Farmakokinetiken av kobolamin (B 12 )

Transkript

1 MCV och anemityp

2 B12-brist symptom Tungsveda (glossit) Parastesier i händer/fötter Nedsatt känsel i händer/fötter(vibration sinne och ytlig sensibilitet) Nedsatt finmotorik Sömnbesvär/depression Vid grav långvarigbrist: gångsvårigheter, svaghet, pareser, demens

3 Farmakokinetiken av kobolamin (B 12 ) B12 proteinbundet frigörs vid ph 2.0 av pepsin R-protein (jfr haptokorrrin) från saliv och parietalcellerna Upplöses i duodenum av pancreasenzymer och binds starkt till IF Komplexet B12-IF upptas av specifika receptorer i borstbrämen i distala ileum där komplexet bryts ner och B12 binds till blodets TC 1-3% av tarmens B12 diffunderar passivt genom tarmväggen; Doser om 1000ug/dag behövs vid nedsatt upptag I blodet är en större del bundet till haptokorriner Total B12 = TC-B12 + Haptokorrin-B12

4 Sänkt B12 frisättning från föda Föda-föda kobolamin malabsorption Kanske den vanligaste orsaken till sänkt B12-värde

5 Inadekvata nivåer av Intrinsic factor Perniciös anemi Total eller partiell gastrektomi Kongenital IF brist Kongenitalt defekt IF

6 Prevalens B12-brist Klassisk PA (perniciös anemi) 1-3 promille i hela befolkningen 1-2% av alla över 70 år 10-15% har B12-brist i åldrar över 70 år

7 Felaktig frisättning av B12 från B12-R bindare komplex Pankreas insufficiens Zollinger-Ellisons syndrom

8 Avledning av dietärt B12 Abnorm bakterieflora pga bakteriell överväxt i tunntarmen; blind loop syndrome Fisk Binnikemask

9 Malabsorption pga defekter i terminala ileum Ileumresektion Chrons sjd Tropisk sprue Imerslund-Gräsbeck syndrom med proteinuri

10 Läkemedelsorsakad Aminosalisylsyra, neomycin, kolchicin, KCl Metformin, cholestyramin

11 Hematologiska biverkningar Lustgas (Kväve Oxid)

12 5-Methyl-THF Homocystein# Vitamin B 12 Methionine synthase * N2O THF Methionine Megaloblastic anemi SCD?Abort? # Brist på Vit B 12 leder till ökning av Homocystein koncentration * Beror på längden av exponering till N2O och patientens allmän tillstånd

13 Vilka personer kan drabbas av Vitamin B12 brist vid lustgasnarkos? Kvinnor i fertil åldern (Curr Ther Res 1996) Veganer (Hematology 1997) Personer > 70 år gammal (J Intern Med 1999) Alkoholist (Hematology 1997)

14 Hematological Effects Megaloblastisk haemopoiesis och försämrad benmärgsfunktion hos alla 8 patienter som genomgick hjärtkirurgi efter 24 timmars exposition Mindre än 6 timmars exposition för N2O leder troligen inte till några hematologiska förändringar hos friska patienter Patienter med preoperativ oupptäckt brist på B12 eller folat är kanske en risk men inga studier finns tillgängliga Eger et al. Anesth & Analg 1990

15 Komplex mekanism HIV infektion

16 Nutritionell brist Åldringar Alkoholister

17 Malabsorption pga skada i jejunum Celiaki, Mb Crohn, Tropisk sprue, resektion, diabetesenteropati

18 Läkemedel och toxiska Sulfalazin substanser Folatantagonister, t.ex metotrexat, trimetoprim

19 Ökade behov Graviditet och amning, prematur, kronisk hemolytisk anemi Maligna sjd. Och kronisk inflam. sjd. t.ex. reumatoid artrit, tuberkulos, kronisk hjärtsvikt

20 Ökade förluster Dialys, vissa hudsjd

21 Komplexa/okända orsaker Alkoholmissbruk EP-läkemedel P-piller, cycloserin (2: linjens tuberkulostatika)

22 Ärftliga rubbningar i folatabsorption/metabolism Hereditär folatmalabsorption ytterst sällsynt Glutamate formininotransferase-cyclodeaminase brist

23 Förvärvade defekter i nucleinsyrasyntesen Purinanaloger (Azatioprin mm) Pyrimidin analoger (5-Fluouracil mm) Cyclofosfamid Arsenik förgiftning

24 Ärftliga rubbningar i nukleinsyrasyntesen Ytterst sälsynta Orotic aciduri Inborn error of metabolism, ureacykeln, hyperamonemi Lesch-Nyan syndrom X-linked, gikt, svåra neurologiska skador med mental retardation, självmutilation HGPRT (hypoxantine guanine phosphoribosyl transferas brist)

25 Makrocytos med normoblastisk erytropoes

26 Fysiologiskt Nyfödda Vissa vid normal graviditet

27 Utredningsförslag av makrocytär anemi med isolerad B12-brist Yngre patient (< ca 65 år) Gastroskopi med biopsi (ventrikel + duodenum) eller Makrocytär anemi +subnormalt B12 +normalt folat och ferritin+gastrin o pepsinogen I förhöjt + Intrinsic-factor ak/parietalcellsak + kontroll av behandlingens effekt Äldre pat. o begränsad utredning Makrocytär anemi + subnormalt B12 +MMA förhöjt +normalt folat o ferritin Kontroll av behandlingens effekt

28 Kontroverser kring vitamin B-12 Kriterier för fullgod behandling av perniciös anemi enl. Killander och Werner Snabb normalisering av erytropoesen i benmärgen Uttalad sänkning av serumjärnet redan efter ett par dygn Retikulocytos mb 3-4:e dygnet o max 9-10:e dygnet Ökn av Röda o Hb synbar efter en vecka Vita o TPK mot normalisering slutet första behveckan Hb normaliserad 6-12 veckor efter behandlingsstart

29 Behandling B12-brist/Folsyrabrist Induktionsbeh 1mg cyonokobolamin 2x2 po eller 1mg hydroxokobolamin sc Folacin 5mg 2x2

30 Behandlingskontroll Om diagnosen rätt skall Hb normaliseras av behandling förutsatt att järnförråden ej tar slut 10 dagars kontr: Blodstatus (Hb, MCV) + reticulocyter + ferritin alt järn-tibc Svar: Reticulocytos +ferritin o MCV sjunker. Hb ökar i genomsnitt med 7 g/l/vecka Följ Hb-utvecklingen varannan till var 4:e vecka tills Hb normaliserats. Om lågt Hb kan stora mängder järn förbrukas och järntillskott behövas (avgörs med ferritin). I vissa fall även folattillskott Kaliumsubstitution några veckor om kraftig ökning av erytropoesen när B12-beh inleds

31 Låga B12 värden utan anemi/neurologi MMA ev Homocystein, det senare av tveksamt värde. Här finns det utrymme för improvisation eftersom B12 behandling är billig och ofarlig, pat. skall dock ej få diagnosen perniciosa

32 Praktiska tips 1/3 av pat med B12-brist har normalt MCV, 1/3 ej anemi och 1/5 ej anemi/högt MCV 1/20 av pat. med B12 brist har B12 inom normalområdet Varken lågt B12/folat är specifika för resp. brister 1/3 av lågt B12 är orsakad av FCM (Food- Cobalamin-Malabsorption)

33 Praktiska tips Högt MMA o normal njurfunktion är specifikt för B12-brist Högt Homocystein vid både B12 och/eller Folatbrist Högt Homocystein har dålig specificitet för B12/Folsyra brist 1/4 av låga B12-värden med normalt MMA/Homocystein är normala eller tidig B12-brist!!

34 Praktiska tips 1/7 av låga B12 beror på transcobalamin I brist Intrinsic faktor ak är specifika för PA (50-70%) Vid B12-neuropathi ofta invers korrelation med Hb-nivå

35 Methionin-snurran

36 Bristmarkörerna MMA och HCy MMA markör för den mitokondriella B12 funktionen. Vid kombinerad folat- och B12- brist kan Hcy ligga högt men MMA normalt. Vid folsyratillförsel stiger även MMA. MMA enbart bör inte användas som screeningtest för B12-brist.

37 Tolkning av Hcy-mätning Kring övre ref. gränsen finns individer med hög konsumtion av kaffe, alkohol, tobak och med låg fysisk aktivitet och övervikt. En proteinrik måltid höjer nivån. Normal nivå hos icke fastande individ utan psykoneurologiska besvär utesluter vävnadsbrist av B6, B9 och B12. Homocystein stiger vid brist på B12 och/eller folat samt vid vissa ärftliga ämnesomsättningssjd. Således ej så specifikt och kan inte differentiera mellan B12-och folatbrist

38 Tolkning av Hcy-mätning Lätt-måttlig Hcy-stegring (< 30umol/l) Ogynsamm livsstil (kaffe, alkohol, tobak, övervikt, låg fysisk aktivitet), nedsatt intag/upptag av folater/b12, MTHFR-defekt, hypothyreos, nedsatt njurfunktion, utbredd psoriasis, IBD, myeloproliferativ sjd., antiepmed, metformin, L-dopa, trimetoprim, metotrexat, lustgas

39 Tolkning av Hcy-mätning Interediär Hcy-stegring (30-100umol/l) Folatbrist och/b12-brist eller uttalad njurinsufficiens. Uttalad Hcy-stegring (>100umol/l) Homozygot CBS-defekt eller uttalad B12- brist

40 The sequence of events (left to right) that occur with gradual depletion of body stores of iron.

41 Transferrinreceptor, löslig På ytan av samtliga celler i kroppen Celler med ökat järnbehov uttrycker fler transferrinreceptorer Mått på intracellulärt järnbehov Kvoten mellan löslig transferrinreceptor och logaritmen på ferritin särskiljer mellan järnbristanemi o sekundäranemi >1.5 järnbrist och<1.5 sekundäranemi

42 GI utredning av kronisk Fe-brist anemi F-Hb x 3-6 Ingående NSAID/Läkemedels-anamnes Gynekologisk anamnes Gastroskopi med px ventrikel/duodenum descendens Rektoskopi Koloskopi/Sigmoidoskopi/Kolon-rtg Ev kapselendoskopi Eksjö, föregånget av tunntarmsrtg