Multiresistenta bakterier

Transkript

1 Multiresistenta bakterier En enkel resa till Eländet! Gunnar Kahlmeter Klinisk mikrobiologi Kronoberg och Blekinge the end of modern medicine as we know it! 1

2 Antibiotic resistance diseases pose an apocalyptic threat, top expert says Drug-resistant infections pose the biggest threat to modern medicine. 2

3 Vi måste vara handlingskraftiga! Holland Hälsoministern Schippers beslutade våren 215 att antibiotikaresistens är den högst prioriterade medicinska frågan för regeringens arbete. samtidigt satte man som mål att minska bruket av antibiotika i svinproduktion från 6 till 3 ton över 5 år. Infektioner vad slåss vi för? Antibiotika ingen effekt Förkylning Halsinfektion utan Streptokocker Luftrörskatarr, oberoende av orsak Vanlig hosta Antibiotika liten effekt Bihåleinflammation Lindrig halsfluss Öroninflammation 1-12 år Antibiotika lindrar symtom Blåskatarr Svår halsfluss Antibiotika livräddande, stor effekt Hjärnhinneinflammation Blodförgiftning Stor lunginflammation Utbredd rosfeber Svår njurbäckeninflammation Antibiotika minskar komplikationer Borrelia infektion (hudutslag) Sexuellt överförda infektioner Öroninflammation <1 år Vissa sårinfektioner Antibiotika en förutsättning Proteskirurgi Transplantationer Compromised host Prematurvård, Intensivvård 3

4 Vad slåss vi för? 1. Att undvika totalresistenta bakterier 2. Möjligheten att använda empirisk terapi eftersom vi saknar tillräckligt snabba diagnostiska alternativ. Bakterier smittar! oavsett om de är resistenta eller ej! 4

5 Empirisk terapi med antibiotika = terapi baserad på riskvärdering Risk för ett olyckligt empirisk val av terapi för en infektion med E.coli Ampicillin, Amoxicillin 3 5% Trimetoprim, trimsulfa 2 3 % Ciprofloxacin % Gentamicin, Tobramycin 5 15 % Amikacin <2 % Cefotaxim/Ceftazidim (ceftibuten) 5 1 % Piperacillintazobaktam 2 3 % Meropenem, Imipenem <1 % Kolistin <1 % Pivmecillinam 3 5 % Nitrofurantoin 1 2 % 5

6 När måste man byta empirisk terapi? Tål man 1 % resistens? Eller 5 % Varierar med infektionens allvarlighetsgrad. Okomplicerad nedre UVI 25% / meningit <1%?? Alternativets effektivitet S. aureus sepsis behandlad med iv klocacillin: 9% effektivitet iv vankomycin: 8% effektivitet Alternativets kostnad (och därmed var man är i världen) Alternativets toxicitet Att byta empirisk terapi pga rädsla för resistens? Innebär ofta att man byter till ett sämre alternativ: mindre aktivt överväg att initialt lägga till istället för att byta. Dyrare (1 kr 1 kr) driver ny och än allvarligare resistens ett tillägg, i motsats till ett byte, skyddar mot ytterligare ny resistens. 6

7 Problem-mikroorganismer M. tuberculosis (MDR, XDR, PDR) Staphylococcus aureus (MRSA, VRSA) Escherichia coli (ESBL, multiresistens, kolistin) Klebsiella pneumoniae (ESBL, multiresistens, kolistin) Enterococcus faecalis och E.faecium (multiresistens, VRE) Pseudomonas aeruginosa (pan-resistens) Acinetobacter baumanii (pan-resistens) Serratia marscesens (pan-resistens) Neisseria gonorrhoeae (multiresistens) Varför ökar antibiotikaresistens? 1. Selektion av resistenta bakterier i närvaro (bruk och missbruk) av antibiotika. 2. Spridning av resistensgener mellan bakterier. 3. Spridning av resistenta bakterier mellan människor och mellan människor och miljö. 4. Epidemier/Utbrott epidemier och pandemier med antibiotikaresistenta bakterier under hela perioden

8 Antibiotika används överallt Humanmedicin Terapi Profylax Veterinärmedicin Terapi Profylax Produktion av föda och foder Growth promoters (i stora delar av världen men inte i Sverige och tack vare gediget svenskt arbete i EU, i minskande i Europa) Profylax (kyckling, svin, fisk, äppelodling, mejeriprodukter) Industri Industri som producerar antibiotika Industri som använder antibiotika för att öka sin skörd. Antibiotika I Sverige 8

9 Bakterier smittar! oavsett om de är resistenta eller ej! Produktionen av läkemedel sker där de är billigast att tillverka! Billig arbetskraft (Asien) Billiga naturresurser (Asien) Få miljörestriktioner (Asien) Största marknaderna (Asien). (Asien) 9

10 Sampling in India..sampling rivers up- and down-stream from pharmaceutical factories. By courtesy of Joakim Larsson, Gothenburg, SE Kristiansson E, Fick J, Janzon A, Göteborg Grabic R, 1 November Rutgersson 216C, Weidegård B, Larsson DGJ. PLoS ONE, 211 6(2): e1738 Ciprofloxacin makes up almost 1 g per kg of the organic material of the river sediment! Ciprofloxacin (µg/g organic matter) Kristiansson E, Fick J, Janzon Göteborg A, 1 Grabic November R, 216 Rutgersson C, Weidegård B, Larsson DGJ. PLoS ONE, 211 6(2): e1738 1

11 Evolution är samvetslös och skoningslös! men rättvis vi har det nog exakt som vi förtjänat! 11

12 Why resistance development? Selektion och deselektion Egenskaper nödvändiga för överlevnad är hårt selekterande Dessa egenskaper ger fördelar. Egenskaper som blivit överflödiga tappas inte med samma evolutionära hastighet, de är mjukt selekterande. Dessa egenskaper ger inga fördelar. 12

13 Kommer en drastisk reduktion av trimetoprimanvändning (i alla former) i ett väldefinierat geografiskt område påverka trimetoprimresistens? 2 years (24 months) Oct 24 to sep 26 Kronoberg county 18 inh 464 physicians Trimethoprim and Co-trimoxazole All major indications Primary outcome: trimethoprim resistance rates in E. coli Analysis through segmented regression analysis and a new mathematical model Secondary outcome Changes in the distribution Göteborg of dfr-genes 1 November 216 Changes in the E.coli population structure Trimethoprim intervention study Intervention with 85% reduction in the use of trimethoprim among 187 inhabitants 24 OCT 26 SEP. 2 1,6 DDD/TIN 1,2,8 85% reduction!,4 Jan-91 Jan-92 Jan-93 Jan-94 Jan-95 Jan-96 Jan-97 Jan-98 Jan-99 Jan- Jan-1 Jan-2 Jan-3 Jan-4 Jan-5 Jan-6 Jan-7 Jan

14 Trimethoprim resistance in E. coli from UTI 1995 JAN 212 JUL Intervention with 85% reduction in the use of trimethoprim among 187 inhabitants 24 OCT 26 SEP Monthly rates based on 3 45 E. coli isolates/month Intervention: 85% reduction in the use of trimethoprim 24 OCT - 26 SEP 15 1 Vad hände sen? Varför sjunker inte resistensen när det selektiva trycket försvinner? Evolutionen favoriserar mekanismer som inte innebär en belastning för bakterien! Exceptions? Nitrofurantoin, fosfomycin, pivmecillinam (?) Nitrofurantoin resistance mechanism and fitness cost in Escherichia coli. Sandegren L, et al. J Antimicrob Chemother. 28 Sep;62(3): Resistens är vanligast hos bakterier som redan bär en eller flera andra resistenser! the removal of one, if substituted by another, does not relieve the selective pressure. Cross-resistance and associated resistance in 2478 Escherichia coli isolates from the Pan- European ECO.SENS Project surveying the antimicrobial susceptibility of pathogens from uncomplicated urinary tract infections. Kahlmeter G, Menday P. J Antimicrob Chemother. 23 Jul;52(1): Associated antimicrobial resistance in Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes. Wimmerstedt A, Kahlmeter G. Clin Microbiol Infect. 28 Apr;14(4):

15 ESBL NDM KPC tet IMP meca qnr AmpC mecc VIM van TEM MBL erm Mcr1 & 2 aac-6 -Ib Epidemisk och pandemisk spridning. Den snabba spridningen av MRSA i England (och många andra europeiska länder) på 9-talet representerar ett eller flera mega-utbrott liksom den senare epidemin i nordamerika med S.aureus (MRSA) USA 3. 15

16 Addenbrooke s hospital 199 MRSA control by containment and the breakdown. 8 7 New patient isolates EMRSA half year Farrington et al Q Göteborg J Med 1998; 1 November 91: (Sweden) (UK) Major difference in resistance between UK and Sweden! Not explained by consumption! Data from EARSS 16

17 Selektion / Antibiotikatryck Minor difference in use! Data: European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC) S. aureus bacteremia in England & Wales 17

18 Prevalence of MRSA among 422 emergency units across USA. SSTI. Emergency dept, severe SSTI: MRSA 59% (97% USA3) S. aureus isolated from 32 of 422 pts 7/13 (54%) 11/28 (39%) 4/2 (2%) 24/47 (51%) 18/3 (6%) 26/42 (62%) 43/58(74%) 46/69 (67%) 32/58 (55%) 17/25 (68%) 23/32 (72%) Moran GJ et al. N Engl J Med 26;355: Varför inte mega-utbrott i Sverige? 18

19 Stora utbrott av MRB MRSA, ESBL, VRE Stora utbrott i Sverige har hittills framgångsrikt bekämpats när alla inblandade (politiker, administratörer och all personal). - Är överens om att något måste göras - Bestämt sig för att satsa nödvändiga resurser - Utsett en general (vårdhygien, smittskydd, chefläkare). - Idenfierat tydliga mål och mätmetoder. - Avsaknad av trängsel. Utbrott Stora utbrott börjar alltid som små utbrott. Det är enkelt och billigt att förhindra att små utbrott blir stora utbrott! Det är dyrt och besvärligt att hantera stora utbrott. 19

20 Stora utbrott av MRB och C. difficile (men inte självklart av norovirus eller influenza) kan förhindras genom 1. Följsamhet till vedertagna riktlinjer för vård och omsorg (mer än bara kort ärm, handhygien och städning) 1. Uppmärksamhet på riskpatienter - screening av representativa kohorter (riskgrupper) 2. Adekvata laboratorieresurser och beredskap. Ad 2) Uppmärksamhet på riskpatienter Isolera och screena patienter som vårdats utomlands Screena för MRSA, ESBL, KPC, VRE m fl Flyktingar och migranter i behov av sluten vård i nära anslutning till ankomst (förlossning, elektiv kirurgi). Regelbunden undersökning av känsliga verksamheter Neonatalavd, Intensivvård, Njurmedicin/Dialys. En passent -screen Fecesprover från sluten vård screenas på förekomst av VRE och ESBL Gravida flyktingkvinnor i mödravården. 2

21 Stora MRB-utbrott i Sverige Var? Kronologisk ordning Utbrott av Linköping flera utbrott MRSA > 5 Sahlgrenska Göteborg MRSA > 3 Stockholm äldrevård MRSA > 1 Kristianstad E.coli ESBL >25 Akademiska Uppsala Klebsiella ESBL > 2 Västerås neonatal Klebsiella ESBL > 1 Halland VRE 147 Huddinge, Västerås VRE > 3 Lund neonatal Serratia (multiresistent) >2 Gävle VRE > 3 Örebro neonatal MRSA >2 Hur många patienter? Stora MRB-utbrott i Sverige Var? Kronologisk ordning Utbrott av Linköping flera utbrott MRSA > 5 Sahlgrenska Göteborg MRSA > 3 Stockholm äldrevård MRSA > 1 Kristianstad E.coli ESBL >25 Akademiska Uppsala Klebsiella ESBL > 2 Västerås neonatal Klebsiella ESBL > 1 Halland VRE 147 Huddinge, Västerås VRE > 3 Lund neonatal Serratia (multiresistent) >2 Gävle VRE > 3 Örebro neonatal MRSA >2 Hur många patienter? 21

22 Bakterier smittar! oavsett om de är resistenta eller ej! 1, 9, S. aureus and fusidic acid resistance in Kronoberg county, Sweden, VUXNA (>12 år) BARN ( 12 år) 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1,,

23 Staphylococcus aureus: percentage (%) of invasive isolates resistant to meticillin (MRSA), by country, EU and EEA countries, 212 MRSA 214 Swedres, Folkälsomyndigheten 23

24 E.coli, ESBL 22 E.coli, ESBL 213 EARS-Net map E coli ESBL % 24

25 ROLF ALSTERLUND, CAROLINA AXELSSON & BARBRO OLSSON-LILJEQUIST Long-term carriage of extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli Scandinavian Journal of Infectious Diseases, 212; 44:

26 ESBL CARBA Swedres, Folkälsomyndigheten Profetia 22 K. pneumoniae med karbapenemresistens EARS-Net map E coli ESBL

27 Enterokocker med vankomycinresistens Svensk VRE-epidemi Epidemic curve for clonal spread of health-care related domestic Enterococcus faecium with vanb in eight Swedish counties Data from SMI, Sweden Stockholm Västmanland Halland Uppsala Värmland Västerbotten Skåne Västra Götaland Stockholm (Huddinge) Västerås Halland Bakterier smittar! oavsett om de är resistenta eller ej! 27

28 VRE i Halland, nya anmälda fall patienter med VRE Antal År Halland: 1446 VRE-screenprov per vecka (28/29) Ca 1-16 SEK/vecka v45 v46 v47 v48 v49 v5 v51 v52 v1 v2 v3 v4 v5 v6 v7 v8 v9 v1 v11 v12 v13 28

29 Andra resistens-epi/pandemier Sulfaresistenta meningokocker (7-talet) ERGAS (makrolid-r Gr A-strept) (7-tal ff) MRSA epidemiska EMRSA14 och 15 I sjukvården på 199-talet. MRSA US3 i samhället I USA och Canada 2 Penicillin-/multiresistenta pneumokocker (på Island -9-tal) ESBL (pandemi) KPC, NDM, OXA48 (pandemier på 21-talet) MDR TB (pandemi) M fl Bakterier smittar! oavsett om de är resistenta eller ej! 29

30 Varför stora skillnader i antibiotikaresistens mellan länder? Är allt bara bruk och missbruk? Det finns många skillnader mellan länder..i antibiotikakonsumtion.i förskrivningsmönster.i regleringen av användning.djurhållning och djurs ekonomiska betydelse.i befolkningstäthet.i folkbildning.i vatten- och avloppsförsörjning.i sjukvårdsstruktur.i tillgångar och fördelning av tillgångar.i förståelse och prioritering 3

31 Resistensutveckling Selektion Smitta Resistensutveckling Selektion Mängd och typ av antibiotikum och var och hur det används? Smitta Organismen (den framgångsrika klonen), Miljön ( lämplig för spridning) Värden (individiduell och allmän immunitet). 31

32 Hattstugans dagis Miljön Selektion OCH Smitta IVA, KIVA, THIVA, NIVA, Neonatal +++/+++ Sjukhuset ++/++ SÄBO, Äldreboendet +/++ Dagis +/++ Grisfarm, kycklingfarm (+)+/++ Tunnelbanan -/++ Skola -/+ Mitt hus i skogsbrynet -/- 32

33 Hur går det i ett samhälle som inte använder antibiotika? Inflöde av resistenta bakterier via Resande / turistande Migration Import av födoämnen men överlever resistenta bakterier i en miljö utan antibiotika? Överlevnad i normal tarmflora under långa perioder! Selektion av resistenta bakterier via andra substanser! Framgångsrika kloner (ibland med kompensatoriska mutationer) sprids framgångsrikt oberoende av antibiotikatryck! Touristing in the far east - up to 8% of travellers in the far east return with multiresistant gramnegatives in their gut flora. 33

34 Kolistin, ett i alla avseenden tråkigt antibiotikum från 6- talet, är oftast sista och enda utvägen i behandlingen av dessa bakterier Kolistin ökande antal publikationer visar på ökande intresse för medlet Biswas S. Expert Rev Anti Infect Ther. 212;1(8):

35 11/11/216 Kolistin resistens hos karbapenemresistenta tarmbakterier i Italien och Spanien (Madrid) 3 Per cent resistance KPC Italy (n=24) MBL Madrid (n=63) KPC-2 Madrid (n=14) Giani T et al. Euro Surveill. 213;18(22):pii=2489. Pena I et al. IJAA 214;43: Colistin resistance MCR-1 Plasmid-borne single resistance. 35

36 Strategier för framtiden Nya antibiotika? Omvärdera existerande antibiotika? Minska lege artis bruk av antibiotika? Omvärdera indikationer. Förbjuda icke medicinskt bruk av antibiotika? Och kan I så fall antibiotikaresistens bromsas/vändas? Minska behovet av empirisk blind behandling genom ny diagnostik? Stoppa spridning av resistens i samhälle? Stoppa spridning av resistens i vård/omsorg? 36

37 New antimicrobials? New antimicrobials? Antimicrobial Class of antibiotics Will bacteria realise? Ceftaroline Ceftobiprole Cefalosporin Cefalosporin Orita-, tela-, dalbavancin Glycopeptide No Some MRSA Some MRSA Ceftazidime-avibactam Cefalosporine Some ESBL Ceftolozane-tazobactam Cefalosporine Some ESBL Tedizolid Oxazolidinone No Peptidantibiotika? 37

38 Varför inga nya antibiotika! Att upptäcka/uppfinna/utveckla nya är svårt och tar tid! Kapaciteten hos läkemedelsbolagen är <1 % av vad den var (strategiska beslut, sammanslagningar av bolag) Return on investment är dålig! Kostnaden är stor! Risken är hög! Samhället förväntar sig att antibiotika ska vara billiga. Resistensutveckling är snabb! Patenttider är korta! Samhället förordar icke-användning! Omvärdera och utveckla gamla antibiotika Pivmecillinam Fosfomycin Temocillin Nitroxoline Kolistin Vi har börjat fundera på att kvantitera resistens! 38

39 Omvärdera indikationer Mellanöreinflammation? Halsfluss? Urinvägsinfektion? Bihåleinflammation? Kan vi stoppa spridningen av resistenta bakterier i samhället? 39

40 Kan vi stoppa spidningen i sjukvård? Samtliga JA! M. tuberculosis (MDR, XDR, PDR) Staphylococcus aureus (MRSA, VRSA) Escherichia coli (ESBL, multiresistens, kolistin) Klebsiella pneumoniae (ESBL, multiresistens, kolistin) Enterococcus faecalis och E.faecium (multiresistens, VRE) Pseudomonas aeruginosa (multiresistens) Acinetobacter baumanii (multiresistens) Serratia marscesens (multiresistens) Neisseria gonorrhoeae Kan vi stoppa spidningen i samhället? Två JA, resten NEJ 1. M. tuberculosis (MDR, XDR, PDR) 2. Neisseria gonorrhoeae Staphylococcus aureus (MRSA, VRSA) Escherichia coli (ESBL, multiresistens, kolistin) Klebsiella pneumoniae (ESBL, multiresistens, kolistin) Enterococcus faecalis och E.faecium (multiresistens, VRE) Pseudomonas aeruginosa (multiresistens) Acinetobacter baumanii (multiresistens) Serratia marscesens (multiresistens) 4

41 Ett förberett samhälle! Regn och rusk Sprit på dagis Mitt lilla hus i skogen Munskydd till vardags Sluta kramas och pussas så förbannat Förbjud trängsel på neonatalavdelningen, på IVA, på dagis, på äldreboendet, överallt!. Undvik organiserat äldreboende! Passa inte snoriga barnbarn! Stanna hemma! Åk inte söderut på semester! Prova hundspann på Svalbard. Om du åker söderut - byt inte normalflora med lokalbefolkningen! - ta med mat hemifrån! - ha endast sex med medhavd partner! Om du hamnar på sjukhus låt ingen ta i dig förrän du sett att de spritat händerna till armbågen! 41

42 Kan vi stoppa spridningen av resistenta bakterier i vård och omsorg? 42

43 Balansen mellan en stabil planerbar sjukvård och en sjukvård som plågas av ständiga utbrott Vaksamhet MRB Personalbrist Screeningprogram Överbeläggningar Utlandspatienter + - Omvärldstryck MRB En passentscreen Ingen MRB-vaksamhet Välfungerande vårdhygien Otillräcklig städning (lö/sö neddragning) Bemanning Trovärdighet i Felaktig förbrukning av organisationen antibiotika Goda städrutiner veckans alla dagar Balanserad användning av antibiotika 43

44 JA Vårdrutiner med hög följsamhet Förhindra utbrott genom vaksamhet och screen IVA, Neonatal, Dialys (utomlandspatienter) En passent-screen C.difficile-prover undersöks på förekomst av MRB (VRE). Laboratoriet screen-undersöker framodlade bakterier på förekomst av särskilt oönskad resistens (alla Enterkocker avseende VAN-R, alla S.aureus avseende MRSA etc). Agera tidigt för att förhindra större utbrott. Kohortvård resp stängning för intag. Se över städrutiner (samma städning alla dagar). Utbrott multiresistenta bakterier Kronoberg År Agens Antal patienter Antal personal 1992 MRSA MRSA MRSA MRSA MRSA 4 21 MRSA MRSA MRSA VRE vana VRE vanb MRSA MRSA MRSA MRSA

45 JA Förhindra smittspridning! Använd systematiskt basala vårdrutiner! Och förstånd! Denna strategi är logisk! genomförbar oavsett utbildningsnivå! kräver ingen intellektuell kapacitet! omedelbar effekt! Problemet i ett nötskal! Inga nya antibiotika! Svårt att hitta incitament och modeller för läkemedelsindustri. Läkemedelsindustrin har växlat ner från ca 25 sysselsatta med antibiotika 1975, till ett par hundra i dagsläget. Vi lyckas inte minska förbrukningen av antibiotika och vi har ingen target! Allt bruk selekterar för resistens! Vi har svårt att stoppa spridningen! Inom vården! På institutioner (äldreboende, förläggningar mm) I samhället Vi kan inte stoppa resistensutvecklingen! 45

46 TACK! 46

47 Handhygien före mötet med varje patient! och känner man sig lite kladdig efter finns det inget som hindrar handhygien också efter Göteborg mötet 1 November med 216patienten! Att klä sig för handhygien! -den korta ärmen i vård och omsorg möjliggör handhygien! -inga smycken, klocka eller piercing nedom armbågen! 47

48 Resistensbestämning varför? För att kunna erbjuda patienten ett verksam antibiotikum när hen är som sjukast. För att bygga ett underlag för empiriska val av antibiotikum. För att upptäcka mikroorganismer med särskilt oönskad resistens för att därvid kunna vidta åtgärder mot spridning av bakterien i hälso-och sjukvård och i samhälle. MRSA, VRE, ESBL, KPC, NDM, MDRTB etc För att bestämma resistensutvecklingens hastighet För att förstå och förutsäga resistensutveckling För att utveckla strategier för att motverka resistensutveckling. För att kunna mäta framgång och misslyckanden och modifiera strategierna. Risk för ett olyckligt empirisk val av terapi för en infektion med S. pneumoniae Penicillin V 5 1 % Penicillin G (bensyl-pc) - dosberoende < 1 % Ampicillin, Amoxicillin < 1 % Cefotaxim, ceftriaxon < 1 % Meropenem, Imipenem < 1 % Erytromycin m fl makrolider 3 5 % 48

49 UN Declaration on Antimicrobial Resistance 216 Every signatory has agreed that drug resistant infections must be tackled as a priority. The nations have committed to: Develop surveillance and regulatory systems on the use and sales of antimicrobial medicines for humans and animals. encourage innovative ways to develop new antibiotics, and improve rapid diagnostics. raise awareness among health professionals and the public on how to prevent drug resistant infections. UN Declaration on Antimicrobial Resistance 216 Drug-resistant infections pose the biggest threat to modern medicine. Currently, it is estimated that more than 7, people die annually due to drug-resistant infections such as TB, HIV and malaria but, because of the lack of global data, it is thought that the real number is likely to be far more. By 25, drug-resistant infections will kill 1 million people a year and cost the economy $1 trillion. Chemotherapy would not be possible and even simple surgeries, such as hip operations, could be become lifethreatening. 49

50 Antibiotika 5