DIGITAL X-RAY RADIOGRAMMETRY (DXR) SOM DIAGNOSTISK OCH

Transkript

1 Sidan 1 (2) DIGITAL X-RAY RADIOGRAMMETRY (DXR) SOM DIAGNOSTISK OCH PROGNOSTISK METOD VID NYDEBUTERAD REUMATOID ARTRIT Frågeställning Finns vetenskaplig evidens för att användning av DXR vid diagnostik, uppföljning och prognostik av nydebuterad reumatoid artrit är effektiv och kostnadseffektiv. Metodrådets sammanfattande bedömning DXR är en bildanalytisk teknik som genom standardiserad analys av konventionella digitala röntgenbilder av händer ger kvantitativ mätning av kortikal bentäthet och därmed information om pågående bennedbrytning. Det finns vetenskapligt underlag för att behandla nydebuterad reumatoid artrit med biologiska läkemedel (TNF-alfa hämmare) och/eller med cellgiften metotrexat för att minska bennedbrytning. Metoden ger objektivt stöd i urvalet av patienter som har störst nytta av kostsamma behandlingar saknas. Flera studier visar att DXR ger gott diagnostiskt mått på kortikal bentäthet och pågående bennedbrytning, men det saknas jämförande longitudinella studier som visar bättre effekt eller kostnadseffektivitetför DXR jämfört med alternativa metoder. Prospektiva studier av sjukdomsaktivitet och benförlust mätt med DXR är än så länge få och begränsade. Metodrådet förordar användning av DXR vid nydebuderad reumatoid artrit för att följa effekten av kostsamma eller biverkningsbenägna behandlingar i fall patienterna samtidigt ingår i vetenskapliga studier som förbättrar kunskapen om nyttan av DXR vid denna indikation. Beskrivning av metoden samt den förväntade målgruppens storlek DXR är en ny diagnostisk metod som utvecklats och tillhandahålls av företaget Sectra AB. Genom analys av inom rutinsjukvården vanliga digitala handröntgenbilder ger DXR, med hög känslighet och precision, ett mått på kortikal bentäthet (BMD). Från röntgenbilder tagna vid två tillfällen ger DXR information om pågående bennedbrytning (osteopeni/osteoporos). Minskande DXR-BMD vid klassisk reumatoid artrit (ACR-87= års kriterier för klassificering av akut reumatoid artrit) har visats vara en oberoende prediktor för framtida benerosioner i händernas och fötternas småleder. Reumatoid artrit är en kronisk inflammatorisk systemsjukdom som, utöver leder, även kan drabba hjärta, blodkärl, lymfkörtlar och andra organsystem. Otillräcklig eller för sent insatt behandling med läkemedel medför ofta destruktion av ledbrosk och ben, nedsatt funktions-, aktivitets- och arbetsförmåga och förtida död i hjärt-kärl-sjukdom, men också i andra allvarliga tillstånd, t.ex. lymfom. I 1987 lanserade den amerikanska reumatologföreningen (ACR) 7 kriterier för klassifikation

2 Sidan 2 (2) av RA. Enligt ACR-87 fastställs RA när 4 kriterier uppfylls. Denna klassifikation var primärt avsedd för vetenskapliga ändamål, men kom snabbt att användas även för diagnostik i praktiskt sjukvårdsarbete. ACR-87 har hög diagnostisk sensitivitet och specificitet vid mångårig etablerad sjukdom, men lämpar sig inte vid nydebuterad artrit (Banal et al. 2009). Tvärtom riskerar ACR-87 här att ge missvisande och/eller fördröjd diagnos och därmed att försämra utsikterna till effektiv terapi (Banal et al. 2009). I samverkan mellan ACR och den europeiska motsvarigheten (EULAR) utarbetas en ny klassifikationsgrund, som bl.a. inkluderar analys av antikroppar mot citrullinerade peptider/proteiner (ACPA). Det bäst dokumenterade ACPA-testet (anti-ccp) har diagnostisk sensitivitet på över 90% och specificitet klring 60% (Renger et al. 2010). Ju tidigare ställd RA-diagnos och ju tidigare insatt läkemedelsbehandling, desto bättre behandlingsresultat och prognos avseende allmän hälsa, funktionsförmåga och livskvalitet uppnås. Sedan 10 år kan RA-patienter med otillräckligt svar på traditionell bromsmedicin erbjudas behandling med biologiska preparat (fr.a. TNF-hämmare). I Östergötland används dessa dyra läkemedel mer återhållsamt än vid flertalet svenska reumatologenheter, men användningen ökar både i Östergötland och på andra håll i landet. Strategin med tidigt insatt anti-reumatisk läkemedelsbehandling har markant förbättrat prognosen för patienter med nydebuterad RA och bl.a. minskat behovet av ledkirurgi påtagligt. Högre direkta sjukvårdskostnader för behandling med TNF-hämmare motsvaras av ökad hälsa inklusive minskad hjärtsjuklighet (Jacobsson et al, 2005; Gülfe et al, 2009), ökad arbetsförmåga och sänkta indirekta samhällskostnader (Augustsson et al, 2009). Mycket talar för att biologiska preparat bör ges tidigare än vad som sker idag till en definierad grupp patienter. Eftersom en betydande andel RA-patienter har nytta av traditionell bromsmedicin är tidig indentifiering av rätt patient för rätt behandling en stor utmaning. Vissa riskmarkörer för tidig identifiering av sjukdomsförlopp och framtida behov av biologiska läkemedel har identifierats, t.ex. anti-ccp, inflammationsgrad mätt med CRP och DAS-28 (aktivitetsindex baserat på antal svullna och ömma leder, sänka och patientens gradering av hälsotillståndet) och leddestruktion värderad med traditionell röntgen av händer/fötter. I en nyutvecklad men ännu opublicerad modell har Skogh och medarbetare funnit att dessa markörer specifikt förutsäger ca 1/3 av de fall som inom ett år behandlas med biologiska preparat. Även om detta är den hittills mest specifika algoritmen för att inom 3 månader från diagnos att förutsäga nytta för patienten av biologiska läkemedel, är mer specifika metoder nödvändiga, och DXR verkar vara en av de mer lovande metoderna i detta syfte. I Socialstyrelsens nyligen publicerade riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar skriver styrelsen: Slutsatser: Vid tidig reumatoid artrit tycks benförlust i händerna mätt med DXR prediktera utveckling av lederosioner på röntgen. Det prediktiva värdet tycks vara oberoende av anti-ccp antikroppar, inflammation och tidiga ledskador (låg evidensstyrka).

3 Sidan 3 (2) Det vetenskapliga underlaget otillräckligt för att värdera betydelsen av benförlust i händerna mätt med DXR för att prediktera ökad progress av ledskador på rönt-gen mätt med Sharp van der Heijde score vid tidig reumatoid artrit (Mycket låg evidensstyrka) Det saknas vetenskapligt underlag om betydelsen av benförlust i händerna mätt med DXR för funktionsnedsättning vid tidig reumatoid artrit Vid tidig reumatoid artrit med symtomduration upp till och med 12 månader är det mycket viktigt att bedöma sjukdomens svårighetsgrad för att tidigt kunna påbörja adekvat, individuellt anpassad behandling. Mätning av bentäthet i kortikalis av metkarpalben med digital X-ray radiogrammetry (DXR) har föreslagits som en metod för att identifiera patienter med snabbt progredierande leddestruktion. Benförlust i hän-derna under ett år har analyserats som prediktor för senare detekterade ledskador. Litteratursökning identifierade två kohortstudier som innefattade utvärdering av det prediktiva värdet av förändring i bentäthet mätt med DXR under ett år identifierades (Stewart et al. 2004, Hoff et al. 2009). I en pilotstudie noterade man att testet vid optimalt val av tröskelvärden hade specificitet 100 procent och sensitivitet 63 procent för lederosioner efter 4 år. I en större studie, där flertalet patienter dock hade längre sjukdomsduration än ett år vid inklusionen, fann man att benförlust i händerna var en oberoende prediktor av pro-gress av ledskador efter 5 år (odds ratio 3.52; konfidensintervall: , justerat för ålder, kön, CRPstegring vid baslinjen, anti-ccp antikroppar och Sharp van der Heijde score vid baslinjen), med likartad prediktion av progress efter 5 år. För en anti-65 CCP positiv patient utan erosioner vid baslinjen medförde benförlust i händerna-enheter ökad risk för progress av ledskador, medan riskökningen hos anti-ccp nega-tiva var 24 procent-enheter. Resultaten är statistiskt robusta, men bygger på ett mycket begränsat underlag med begränsad överförbarhet till aktuell reumatologisk sjukvård i Sverige. Ytterligare studier är nödvändiga för att närmare definiera meto-dens värde, och det pågår en betydande forskningsaktivitet inom området. Effekt, patientnytta och risker DXR mäter och förutser lederosioner på röngten, oberoende av mätningar av CRP och anti CCP antikroppar (Bach-Mortensen et al. 2006, Forslind et al. 2009). Longitudinella observationsstudier ger stöd för antagandet att DXR mätningar kan ge prognostisk information om utvecklingen av RA (Böttcher et al a och b, Hoff et al. 2007). Kohortstudier som utvärderar prediktiva värdet av förändring i bentäthet mätt med DXR (Stewart et al 2004 och Hoff et al och 2009) visar att benförlust i händerna är en oberoende prediktor av progress av ledskador efter 5 år (odds ratio 3.52; konfidensintervall: , justerat för ålder, kön, CRP-stegring vid baslinjen och anti-ccp antikroppar). Resultaten är dock inte helt entydiga. Pye et al. (2010) kunde t ex inte visa nyttan av DXR för att förutsäga benerosioner hos kvinnor med nydebuterad reumatoid artrit i de fall där första undersökningen inte visade erosioner.

4 Sidan 4 (2) Prospektiva studier av sjukdomsaktivitet och benförlust mätt med DXR jämfört med andra prognostiska metoder är än så länge få och små. Socialstyrelsen bedömde 2010 underlaget för DXR användning i reumatologisk sjukvård i Sverige som svagt och att överförbarheten av betydande del av tillgängliga studier till svenska förhållanden som begränsad. Ytterligare studier ansågs nödvändiga för att närmare definiera metodens värde (Socialstyrlsen 2010, sidan 64 se ovan) Målgruppen DXA undersökning i Östergötland är patienter med nydebuterad artrit (debut av ledsvullnad 12 månader) och kriterier enligt TIRA-2, d.v.s. a) 4 av 7 internationella kriterier för RA (ACR-87) eller b) symmetrisk palpabel artrit i finger- eller tåleder och morgonstelhet 60 minuter, eller c) minst 1 svullen led (= palpabel synovit) och positiv anti-ccp Cirka 200 vuxna patienter per år i Östergötland beräknas teoretiskt uppfylla kriterium 1a-c (1b-c kommer att klassificeras som RA enligt ny euroamerikansk klassifikation). Med dagens rutiner är det omkring 100 personer/år som uppfyller dessa kriterier. Kostnad och kostnadseffektivitet Kostnad per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår genom användning av DXR går i dagsläget inte att bedöma Konsekvensanalys Ekonomiska konsekvenser för sjukvården av att införa metoden Vilka ekonomiska konsekvenser som introduktion i klinisk rutin medför är osäkert, men hälsoekonomiska kalkyler ingår som del av TIRA-2 projektet (en ny kohort för prospektiv registrering, uppföljning och utvärdering av tidiga insatser vid reumatoid artrit). Listpriset för en undersökning innefattande två DXR-mätningar är 6200 kr, men Sectra erbjuder två kopplade DXR-analyser till en kostnad av 4000 kr under tre år. Den beräknade årliga totalkostnaden för Östergötland för de aktuella patienterna kommer då att uppgå till 4000* (handröntgen) = kr. Sjukvårdens struktur och organisation Ingen nyinvestering i utrusting eller specifik uppbyggnad av kompetens behövs. Etiska aspekter Den minimalt ökade stråldos som en extra röntgenundersökning av en hand enligt DXRprotokollet innebär mycket liten risk.

5 Sidan 5 (2) Alternativ till DXR för den definierade målgruppen? Dual energy X-ray absorptiometry (DXA) DXA är rutinmetod för bentäthetsmätning (höft/rygg) vid generell osteopeni/osteoporos och kan ev. också vara en markör för framtida ledskada vid RA, men är inte aktuellt för analys av kortikal bentäthet i hand. Dessutom visar DXR vid nydebuterad RA att benförlusten i handskelett är större än generell benförlust mätt med DXA i rygg och höft. Magnetkamera (MRT) Med MRT kan benmärgsödem påvisas. Även om detta avspeglar aktiv inflammation och kan förutsäga leddestruktion vid RA (Dalbeth et al, 2009), används MRT inte rutinmässigt och någon objektiv värdering eller algoritm för hur det ska utnyttjas prediktivt har inte utarbetats. DXR-metodens risker och nackdelar Eftersom DXR kräver tolkning av ett förlopp krävs upprepade mätningar och metoden kan inte användas för enstaka screening-test. DXR innebär en extra kostnad uöver nuvarande kostnadsram. En hand-röntgenbild vid primär bedömning är normal rutin. Endast ett extra röntgentillfälle krävs för att värdera förändring i bentäthet under 3 månader. Stråldosen är låg och risken för biverkningar/komplikationer bedöms vara mycket liten.

6 Sidan 6 (2) Viktiga referenser Bach-Mortensen P, Hyldstrup L, Appleyard M, Hindso K, Gebuhr P, Sonne-Holm S. Digital x-ray radiogrammetry identifies women at risk of osteoporotic fracture: results from a prospective study. Calcif Tissue Int 2006;79(1):1-6. Banal F, Dougados M, Combescure C, Gossec L. Sensitivity and specificity of the American College of Rheumatology 1987 criteria for the diagnosis of rheumatoid arthritis according to disease duration: a systematic literature review and meta-analysis. Ann Rheum Dis Jul;68(7): Book C, Algulin J, Nilsson JA, Saxne T, Jacobsson L. Bone mineral density in the hand as a predictor for mortality in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology 2009;48: konsekutiva patienter med RA (78% kvinnor; medelduration 14.2 år) inkluderades konsekutivt DXR analyserades på digitaliserade rtg-bilder. Samma bilder användes för värdering av radiologisk ledskada (Larsen score). Ålders- & könsjusterat standardiserat mortalitets-ratio undersöktes. Låg benbentäthet (DXR) (ej Larsen, Ritchie eller sjdduration) vid baseline predicerade förhöjd mortalitet! Böttcher J, Pfeil A, Mentzel H et al. Peripheral bone status in rheumatoid arthritis evaluated by digital X-ray radiogrammetry and compared with multisite quantitative ultrasound. Calcif Tissue Int 2006a;78: Böttcher J, Pfeil A, Rosholm A et al. Computerized quantification of joint space narrowing and periarticular demineralization in patients with rheumatoid arthritis based on digital x-ray radiogrammetry. Invest Radiol 2006b;41: Böttcher J, Pfeil A. Diagnosis of periarticular osteoporosis in rheumatoid arthritis using digital X-ray radiogrammetry. Arthritis Res Ther 2008, 10:103 Editorial Bøyesen P, Hoff M, Ødegård S, Haugeberg G, Syversen SW, Gaarder PI, Okkenhaug C, Kvien TK. Antibodies to cyclic citrullinated protein and erythrocyte sedimentation rate predict hand bone loss in patients with rheumatoid arthritis of short duration: a longitudinal study. Arthritis Res Ther. 2009;11:R RA-patienter ( 4 år; 75% ). RF, accp, SR, CRP & DXR analyserades. Uppföljning: 1, 2, 5 år. Anti-CCP & SR var oberoende prediktorer av tidig benförlust (DXR). Forslind K, Boonen A, Al bertsson K, Hafström I, Svensson B. Hand bone loss measured by Digital X-ray Radiogrammetry is a predictor of joint damage in early rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 2009;38: patienter med nydebuterad RA randomiserades för behandling med prednisolon. Hand-rtg utfördes vid inklusion och efter 1 resp. 2 år. Bentäthet mättes med DXR (BMD-DXR) och utveckling av lederosioner värderades med vdh-s score.

7 Sidan 7 (2) BMD-DXR inom 1 år visades vara en oberoende stark prediktor av framtida lederosioner och att prednisolonbehandling minskar graden av benförlust och utveckling av lederosioner. Güler-Yüksel M, Bijsterbosch J, Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Hulsmans HM, de Beus WM, Han KH, Breedveld FC, Dijkmans BA, Allaart CF, Lems WF. Changes in bone mineral density in patients with recent onset, active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2009;68: patienter med tidig (symtomdebut <2 år sedan) RA inkluderades till läkemedelsstudie. BMD undersöktes med DXR-hand och DEXA-höft/rygg. Efter 1 & 2 år sågs benförlust i alla lokaler, mest uttalat med DXR. Bisfosfonater förebyggde höft-/ryggosteopeni, men inte benförlust i hand. Utveckling av lederosioner korrelerade till benförlust i hand (=DXR). Güler-Yuksel M, Klarenbeek NB, Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, de Kooij SM, Gerards A, Ronday HK, Huizinga TW, Dijkmans BA, Allaart CF, Lems WF.. Accelerated hand bone mineral density loss is associated with pro-gressive joint damage in hands and feet in recent-onset rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2010;20;12:R patienter med tidig RA (duration <6 mån) behandlade enligt 4 strategier för att uppnå DASremission. Patienterna följdes upp med S-vDh score 4 år senare. Man fann att minskning av DXR-BMD i handskelett är en oberoende prediktor av framtida lederosioner i händer och fötter. Haugeberg G, Strand A, Kvien TK, Kirwan JR. Reduced loss of hand bone density with prednisolone in early rheumatoid arthritis: results from a randomized placebo-controlled trial. Arch Intern Med 2005;165: patienter med RA (symtomdebut <12 mån) deltog I en RCT avseende effekt av prednislon 7.5mg under 2 år. Hand-bentäthet mättes med DXR. Benförlust korrelerade till sjukdomsaktivitet, medan kortisonmedicinering (som minskade sjukdomsaktiviteten) minskade benförlust i händerna mätt med DXR! Hoff M, Haugeberg G, Kvien TK. Hand bone loss as an outcome measure in established rheumatoid arthritis: 2-year observational study comparing cortical and total bone loss. Arthritis Res Ther 2007;9:R81 Med DXR-hand och DXA-höft/lår följdes utveckling av bentäthet över 2 år hos 215 RA-patienter. Med DXR, men inte DXA, sågs signifikant minskad bentäthet oberoende av sjukdomsduration. Hoff M, Haugeberg G, Ødegard S, Syversen SW, Landewé R, van der Heijde D, Kvien TK. Cortical bone loss after 1 year in early rheumatoid arthritis predicts radiographic hand joint damage at 5-year and 10.year follow-up. Ann Rheum Dis 2009;68: RA patienter (dur. 0-4 år vid baseline) följdes över 10 år avseende utveckling av lederosioner. Benförlust 1 år efter inklusion (mätt med DXR) var en oberoende prediktor av utveckling av lederosioner (S-vdH score). Hoff M, Kvien TK, Kälvesten J, Elden A, Haugeberg G. Adalimumab therapy reduces hand bone loss in early rheumatoid arthritis: Explorative analyses from the PREMIER study. Ann Rheum Dis 2009;68: patienter med RA (duration <3 år) fullföljde ett 2- årsprotokoll; Ingen patient hade behandlats med metotrexat. Patienterna deltog i en studie för

8 Sidan 8 (2) att jämföra behandlingseffekt av TNF-hämmare + MTX vs MTX-monoterapi. Benförlusten mätt med DXR var signifikant lägre i den grupp som kombinationsbehandlades. Hoff M, Dhainaut A, Kvien TK, Forslind K, Kälvesten J, Haugeberg G. Short-Time In Vitro and In Vivo Precision of Direct Digital X-ray. Radiogrammetry. J Clin Densitom 2009;12:17-21 In-vitro-precision av DXR testades på 4 olika rtg-utrustningar baserat på 31 analyser av samma fantom. In-vivo-precision baserades på dublex-rtg av båda händerna hos 39 personer. In vitro-precisionen varierade mellan % uttryck som coefficient of variation (CV) och från % g/cm2 uttryckt som minsta detekterbara skillnad (SDD). Precisionen korrelerades till den radiografiska utrustningen (r=0.95, p=0.05). Motsvarande precision avseende medelvärde för båda händerna var CV=0.46%; SDD g/cm2 och lägsta signifikanta förändring (LSC) 1,28%. För en av rtg-utrustningarna skilde sig BMD-DXR 1.1% från generellt medelvär-de. Precisionen för DXR är mycket hög! Hoff M, Bøyesen P, Haugeberg G, Vis M, Woolf AD, Havaardsholm EA, Dijkmans BA, Kvien TK, Uhlig T, Lems WF. High disease activity is a predictor of hand bone loss in postmenopausal patients with established rheumatoid arthritis: a 5-year multicentre longitudinal study. Rheumatology 2010 May 12 [ Epub ahead of print] Prospektiv studie av 150 kvinnor med erosiv RA från Norge/Holland/UK (50-70 år; duration 5år vid baseline); data från 85 patienter. Baseline-värde avseende DAS-28 predicerade kortikal benförlust över 5 år (benförlusten ej associerad till kortisonmedicinering!). Hög sjukdomsaktivitet leder till utveckling av benförlust vid postmenopausal RA. Jawaid WB, Crosbie D, Shotton J, Reid DM, Stewart A. Use of digital x ray radiogrammetry in the assessment of joint damage in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65(4): Pfeil A, Lippold J, Eidner T, Lehmann G, Oelzner P, Renz DM, Hansch A, Wolf G, Hein G, Kaiser WA, Böttcher J. Effects of leflunomide and methotrexate in rheumatoid arthritis detected by digital X-ray radiogrammetry and computer-aided joint space analysis. Rheumatol Int 2009;29: patienter med RA (31 kvinnor, 9 män; år/medel 57.9); 20 be-handlades med metotrexat + folsyra; 20 behandlades med leflunomid. Ingen fick bisfosfonat. I MTX-gruppen minskade med 9.1% i MTX-gruppen, men ökade med 0.4% i leflunomidgruppen. Konklusion: DXR kan användas för att jämföra effekten av olika antireumatiska läkemedel avseende effekt på BMD. Pye SR, Adams JE, Ward KA, Bunn DK, Symmons DP, O'Neill TW. Disease activity and severity in early inflammatory arthritis predict hand cortical bone loss. Rheumatology (Oxford) 2010;49(10): Studie av 121 kvinnor med tidig RA utan benerosioner vid första undersökningstillfället visade (efter korrigering för sjukdomsdebut, ålder, höjd och vikt) att DXR inte vara av värde för att förutsäga benerosioner. Renger F, Bang H, Feist E, Fredenhagen G, Natusch A, Backhaus M, et al. Immediate determination of ACPA and rheumatoid factor--a novel point of care test for detection of anti-

9 Sidan 9 (2) MCV antibodies and rheumatoid factor using a lateral-flow immunoassay. Arthritis Res Ther 2010;12(3):R120. Sharp JT, Tsuji W, Ory P, Harper-Barek C, Wang H, Newmark R. Denosumab prevents metacarpal shaft cortical bone loss in patients with erosive rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res 2010;62: RCT: 227 patienter med erosiv RA fick metotrexat + 2 injektioner med denosumab eller placebo. DXR visade att denosumab gav signifikant minskad benförlust jämfört med placebo efter 12 mån. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar 2010 stöd för styrning och ledning. Preliminär version 15/Documents/VU_%20R%C3%B6relseorganen.pdf Nedladdad Stewart A, Mackenzie LM, Black AJ, Reid DM. Predicting erosive disease in rheumatoid arthritis. A longitudinal study of changes in bone density using digital X-ray radiogrammetry: a pilot study. Rheumatology 2004;43: Den första studien som pekade på DXRs roll som prediktor av erosiv sjukdom baserades på 24 patienter som följdes under 5 år. Konklusion: DXR utfört vid två tillfällen med 1 års mellanrum förutsäger utveckling av lederosioner inom 4 år.

10 Sidan 10 (2) Uppgiftslämnare/ lokalt sakkunniga Ann Bengtsson Lennart Hemselius Tomas Skogh Ola Wahlström