Järnmetabolism hos barn

Transkript

1 Equalis användarmöte i hematologi mars 2019: Järnmetabolism hos barn Staffan Berglund

2 Järnmetabolism hos barn disposition Prevalens och risker med järnbrist varför bryr vi oss? Vad skiljer barnen järnomsättning från vuxna? Järnomsättning hos nyfödda ett kapitel för sig! Stadier av järnbrist och hur vi identifierar dem Framtida markörer för järn och erythropoes Riksgrupper i Sverige när behöver vi lab?

3 Järnbrist ett globalt hälsoproblem Järnbrist är det vanligaste bristtillståndet av mikronutrienter Stort globalt hälsoproblem 2 miljarder drabbade! 2-25% av barn - även i Europa Högt på agendan hos världssamfunden Barn och nyfödda drabbas värst! Eussen S, Alles M, Uijterschout L, Brus F, van der Horst-Graat J 2015 Iron intake and status of children aged 6-36 months in Europe: a systematic review. Ann Nutr Metab 66:80-92.

4 Järnbrist ett globalt hälsoproblem

5 Järnbrist inte bara ett problem för blodet Järn ingår i flera viktiga enzym i hjärnan Järn behövs t.ex för: Myelinisering av nerver Produktion av neurotransmittorer Energimetabolism Cellproliferation

6 Exempel på djurforskning om järn och hjärna Påverkad myelinisering: Nervcellernas myelin hos råttor som haft järnbrist i 10 dagar Kontroller Järnbrist Beard JL, Wiesinger JA, Connor JR. Dev Neurosci. 2003; 25(5):

7 Exempel på djurforskning om järn och hjärna Påverkade nivåer av neurotransmittorer: Sjunkande dopamin och stigande noradrenalin i likvor hos apor som haft järnbrist Coe CL, Lubach GR, Bianco L, Beard JL. Dev Psychobiol. 2009; 51(3):

8 Exempel på klinisk forskning om järn och hjärna: OBSERVATIONSSTUDIER: Barn med järnbrist har: Sämre minne Mer beteendeproblem Sämre kognitiv förmåga Sämre skolresultat Men det kan vara en samvariation Disadvantaged Environment Iron deficiency Quality of Parent child interactions Brain development and function Level of child involvement with the environment Behavior development Arcanjo FP, Arcanjo CP, Santos PR (2016) Schoolchildren with Learning Difficulties Have Low Iron Status and High Anemia Prevalence. J Nutr Metab 2016,

9 Exempel på klinisk forskning om järn och hjärna: INTERVENTIONSSTUDIER: Järntillskott till barn med järnbrist Förbättrar järnstatus Förbättrar psykomotoriska utfall (i vissa studier) Förbättrar skolprestationer hos äldre barn Men få studier har visat en tydlig effekt på neurologisk utveckling väldigt få har följt lång term effects! En nylig metaanalys drog slutsatsen att det inte finns stöd för att järntillskott är till nytta. Petry N, Olofin I, Boy E et al. (2016) The Effect of Low Dose Iron and Zinc Intake on Child Micronutrient Status and Development during the First 1000 Days of Life: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients 8

10 Exempel på klinisk forskning om järn och hjärna: PREVENTIONSSTUIDER: Endast ett fåtal har undersökt effekten på neurologisk utveckling 3 av 5 visade förbättrad psykomotorisk utveckling Ingen har tydligt visat förbättrad kognitiv utveckling Minst fyra studier har visat misstänkta negativa effekter: Sämre tillväxt Ökad risk för infektioner Sämre kognitiv utveckling! Hypotes: Järntillskott kan ge negativa effekter!

11 Negativ effekt av järntillskott på NEUROLOGISK UTVECKLING?? Vid 6 mån: Randomiserade till 12.7 vs 2.3 mg/l (Formula) Uppföljning av 473 barn vid 10 års ålder Samtliga neuro-utfall var sämre i hög-järn-gruppen! Lozoff B, Castillo M, Clark KM, Smith JB. Arch Pediatr Adolesc Med. 2012; 166(3):

12 Skillnaden fanns hos de med högt Hb från start!

13 Forskningshypoteser om järn och hjärna: Hypotes 1: Järnbrist kan påverka hjärnan AKUT Hypotes 2: Järnbrist kan påverka hjärnan IRREVERSIBELT (Long term effects) behov av prevention Hypotes 3: Järnbrist UTAN anemi påverkar hjärnan negativt Hypotes 4: Järntillskott för de som inte behöver kan ge negativa effekter!

14 Take home message Järnbrist är vanligt och kan skada hjärnan irreversibelt viktigt att identifiera riskgrupper. Dock risk för adverse effects om fel grupper ges järn.

15 GROWTH INCREASED NEEDS Other tissues (proteins etc.) Tissues (2mg/kg) Muscles (Myoglobin) 50mg /kg DMT1 Fe 3+ Fe 2+ Fe 3+ ferroportin Heme Fe? Absorption (14 40µg/kg) 350 µg/kg Blood (Hemoglobin) Oxygen transport (30 35mg/kg) Plasma (35µg/kg) Intestinal lumen Losses (14 40µg/kg) 350 µg/kg 350 µg/kg Liver, spleen, macrophages (Ferritin) Storage (2 30mg/kg)

16 Tillväxt kostar järn Tissues Oxygen transport Storage Total body iron (mg) år 2 år ~10 kg ~13 kg

17 Rekommenderat intag av järn Livsmedelsverket

18 Take home message Järnbrist är vanligt och kan skada hjärnan irreversibelt viktigt att identifiera riskgrupper. Järnbehovet hos barn är större pga expanderande vävnad

19 Nyfödda den största riskgruppen Mycket hastig vävnadsexpansion Kroppsvikten fördubblas på 6 månader (från 3 till 7.5 kg = > 200 mg järn??!) Tredubblas på 1 år Paradox: Bröstmjölk innehåller bara 0.3 mg/l ( mg/dag!!) Dessutom: Nu utvecklas hjärnan som mest behovet av järn som störst! Lösning: Ett extra lager (75 mg/kg) kombineras med stor sparsamhet!

20 Nyfödda en stor riskgrupp för järnbrist Total body iron (mg) Tissues Oxygen transport Storage Hb ~200 Hb ~100 Hb ~120 Birth 6 wk 6 mo 12 mo ~3.5 kg ~4-5 kg ~8 kg ~10 kg

21 Normalt järnstatus hos nyfödda µg/l " 2SD" mean "+ 2SD" , Months µg/l " 2SD" mean "+ 2SD" , Months Saarinen et al. J of Ped 1978;92 Saarinen et al. Acta Ped Scand 1978;67

22 Normalt järnstatus hos nyfödda % " 2SD" mean "+ 2SD" , µmol/l " 2SD" mean "+ 2SD" , Months Months Saarinen et al. J of Ped 1977;91 Saarinen et al. J of Ped 1077;91

23 Normalt järnstatus hos nyfödda " 2SD" mean "+ 2SD" µg/l , Months Saarinen et al. J Ped 1978;92 Berglund et al. Ped Res 2014;76

24 Take home message Järnbrist är vanligt och kan skada hjärnan irreversibelt viktigt att identifiera riskgrupper. Järnbehovet hos barn är större pga expanderande vävnad Järnstatus varierar kraftigt under första levnadsåret mycket svårtolkat

25 Stadier av järnbrist Other tissues (proteins etc.) Muscles (Myoglobin) Tissues (2mg/kg) DMT1 Fe 3+ Fe 2+ Fe 3+ ferroportin Heme Fe? Absorption ( µg/kg) 350 µg/kg Blood (Hemoglobin) Oxygen transport (30 35mg/kg) Plasma (35µg/kg) Intestinal lumen Losses (14 40µg/kg) 350 µg/kg 350 µg/kg Liver, spleen, macrophages (Ferritin) Storage (2 30mg/kg)

26 Stadier av järnbrist Stadier av järnbrist: 1. Uttömda lager Plasma (35µg/kg) Ferritin

27 Stadier av järnbrist Stadier av järnbrist: 1. Uttömda lager 2. Tidig funktionell brist (vävnaderna har ej tillräckligt) Tissue iron?? TS TfR Plasma (35µg/kg) Hemoglobin? MCV Ret Hb? Ferritin

28 Är järnbrist utan anemi också farligt? 7 st järnbristiga nyfödda apor vs 7 st med bra järntillgång Pyruvat/glutamin i likvor påverkat vid 4 månader INNAN Hb sjunkit Fosfokreatin/creatin lägre vid 4 och 8 mån Järnbrist påverkar hjärnan innan Hb sjunker Rao R, Ennis K, Lubach GR et al. (2016) Metabolomic analysis of CSF indicates brain metabolic impairment precedes hematological indices of anemia in the iron-deficient infant monkey. Nutritional Neuroscience, 1-9

29 Stadier av järnbrist Stadier av järnbrist: 1. Uttömda lager 2. Tidig funktionell brist 3. Etablerad funktionell brist Tissue iron TS TfR Plasma (35µg/kg) Hemoglobin MCV Ferritin

30 Hur mäter vi järnbrist? I första hand de vanliga! Uttömda depåer Tidig funktionell Brist Etablerad funktionell järnbrist Ferritin Transferrinmättnad Normalt MCV Normalt ( ) Hemoglobin Normalt Normalt (Serumjärn) Normalt?? (Transferrin) Normalt??

31 Föreslagna nedre gränsvärden Hb 105 MCV 73 Ferritin 20 4 mo 6 mo 9 mo 105 (97-110) 71 (70-73) 9 (9-17) 100 (97-110) g/l 71 (70-73) fl 5 (9-17) ug/l TfR mg/l Domellöf et al, J Nutrition 2002; 132: (Dallman et al. AJCN 1980;33: Emond et al. Arch Dis Child 1996;74:36-9. Looker et al. JAMA 1997;277: Virtanen et al. AJCN 1999;69: )

32 Att kombinera olika markörer, ett exempel: Variable Cut off at 6 mo Ferritin < 12 µg/l Mean cell volume (MCV) < 71 fl Transferrin saturation (TS) < 10 % Transferrin receptor concentration (TfR) > 11 µg/l Iron deficiency (ID) if at least 2 / 4 of above Iron deficiency anemia (IDA) ID and Hemoglobin < 105 g/l

33 Anemi inte alltid pga järnet Hemoglobinopatier Hemolys Anemia of chronic disease Prematuritetsanemi

34 Prematuritetsanemi

35 µg/l Metodskillnader 700 " 2SD" mean "+ 2SD" , Months ug/l FERRITIN: 250 friska nyfödda Ramco Lab 1 Kemlab Lab Mo Saarinen et al. Acta Ped Scand 1978;67 Björmsjö et al. Unpublished 2019

36 Metodskillnader ferritin Iron depletion (ferritin < 12ug/L): Lab 1: 0.4% Lab 2: 3.6% Lab 2 Lab 1

37 Take home message Järnbrist är vanligt och kan skada hjärnan irreversibelt viktigt att identifiera riskgrupper. Järnbehovet hos barn är större pga expanderande vävnad Järnstatus varierar kraftigt under första levnadsåret Samma markörer som hos vuxna men gränsvärden kan vara annorlunda!

38 Tänkbara nya markörer: Transferrinreceptor fri från inflammationspåverkan? Retikulocyt Hb (CHr) Hepcidin Erythroferron Hur vet vi vilka som är bra markörer?

39 Hepcidin the missing key? The regulator of iron Decreases absorption Decreases release from liver and macrophages Mechanism: Regulate ferroportin (Nemeth 2004) ID Hepcidin Krause A et al FEBS Lett Park CH et al.. J Biol Chem Nemeth E. Adv Hematol. 2010

40 Method The Swedish cord clamping study: Full term infants n=382 with birth weight g Randomized to Early ( 10 s) or Delayed ( 180s) cord clamping Iron status at 4 months of age: Ferritin (Ft) Transferrin saturation (TS) Mean cell volume (MCV) Transferrin receptor concentration (TfR) ID if 2/4: < 12 µg/l < 10% < 72 pg > 8 µg/l

41 Results at 4 mo: Effect of intervention P = Median=39ng/ml Median=20ng/ml

42 Results at 4 mo: Correlations to other markers Predictors of Hepcidin: LogFerritin: r 2 =0.39

43 Results at 4 mo: Correlations to other markers Predictors of Hepcidin: LogFerritin: r 2 =0.39 TS: r 2 =0.16

44 Results at 4 mo: Correlations to other markers Predictors of Hepcidin: LogFerritin: r 2 =0.39 TS: r 2 =0.16 MCV: r 2 =0.24

45 Results at 4 mo: Correlations to other markers Predictors of Hepcidin: LogFerritin: r 2 =0.39 TS: r 2 =0.16 MCV: r 2 =0.24 TfR: r 2 =0.36

46 Results at 4 mo: Hepcidin in ID infants P = Median=34ng/ml (range: 3 225) Median=5.5 ng/ml (range: ) ID was defined as 2 of 4 of the following: Ferritin < 12 ug/l, TS< 10%, MCV< 72 pg, TfR > 8 ug/l

47 Hepcidin in ID infants P10= 16ng/ml 100% sensitivity to ID

48 Erythroferron Erythroferron Bäckström et al. Unpublished

49 Take home message Järnbrist är vanligt och kan skada hjärnan irreversibelt viktigt att identifiera riskgrupper. Järnbehovet hos barn är större pga expanderande vävnad Järnstatus varierar kraftigt under första levnadsåret Samma markörer som hos vuxna men gränsvärden kan vara annorlunda Bättre markörer för funktionell järnbrist behövs några nya finns i pipeline!

50 Riskgrupper bland svenska barn när behöver vi dessa labmetoder? ÖKADE FÖRLUSTER/FÖRSÄMRAT UPPTAG eller PRODUKTION Prematurfödda barn intensivvård IBD-patienter Cancerpatienter Postoperativt.. Svårtolkat pga inflammation!

51 Riskgrupper bland svenska barn när behöver vi dessa labmetoder? LÅGT INTAG I FÖRHÅLLANDE TILL BEHOV Barn 0-6 månader med låg födelsevikt Barn 6-18 månader med Fortsatt exklusiv amning Intag av järnfattig kost ex komjölk, vegankost Stora barn och ungdomar Ensidig kost

52 Riskgrupp: Barn med låg födelsevikt Låg födelsevikt ger snabbare förbrukning av medfött lager Risk för tömda depåer före 4 månaders ålder Barn < 2000 g drar nytta av järntillskott Oklarheter finns kring: Dos Duration (start och slut) Långsiktiga positiva / negativa effekter Och.

53 Barn med låg födelsevikt största riksgruppen Låg födelsevikt (< 2500g) Orsak: Snabb tillväxt, små depåer vid födsel Riskerar grav järnbrist känt sedan > 50 år Rekommenderas järntillskott Total body iron (mg) Tissues Oxygen transport Storage Birth 6 wk 3 mo 6 mo (WHO) WHO. Iron Deficiency Anemia: assessment, prevention and control; 2001 Edmond K, Bahl R. Optimal feeding of low birth weight infants. Switzerland: World Health Organization;2006

54 Take home message Järnbrist är vanligt och kan skada hjärnan irreversibelt viktigt att identifiera riskgrupper. Järnbehovet hos barn är större pga expanderande vävnad Järnstatus varierar kraftigt under första levnadsåret Samma markörer som hos vuxna men gränsvärden kan vara annorlunda Bättre markörer för funktionell järnbrist behövs några nya finns i pipeline! Svenska riskgrupper: Barn med kronisk sjukdom, låg födelsevikt, exklusivt ammade > 6 mån, komjölkmissbrukare, veganer?

55 Acknowledgements Research Group: Maria Björmsjö, PhD-student Josefine Starnberg, MD, PhD Petter Sande, dietician Fredrik Bäckström, MD Magnus Domellöf, Professor Olle Hernell, Professor Bo Lönnerdal, Professor Collaborators: Mikael Norman, Professor Björn Westrup, MD, PhD Carolyn Slupsky, Professor Pernilla Lif, Ass Professor Ola Andersson, MD, PhD Research Nurses: Kerstin Andersson Carina Forslund Marie Lindvall Maine Forsberg Gunilla Strinnholm Camilla Lingbro