Allergy Clin Immunol. 2008; 122(3): e Blasi F, Aliberti S, Allegra L, Piatti G, Tarsia P, Ossewaarde JM, et al. Chlamydophila pneumoniae induces a sustained airway hyperresponsiveness and inflammation in mice. Respir Res. 2007; 8: Bilenki L, Wang S, Fan Y, Yang J, Han X, Yang X. Chlamydia trachomatis infection inhibits airway eosinophilic inflammation induced by ragweed. Clin Immunol 2002; 102(1): Normann E, Gnarpe J, Gnarpe H, Wettergren B. Chlamydia pneumoniae infection predicts a reduced risk for subsequent atopic disease. Acta Paediatr 2005; 94(6): Schmidt SM, Muller CE, Wiersbitzky SK. Inverse association between Chlamydia pneumoniae respiratory tract infection and initiation of asthma or allergic rhinitis in children. Pediatr Allergy Immunol 2005; 16(2): allergi i prakxsis 4/2008