Tidig eller sen hormonell terapi?

Transkript

1 Jan-Erik Damber Introduktion Den senaste beräkningen visar att prostatacancer är den näst vanligaste diagnostiserade cancern och den ärde vanligaste orsaken till cancerdöd bland män i de industrialiserade länderna (1). En ökning av både incidens och mortalitet i prostatacancer observerades i de flesta länder under 1980-talet (2). Under tidigt 1990-tal började emellertid mortaliteten att gå ner in en del länder, medan ökningen fortsatte i andra (3,4). Eftersom prostatacancer är ett signifikant hälsoproblem i världen så är det viktigt att förstå orsakerna till att mortaliteten sjunkit i specifika regioner. Trender i prostatacancermortalitet i USA, där användandet av PSA-tester påbörjades redan 1986, har gett upphov till störst intresse. Mellan 1988 och 1991 ökade mortaliteten i USA årligen med 2,8 %, vilket följdes med en minskning varje år mellan 1991 och 1994 (-1,2 %), vilket blev än mer uttalat från 1994 till 1998 (-4,7 %) (5). En minskning av mortaliteten har också observerats i en del andra länder (3, 4). Däremot fortsätter mortaliteten att öka i vissa länder däribland Sverige (3). Möjliga orsaker till förändrad mortalitet I USA har den utbredda användningen av PSAtestet sedan sent 1980-tal, tillsammans med förbättrad diagnostisk teknik och ökad medvetenhet hos allmänheten om prostatacancer, lett till att patienter blivit diagnostiserade med ett tidigare tumörstadium och vid lägre ålder än tidigare (7). Detta har medfört att fler patienter har blivit behandlade med kurativt syftande tekniker som t.ex. radikal prostatektomi (7). Även om nedgången av mortaliteten i USA möjligen kan vara relaterad till ökad tidig diagnostik och radikal behandling (8), så finns det för närvarande inga konklusiva data från stora randomiserade kliniska studier. Två sådana studier i Europa ( e European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC)) (PLCO) cancer screening study) har initierats för att värdera betydelsen av PSA-screening på prostatacancermortalitet (9). Tillsammans så syftar dessa studier till att rekrytera män och en kombinerad analys planeras att genomföras för att öka statistisk power (10). Emellertid kommer de första resultaten inte att vara tillgängliga förrän efter åtskilliga år. Under tiden föreligger endast motsägelsefulla och osäkra evidens från studier som försökt belysa frågan huruvida tidig diagnos och behandling resulterar i en minskad mortalitet. Betydelsen av hormonbehandling Parallellt med en ökad incidens av prostatacancer så har även användandet av hormonell behandling (kirurgisk och medicinsk kastration, antiandrogener) ökat under senare år bl.a. i Sverige där den åldersstandardiserade användningen av hormonbehandling nästan fördubblats under de senaste fem åren (källa: Nationella kvalitetsregistret för Information från Läkemedelsverket 6-7:

2 Tidig eler sen hormonell terapi? prostatacancer). Huruvida detta har eller kommer att få någon betydelse för eventuella förändringar i prostatacancermortalitet är oklart. Även om hormonbehandling av prostatacancer har använts under mer än ett halvt århundrade så var behandlingsoptionerna initialt begränsade till kirurgisk kastration och östrogener. Eftersom bilateral orkiektomi är oacceptabelt för många män (11, 12), och peroral östrogenbehandling är associerat med kardiovaskulär toxicitet (13), så blev det länge klinisk rutin att skjuta upp hormonbehandlingen tills symtomatisk progression. Resultatet från den så kallade VACURG-studien (14), som visade att fördröjd endokrin behandling hos patienter i stadium III inte hade någon negativ effekt på överlevnad, påverkade också under många år behandlingstraditionen. Man bör dock komma ihåg att denna första prospektivt randomiserade prostatacancerstudie inte var designad för att studera skillnaderna mellan tidigt och sent insatt hormonell terapi. På 1980-talet blev GnRH-agonister och antiandrogener tillgängliga i den kliniska vardagen och detta medförde, bl.a. på grund av en större acceptans bland både läkare och patienter, en benägenhet att initiera hormonell behandling tidigare i sjukdomsförloppet. Även om hormonell terapi inte är kurativ så kan man tänka sig att denna behandling kan ha bidragit till den minskade mortaliteten i prostatacancer genom att skjuta upp prostatacancerspecifik dödlighet så länge att patienten hinner dö av någon annan sjukdom. Det föreligger en hel del studier som visar att tidpunkten för insättande av hormonell terapi vi prostatacancer kan vara av betydelse för överlevnaden. Prekliniska studier har visat att initiering av hormonell manipulation tidigt i förloppet av tumörernas tillväxt kan öka överlevnaden substantiellt hos försöksdjur. Till exempel, en studie visade en signifikant (p <0,01) negativ linjär korrelation mellan medelöverlevnadstiden efter tumörinokulation och tidpunkten för kastration i en råttmodell (Dunning R-3327) (15). Medelöverlevnadstiden var 470 dagar hos råttor som kastrerades vid tidpunkten för tumörinokulation vilket skall jämföras med 350 dagar hos kontrolldjur och hos de djur som kastrerades 250 dagar efter tumörcellerna satts in. Studier på en transgen musmodell för prostatacancer (TRAMP) har likaledes visat att tidig kastrationsbehandling minskar tumörtillväxt och förbättrar cancerspecifik överlevnad (16, 17). Observationerna från de experimentella studierna har funnit ett visst stöd från randomiserade, kontrollerade kliniska studier. Tre studier som undersökt värdet av adjuvant behandling med en GnRH-agonist efter strålbehandling har redovisat överlevnadsdata (18-21). I en studie genomförd av EORTC, randomiserades 415 män med T1-4 tumör och utan lymfkörtelengagemang behandlades med antingen radioterapi enbart eller radioterapi plus medicinsk kastration under tre år (19, 22). Med en median uppföljningstid på 66 månader förelåg en signifikant förbättrad totalöverlevnad hos de patienter som erhöll adjuvant hormonell behandling (19) (Fig. 1). Liknande resultat erhölls i en annan studie där man jämförde radioterapi enbart med radioterapi plus orkiektomi hos 91 män med lokalt avancerad prostatacancer (20). Adjuvant behandling var förenad med en medianöverlevnad på mer än tre år, med signifikant högre mortalitet i kontrollgruppen (61 %) jämfört med adjuvantgruppen (38 %; p = 0,02) vid en median uppföljningstid på 9,3 år. I en tredje studie (RTOG, 85-31), randomiserades 977 män med lokalt avancerad prostatacancer till radioterapi enbart eller radioterapi plus en GnRH-analog (18, 21). Även om det inte förelåg någon skillnad i överlevnad efter en median uppföljningstid på 5,6 år, så visar en subgruppsanalys av patienter med höga Gleason score (8-10) och som inte hade genomgått någon radikal prostatektomi en signifikant förbättrad totalöverlevnad hos gruppen som fått adjuvant hormonbehandling (p = 0,036). Överlevnadsdata efter adjuvant hormonbehandling efter radikal prostatektomi har också publicerats (ECOG 7887) inkluderande 98 män med kliniskt lokaliserad prostatacancer och lymfkörtelmetastaser (23). I denna studie jämfördes tidig kastrationsbehandling efter prostatektomi med hormonbehandling insatt vid klinisk progression. Vid en median uppföljningstid på 7,1 år förelåg en förbättrad totalöverlevnad i gruppen som fått tidig hormonbehandling (85 % respektive 65 %; p = 0,02) (Fig. 2). Dessutom så var det signifikant färre dödsfall orsakade av prostatacancer i gruppen som fått tidig behandling (6 % respektive 31 %; p <0,01). Vidare föreligger en stor studie genomförd av MCR som visar fördelar med tidig hormonbehandling hos män med lokalt avancerad sjukdom eller asymtomatisk metastaserande sjukdom (24, 25). Totalt 938 patienter randomiserades till hormonell terapi (GnRH-agonist eller bilateral orkidektomi) antingen vid diagnos eller vid utveckling 68 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003

3 Figur 1 Kaplan-Meier beräkning av overall survival hos män med T1-4, N0/Nx, M0-sjukdom som har erhållit antingen radioterapi enbart eller radioterapi plus adjuvant goserelin (19). Figur 2 Kaplan-Meier beräkning av overall survival hos män med lymfkörtelmetastaser vid radikal prostatektomi randomiserade till omedelbar eller fördröjd hormonell behandling (goserelin eller bilateral orkidektomi) (23). Information från Läkemedelsverket 6-7:

4 Tidig eler sen hormonell terapi? av symtom. I den första analysen som genomfördes när 74 % av patienterna hade dött så var totalöverlevnaden signifikant reducerad vid tidig hormonell behandling jämfört med symtomstyrd terapi (69,9 % respektive 77,6 %; p = 0,02) (24). Däremot när patienterna stratifierades i relation till metastasstatus vid inklusion så kvarstod endast signifikansen för patienter med M0 (p = 0,02). En andra analys som genomfördes när 86 % av patienterna hade avlidit fortsatte att visa en signifikant skillnad i totalöverlevnad till fördel för tidig behandling (p = 0,038), men denna skillnad var inte signifikant för M0-patienter (25). Nyligen publicerades en studie från EORTC som jämfört tidig mot sen endokrinbehandling (GnRH-agonist eller bilateral orkidektomi) hos män med T2/3 pn+ M0-sjukdom. För de randomiserade patienterna (n = 234) förelåg en 23 % överlevnadsfördel hos de patienter som fått tidig behandling efter en median uppföljningstid på 8,7 år, men denna skillnad var inte statistiskt signifikant (26). Värdet av tidig behandling med den icke-steroidala antiandrogenet bikalutamid (Casodex) i doseringen 150 mg dagligen som ges som tillägg till standardbehandling (radikal prostatektomi, radioterapi eller exspektans) hos patienter med lokaliserad eller lokalt avancerad prostatacancer studeras för närvarande i den hittills största behandlingsstudien av prostatacancer (the bicalutamide Early Prostate Cancer, EPC, programme) (27, 28). Detta program består av tre dubbel-blinda, placebokontrollerade studier med totalt patienter randomiserade till behandling med bikalutamid 150 mg dagligen (n = 4052) eller placebo (n = 4061) som tillägg till standardbehandling. Resultaten från den första analysen genomförd efter en median uppföljningstid på tre år (minimum två år) visade att 150 mg bikalutamid reducerade risken för objektiv progression med 42 % (p <0,0001) i jämförelse med placebo (54). Det är dock ännu ej visat att denna förutsägbara effekt på tid till progression kommer att innebära någon överlevnadsfördel. Mer direkt stöd för en koppling mellan hormonbehandling och minskad prostatacancermortalitet föreligger i en studie från Southeast Michigan, USA, som beskriver trender i prostatacancerincidens, mortalitet och behandling mellan 1973 och 1998 (29). I denna region så ökade incidensen av prostatacancer kraftigt under 1988 med en topp mellan 1993 och 1994 varefter incidensen minskade. Prostatacancermortaliteten började sjunka 1992 vilket därefter fortsatt. Även användandet av hormonell behandling, både som monoterapi eller i kombination med andra behandlingar, ökade dramatiskt från 1990 och framåt hos patienter med lokaliserad sjukdom (Fig. 3). Hormonbehandlingen Figur 3 Förekomst av någon form av hormonell behandling av patienter med tidigt stadium av prostatacancer bland innevånare i Southeast Michigan från (29). 70 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003

5 ökade även för patienter med avancerad sjukdom under det tidiga 90-talet, men sjönk därefter parallellt med nedgången i incidens för dessa stadier. Artikelförfattarna konkluderar att dessa data stöder hypotesen att ökad användning av hormonell terapi möjligen delvis kan förklara nedgången i prostatacancermortalitet som observerats i Southeast Michigan, USA, efter Konklusioner I ett relativt stort antal länder har prostatacancermortaliteten sjunkit sedan efter en period av kraftig ökning. Även om detta kan bero på tidig diagnostik och kurativt syftande behandling så finns idag inga konklusiva data från randomiserade studier som stöder denna uppfattning. Dessutom föreligger observationer från flera studier som föreslår att även andra faktorer kan vara involverade. Ökad användning av hormonell behandling kan möjligen delvis förklara nedgången i mortalitet. Tillgänglig evidens föreslår att tidig hormonbehandling kan eventuellt förlänga överlevnaden. Överlevnadsdata från den pågående EPS-studien och eventuellt ytterligare studier krävs dock innan man definitivt kan fastställa att tidig hormonell intervention förlänger överlevnaden i relation till symtomstyrd hormonell behandling Referenser 1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2000: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, version 1.0 IARC CancerBase, 5 ed. Lyon: IARCPress, Hsing AW, Tsao L, Devesa SS. International trends and patterns of prostate cancer incidence and mortality. Int J Cancer 2000;85: Oliver SE, May MT, Gunnell D. International trends in prostate-cancer mortality in the PSA era. Int J Cancer 2001;92: Boyle P, Baglietto L, Severi G, et al. Trends in prostate cancer mortality world-wide: results of a systematic analysis. Proceedings of the Conference of the American Urology Association, Anaheim, 2001: Abstr Sarma AV, Schottenfeld D. Prostate cancer incidence, mortality, and survival trends in the United States: Semin Urol Oncol 2002;20: Tarone RE, Chu KC, Brawley OW. Implications of stage-specific survival rates in assessing recent declines in prostate cancer mortality rates. Epidemiology 2000;11: Mettlin CJ, Murphy GP, Rosenthal DS, Menck HR. e National Cancer Data Base report on prostate carcinoma after the peak in incidence rates in the U.S. Cancer 1998;83: Mettlin CJ, Murphy GP. Why is the prostate cancer death rate declining in the United States? Cancer 1998;82: de Koning HJ, Auvinen A, Bereguer Sanchez A, et al. Large-scale randomized prostate cancer screening trials: program performances in the European Randomized Screening for Prostate Cancer trial and the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovary trial. Int J Cancer 2002;97: de Koning HJ, Liem MK, Baan CA, et al. Prostate cancer mortality reduction by screening: power and time frame with complete enrolment in the European Randomised Screening for Prostate Cancer (ERSPC) trial. Int J Cancer 2002;98: Cassileth BR, Soloway MS, Vogelzang NJ, et al. Quality of life and psychosocial status in stage D prostate cancer. Zoladex Prostate Cancer Study Group. Qual Life Res 1992;1: Cassileth BR, Soloway MS, Vogelzang NJ, et al. Patients choice of treatment in stage D prostate cancer. Urology 1989;33: Byar DP, Corle DK. Hormone therapy for prostate cancer: results of the Veterans Administration Cooperative Urological Research Group studies. NCI Monogr 1988;7: Veterans Administration Cooperative Urological Research Group (VACURG). Treatmen and survival of patients with cancer of the prostate. Surg Gynecol Obstet 1967;124: Isaacs JT. e timing of androgen ablation therapy and/ or chemotherapy in the treatment of prostatic cancer. Prostate 1984;5: Eng MH, Charles LG, Ross BD, et al. Early castration reduces prostatic carcinogenesis in transgenic mice. Urology 1999;54: Gingrich JR, Barrios RJ, Kattan MW, et al. Androgenindependent prostate cancer progression in the TRAMP model. Cancer Res 1997;57: Lawton CA, Winter K, Murray K, et al. Updated results of the phase III Radiation erapy Oncology Group (RTOG) trial evaluating the potential benefit of androgen suppression following standard radiation therapy for unfavorable prognosis carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;49: Bolla M, Collette L, Blank L, et al. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet 2002;360: Granfors T, Modig H, Damber J-E, Tomic R. Combined orchiectomy and external radiotherapy versus radiotherapy alone for nonmetastatic prostate cancer with or without pelvic lymph node involvement: a prospective randomized study. J Urol 1998;159: Pilepich MV, Caplan R, Byhardt RW, et al. Phase III trial of androgen suppression using goserelin in unfavourable-prognosis carcinoma of the prostate treated with definitive radiotherapy: report of Radiation erapy Oncology Group protocol J Clin Oncol 1997;15: Bolla M, Gonzalez D, Warde P, et al. Improved survival in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy and goserelin. N Eng J Med 1997;337: Messing EM, Manola J, Sarosdy M, et al. Immediate hormonal therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer. N Engl J Med 1999;341: Information från Läkemedelsverket 6-7:

6 Tidig eler sen hormonell terapi? 24. e Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical Research Council Trial. Br J Urol 1997;79: Kirk D. Immediate vs. deferred hormone treatment for prostate cancer: how safe is androgen deprivation? Br J Urol 2000;86 (suppl 3):220 (Abstr MP6.1.07). 26. Kurth KH. Early versus delayed endocrine treatment in node positive disease. Proc PACIOU VII/DUA VII: an update on sexual function in the elderly male, BPH, renal cancer and prostate cancer and basic science on prostate cancer. 2002; See WA, McLeod D, Iversen P, Wirth M. e bicalutamide Early Prostate Cancer Program: Demography. Urol Oncol 2001;6: See WA, Wirth MP, et al. Bicalutamide ( Casodex ) 150 mg as immediate therapy either alone or as adjuvant to standard care in patients with localized or locally advanced prostate cancer: first analysis of the Early Prostate Cancer program. J Urol 2002;168: Demers RY, Tiwari A, Wei J, et al. Trends in the utilization of androgen-deprivation therapy for patients with prostate carcinoma suggest an effect on mortality. Cancer 2001;92: Information från Läkemedelsverket 6-7:2003