Folat, B12. och varför det är farligt och fel att behandla folatbrist med bara B12

Transkript

1 Folat, B12 och varför det är farligt och fel att behandla folatbrist med bara B12 EQUALIS användarmöte hematologi, Johan Hultdin Klinisk kemi, laboratoriemedicin Norrlands Universitetssjukhus, Umeå

2 ST kurs i hematologi, Umeå maj 2017 ST läkare gjorde hemtenta med fritextsvar som lämnades in i god tid innan kursen två frågor om B12 och folat: Beskriv vad som händer om man behandlar en anemi orsakad av B12 brist med bara folat, ta med kort och långsiktiga aspekter på hematologiska och andra laboratorieparametrar och klinisk bild. (1 poäng) Beskriv vad som händer om man behandlar en anemi orsakad av folatbrist med bara B12, ta med kort och långsiktiga aspekter på hematologiska och andra laboratorieparametrar och klinisk bild. (1 poäng)

3 Beskriv vad som händer om man behandlar en anemi orsakad av folatbrist med bara B12, ta med kort och långsiktiga aspekter på hematologiska och andra laboratorieparametrar och klinisk bild. (1 poäng) Svarsexempel ST kurs hematologi N = 21 Flera svar per individ Homocystein ökar (paradoxalt?) 14 Ingen bra effekt vid uppföljning/kortvarig effekt 5 Ingen effekt på blodbilden 11 Depressiva kognitiva symptom 1 Försämra neurologiska bristsymtom 2 Inga neurologiska symptom av folatbrist 18

4 Men vad är rätt svar på frågan?

5 Reynolds EH. The neurology of folic acid deficiency. Handb Clin Neurol. 2014;120: PMID:

6 Historik Perniciös anemi beskrevs Neuropsykiatriska och hematologiska förändringar. Varierad bild från nervsystemet, perifera nerver, psykiatriska symptom, spinal cord syndrom. Påtaglig dissociation mellan hematologiska och neuropsykiatriska symptom.

7 Historik behandling Folsyra syntetiserades 1945, tre år före B12. Viss korrektion av anemi men aggravering av neurologiska symptom. Ofta sedan återfall hematologiskt. Vissa fall bättre neurologiskt, sedan sämre. Konsensus ca var (baserat på studier före 1950) att: 1. Neuropsykiatriska förändringar orsakas bara av B12 brist, inte av folatbrist. 2. Folat är bara skadligt för nervsystemet, inga neuropsykiatriska symptom av folatbrist. Trots att studier mot slutet av 50 talet och senare talade mot slutsatserna ovan. DETTA VAR FEL REDAN DÅ OCH ÄR ÄNNU MER FEL IDAG!

8 Symptom Läkemdelsboken, Anemi Samma symptom vid folatbrist som vid B12 brist. Olika frekvenser men ändå inte så olika ändå.

9 Symptom 25% med neuropsykiatrisk sjukdom som är behandlingsbar med folat har inte hematologiska förändringar. I vissa fall är folatbristen sekundär till sjukdomen men även i dessa fall har patienten nytta av folatbehandling.

10 B 12 B 2 Folat (B9) B 6

11 B 12 B 2 Folat (B9) B 6 MTHFR Metylen tetrahydrofolatreduktas

12 MTHFR 677C>T och 1298A>C MTHFR 677 CC 677 CT Heterozygot 677 TT Homozygot 1298 AA 15 % 20 % 8 % * 1298 AC Heterozygot 26 % 20 % ** 1298 CC Homozygot 11 % * Funktionell folatebrist vid S Folat < 15 nmol/l (ref < 7 nmol/l). ** Sannolikt också något mer utsatta.

13 Mekanismer Folat ifödan DNA Metylering B12 5,10 Metylentetrahydrofolat MTHFR DNA syntes DNA reparation Misinkorporering av uracil 5 Metyltetrahydrofolat DNA metylering DNA stabilitet Genuttryck Onkogener Tumörsupressorgener Kreatinin Proteiner Fosfolipider Myelinskidor Neurotransmittorer Spermin och spermidin

14 Behandling enbart folat vid B12 brist Temporärt viss hematologisk förbättring men sedan relaps. Om man följer patienten hinner man upptäcka terapisvikten på blodvärden innan neurologiska symptom uppkommer.

15 Behandling enbart B12 vid folat brist Temporärt viss hematologisk förbättring men sedan relaps. Om man följer patienten hinner man upptäcka terapisvikten på blodvärden innan neurologiska symptom uppkommer.

16 B 12 B 2 Folat (B9) B 6 MTHFR Metylen tetrahydrofolatreduktas

17 Anemier Järnbristanemi Sekundär anemi Megaloblastanemi makroblastisk / megaloblastisk Beror på brist på vitamin B12 och /eller folat Perniciös anemi B12 brist pgaautoantikroppar Hemolytiska anemier

18 B12 - uptake and transport Liver

19 Metylmalonsyra Tarmbakterier bildar propionsyra som tas upp av tarmen

20 B12 brist etiologi Gastrointestinalt Autoimmunt Läkemedel Lågt intag veganbarn. Infektion Övrigt Kronisk gastrit, gastrectomi, eller annan magsäckssjukdom. Pankreassjukdom Tunntarmresektioner. Celiaki, inflammatorisk tarmsjukdom. Perniciös anemia brist på intrinsic factor pga autoantikroppar mot intrinsic factor eller parietalceller. Autoimmuna thyroideasjukdomar Vitilligo Allt som sänker saltsyran i magsäcken. Mest hos äldre men fler unga nu? Strikta veganer. Bröstmjölksuppfödda Fiskbandmask, HIV. NO 2, lustgas

21 Nomenklatur Transcobalamin Proportion i blodet % av B 12 i blodet Transportprotein Transcobalamin II Holotranskobalamin Holo TC Ett mått på transkobalamin II bundet B12. Haptocorrins 70 90% av B 12 i blodet R binderare R protein Transcobalamin I Transcobalamin III Cobalophilin Aktivt B12

22 B12-index = Wellness score (enl referensen nedan) Baseras på Holo-TC (holo-transkobalamin) B12 MMA Hcy Wellness score = log10(holotct/n) + log10(b12t/n) log10(mmat/n) log10(hcyt/n) Ex: MMAt/n = MMA testperson / MMA normal Clin Chem Lildballe et al

23 Risk för lågt MMSE minimentaltest <22 (max 30) OR (95%CI) Lågt B12-index* 5.60 ( ) Högt homocystein 4.85 ( ) Lågt Holo-TC 4.36 ( ) Högt MMA 3.41 ( ) Lågt B ( ) * Baseras på: Holo-TC, B12, MMA, Hcy N = 839 Bästa scoret måste innehålla homocystein för det är det enda som även tar in folat i riskbedömningen Clin Chem Lildballe et al

24

25 Icke dement Vaskulär demens Alzheimer Csv/S albuminkvot S Folat Csv Folat Kvot Csv Folat/S Folat 6,83 9,71* 6,25 13,4 13,4 11,2 30,4 25,8* 26,3* 2,46 2,09* 2,53 Hypoteser till fynden ovan: Skadad blodhjärnbarriär ger läckage från Csv till S Skadad pumpmekanism i plexus choroideus Folatreceptorfunktion Reduced folate carrier Protonkopplad folat transportör Ökat behov i CNS

26 Kungsholmenprojektet - demens European Journal of Neurology 2009, 16:

27 Blir det bättre av att mäta den nya markören holotranskobalamin = B12bundet till transkobalamin II? Slutsats: Kanske i enstaka fall men kanske inte som startutredning. Men en Klinisk risk är att man missar folatbrister i alla fall.

28 RDI för folat ca 400 g/dygn (USA) Borde man inte ha olika RDI beroende på MTHFRgenotyp? RDI = rekommenderat dagligt intag

29 Gammal osanning: Folatbrist är ovanligt i Sverige Kom till genom konsensus De vanliga polymorfierna i folatomsättningen var inte kända bland annat. Folat i kosten

30 B /Erc Folat vs S /P Folat Alla äldre studier av detta använde sig av mikrobiella metoder. Nutida kliniska metoder är optimerade för att mäta 5 methyl tetrahydrofolat, den huvudsakliga folatformen i plasma. Man ser ingen skillnad i nivåer mellan gamla och nya metoder när man analyserar S /P Folat Stora preanalytiska fel i metoden för B /Erc Folat. Förbehandlingssteg. Dessa steg är överhoppade när man kör controller. Därför kan metoden se ut att fungera.

31 Faktorer som ökar homocystein Ärftliga faktorer MTHFR polymorfier vanligt Cystation beta syntetas ovanligt Anses öka med åldern? Lägre hos kvinnor före menopaus Så liten skillnad att olika referensintervall inte ska användas. Skillnaden nog mindre än metodimprecisionen.

32 Faktorer som ökar homocystein Rökning Kaffe, alla sorter, även bryggkaffe (även koffein ökar) Nedsatt njurfunktion Nedsatt leverfunktion Hög etanolkonsumtion Brist på B 12 och folat, till viss del B 6 Antiepileptiska läkemedel är nästan alltid antifolater på något sätt. Folat antagonister metotrexat, trimetoprim

33 Faktorer som ökar homocystein Rökning Kaffe, alla sorter, även bryggkaffe (även koffein ökar) Nedsatt njurfunktion Nedsatt leverfunktion Hög etanolkonsumtion BristpåB 12 och folat, till viss del B 6 Antiepileptiska läkemedel är nästan alltid antifolater på något sätt. Folat antagonister metotrexat, trimetoprim

34 Gradvis utveckling folatbrist Victor Herbert ( ) Gjorde första heroiska försöket med att åstadkomma folatbrist på människa (på sig själv). Mycket citerat arbete, n= 1. Trans Assoc Am Physicians. 1962;75: Formulerade även hypotesen om metylfällan (folatfällan methyl trap / folate trap)

35 B 2 B 12 B12 brist skapar en folatfälla, falskt höga folat! Folat (B9) FOLATFÄLLAN FOLATE TRAP Folat fångas i formen metyltetrahydrofolat och tar sig inte vidare. Det är denna form som kvantiteras i våra metoder. B 6

36 Gradvis utveckling folatbrist Trippelkokad mat som blivit folatbristig. Repetitiv provtagning inklusive benmärgar. 1. Minskning av S Folat inom 1 3 veckor. Negativ folatbalans. 2. Biokemiska och morfologiska tecken på brist på vävnadsfolat. Milda/måttliga megaloblastiska förändringar kommer i benmärgen. Stora, klumpiga stavkärniga granulocyter ses innan påverkan ses på erytroida prekursorer.

37 Gradvis utveckling folatbrist 3. Inom några veckor från benmärgsförändringarna kommer förändringar i perifera blodet. Ses vid brist på både folat och B12 brist. Hypersegmenterade granulocyter ses innan MCV stiger (inte säkert förhöjt). Anisocytos hos en del patienter men inte hos alla. Variabel bild innan MCV stiger mer påtagligt.

38 Gradvis utveckling folatbrist 4. Makrocytos utan anemi uppkommer. Ofta hypersegmenterade neutrofila. Variabel bild. 5. Makrocytär anemi. Patienten ofta asymtomatisk.

39 Gradvis utveckling folatbrist 6. Svår anemi Laktatdehydrogenas ökat vid hematokrit <30 %. Kraftig ökning vid hematokrit <20 %. Vanligare vid B12 brist än vid folatbrist. Megaloblastisk benmärg. MCV slutar eventuellt stiga och kan börja sjunka. Anemisymptom uppkommer.

40 Relativt vanlig! Megaloblastanemi Megaloblastanemi med reducerad DNA syntes som ger obalanserad cellulär tillväxt med intakt RNA syntes men begränsad celldelning. Oftast orsakad av brist på B vitaminerna B12 och folat (B9). Ca 15% av svenskar över 70 år har B12 brist men inte lika vanligt med megaloblastanemi. Ca 15% över 70 år har folatbrist, oftast i combination med B12 brist

41 Megaloblastanemi Perniciös anemi mer ovanligt, autoimmun. Berömd men inte så vanligt orsak till megaloblastanemi nya fall / varje år, prevalens 0,13 0,20 % Vanligare hos kvinnor, sent i livet. Ofta atrofisk gastrit, brist på intrinsic factor. Ärftlig! Auto antikroppar mot intrinsic factor vanligt.

42 Megaloblastanemi

43 Megaloblastanemi

44 Megaloblastanemi

45 Megaloblastanemi

46 Megaloblastanemi

47 Megaloblastanemi

48 Megaloblastanemi

49 Megaloblastanemi

50 Megaloblastanemi

51 Laboratoriefynd Järn ökat, ferritin ökat. Haptoglobin lågt. Bilirubin kan vara ökat. Laktatdehydrogenas ökat.

52 Laboratoriefynd S Folat lågt, ibland i nedre refereinsintervallet. S B 12 lågt, normalt eller högt. Mest vanligt med låga värden. P /S Homocystein ökat. S Metylmalonsyra (MMA) ökat.

53 Laboratoriefynd Hematologiska förändringar ofta sent. Pepsinogen och gastrin i serum indikerar nedsatt funktion i magsäcken. Antikroppar mot intrinsic factor eller transglutaminasantikroppar (ev endomysieantikroppar) indikerar autoimmun komponent. Tunntarmsbiopsi indikerar B 12 malabsorption. Ovanstående tester diagnosticerar inte brist, ger information om genes / predisposision. Schillingtestet är insomnat nu. Bör vara nedlagt.

54 Graviditet och B12 / folat Risk för brist: Strikta veganer utan vitamin substitution. Riskdiet för att utveckla B12 brist hos moder och foster!

55 Plasmavolymen ökar, max kring vecka 24. Erytropoesen ökar för att förhindra utspädning. Normalisering 1 3 veckor efter partus. Järnbrist vanligast mikrocytär anemi. Även megaloblastanemi förekommer. Vanligare hos de som fött flera barn förut. Fostret behöver järn, B12 och folat. Graviditet En mamma med B12 brist som bröstföder sitt barn får en baby med B12 brist. Symptom megaloblastanemi, neurologiska förändringar irreversibla ibland. Kramper I nyföddhetsperioden.

56

57 Supplementering med folat för att förebygga neuralrörsdefekter Måste börja minst fyra veckor innan befruktning. För sent när graviditetstestet är positivt. Folat behövs I första trimestern för neuralrör mm. Folat behövs I tredje trimestern för hjärnans utveckling.

58

59

60 Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007;16(7):

61 Changes in CRC incidence after food folate fortification in the US and Canada:

62 Stipulerade effekter av folsyraberikning i Sverige (SBU): NTD: 4 5 NTD/år kan förhindras Colorektal cancer: Incidensen av CRC kan öka med 5 10% ca. 25 inducerade aborter pga NTD kan undvikas Detta kan innebära ca extra CRC per år i Sverige

63 Enkät ST kurs hematologi Kvot B12/folat Kommentar: Folatbrist lika vanligt som B12 brist. Kvoten B12/folat borde ligga ca 1,0.

64 Enkät ST kurs hematologi Kvot Homocystein / MMA

65 Enkät ST kurs hematologi kvoter B12 / Homocystein Folat / Homocystein Kommentar: B12 brist förekommer vid normala nivåer, gråzonerna stora. Folatbrist lika vanligt som B12 brist. Gråzon även för folat.

66

67 Algoritmförslag Schedvin G et al, Clin Chem Lab Med 2005;43(10):

68 Sammanfattning B12 brist förekommer vid låga, normala och höga nivåer av B12 iplasma. Folatbrist förekommer vid låga nivåer och vid nivåer i nedre referensintervallet. Bristpå B12 och folat avslöjas av homocystein. Metylmalonsyra avslöjar endast B12 brist. Folatbrist ger neuropsykiatriska och hematologiska symptom. B12 brist ger neuropsykiatriska och hematologiska symptom. Ofta dissociation mellan neuropsykiatriska och hematologiska symptom.

69 Beskriv vad som händer om man behandlar en anemi orsakad av folatbrist med bara B12, ta med kort och långsiktiga aspekter på hematologiska och andra laboratorieparametrar och klinisk bild. (1 poäng) Svarsexempel ST kurs hematologi N = 21 Homocystein ökar (paradoxalt?) 14 Ingen bra effekt vid uppföljning/kortvarig effekt 5 Ingen effekt på blodbilden 11 Depressiva kognitiva symptom 1 Försämra neurologiska bristsymtom 2 Flera svar per individ Rätt men inte paradoxalt! Rätt Fel Rätt Rätt Inga neurologiska symptom av folatbrist 18 Fel 85% trodde fel före! 100% visste rätt efter!

70 Laurells Klinisk kemi i praktisk medicin 10:e upplagan, 2018 Studentlitteratur ISBN

71 Vitamin B12 Folat (vitamin B9)

72 Folatbrist ger neuropsykiatriska symptom!!