Luftvägarnas farmakologi

Transkript

1 Luftvägarnas farmakologi Fristående kurs i Farmakologi Föreläsare: Gustaf Wigerblad gustaf.wigerblad@ki.se

2 Översikt -Lungornas fysiologi -Sjukdomar i luftvägarna och behandling: - Övre luftvägarna - Rhinit - Nedre luftvägarna - hosta - astma - kronisk bronkit - emfysem

3 Lungornas fysiologi

4 Luftvägarnas innervering Luftvägarnas muskulatur, blodkärl och körtlar innerveras av vagusnerven och C-fibrer Parasympatikus: Signalsubstans: acetylkolin, verkar på muskarin-3-receptorer som finns i körtlar och glatt muskulatur Stimulering ger ökad slemsekretion, kontraktion av glatt muskulatur Sympatikus: Signalsubstans: adrenalin Cirkulerande, verkar på beta-2-receptorer, stimulering ger dilatation av glatt muskulatur och minskad slemsekretion. Verkar också på alpha-1-receptorer och stimulering ger konstriktion av blodkärl. Sensoriska nerver, C-fibrer Går till centrala nervsystemet, aktiveras av inflammatoriska substanser och olika fysiska stimuli t.ex. kyla

5 Rinit Inflammation i näsans slemhinna 1. Allergisk rinit: -antihistamin -slemhinneavsällande näsdroppar -perorala slemhinneavsvällande -nasala glukokortikoider -natriumkromoglikat 2. Virusutlöst rinit -slemhinneavsällande näsdroppar (förkylning) 3. Vasomotorisk rinit: -nasala glukokortikoider

6 Antihistamin Rinit - Behandling t.ex. cetirizin (Zyrlex mfl), eslortadin (Aerius), ebastin (Kestine), loratidin (Clarityn), terfenadin (Teldanex mfl) Histamin-1-receptor antagonister, passerar ej BBB Administrering: p.o. Biverkninar: få Slemhinnevsvällande näsdroppar Oxymetazolin (Nezeril mlf), Xylometazolin (Nasoferm mfl) Alfa-1-receptor-agonister Konstriktion av blodkärl, ger slemhinneavsvällning Administrering, lokalt med spray, snabb effekt, duration ca 6h Toleransutveckling: effekt minskar efter ett par dagars bruk Rebound: förstärkning av symptomen då behandling avslutas (nedreglering av alfa-1-receptroer i glattmuskulaturen) Biverkning: torr slemhinna, långtidsanvänding: skada på nässlemhinnan

7 Rinit-behandling Perorala slemhinneavsällande LM Fenylpropanolamin (Rinexin) Sympatikomimetikum, frisätter noradrenalin från nervtändar Används då lokala preparat ger otillräcklig effekt Interaktioner: koffein, ökar koffeinplasmakonc fyrfaldigt Biverkningar: sömnvårigheter, oro, hjärtklappningar Nasala Glukokortikoider Budesonide (Rhinocort mfl), flutikason (Flutide), mometason (Nasonex) Lokal effekt, minskar inflammatoriska processer 0,1% systemisk biotillgänglighet, kan vanligtvis inte påvisas i plasma absorberas mycket dåligt från magtarmkanalen och den lilla mängd som eventuellt sväljs och absorberas genomgår omfattande hepatisk metabolism innan den utsöndras i urin och galla Biverkningar: skör slemhinna/hud, irritation i halsen, brännande känsla och sår i näshålan

8 Rinit - Behandling Natriumkromoglikat (Pollyferm, Lomudal mfl) Profylaktisk Stabiliserar mastcellens membran, hämmar degranulering, minskar histaminfrisättning Ingen absorption i GI därför endast topikal administrering, nässpray, ögon droppar osv Biverkning: irritation i nässlemhinnan

9 Hosta Reflex som skyddar luftvägarna mot inandning av partiklar eller olika kemikalier. Kan upkomma i samband med inflammation i luftvägarna. Infektion (kikhosta, lunginflammatin, mykoplasmainfektion, tbc, bihåleinflammation, halsfluss, akut luftvägsktarr, svampinfektion, parasiter, ansamling av var i lungsäcken rökning överreaktiv slemhinna astma allergisk rinit emfysem kronisk luftrörskatarr näspolyp vätska i lungsäcken mfl.

10 Hosta - Behandling Hosta är ett symptom, skall endast behandlas om det inverkar allvarligt på patientes livsföring och nattsömn. Slemlösande medel Acetylcystein (Mukomyst mlf), bromhexidin (Bisolvon) Klyver sulfidbindingar i glykoprotein i mukus vilket löser upp segt slem, underlättar upphostning Få biverkningar Indikationer: bronkit, COPD, Cystisk fibros Hostdämpande medel Kodein, noskapin, etylmorfin (Cocillana-Etyfin) Opioider. verkar på opioidreceptorer Dämpar hostreflexen genom att hindra afferent input - efferent output tillsatts av efedrin, avslappnande effekt på bronkialmuskulaturen (Lepheton) Narkotiska egenskaper, viss risk för tillvänjning och abstinens Höga doser ger dåsighet, illamående, förstoppning Döljer symptom utan att ha effekt på bakomliggande orsak

11 Obstruktiv lungsjukdom Sjukdomar som hindrar det normala luftflödet in i och ut ur lungorna. Astma Kronisk bronkit Emfysem KOL COPD

12 Astma: Obstruktiv lungsjukdom Anfallsvis obstruktion av små luftvägar Ofta antigenmedierad (IgE-antikroppar), även fysisk ansträngning, tobaksrök, kall luft, psykologisk stress, läkemedel (ASA) Konstriktion av bronkialmuskulaturen, inflammation, slemhinneödem, ökad slemsekretion Akut och fördröjd fas Kronisk bronkit: Ökad slemproduktion, slemödem och sekretstagnation. Perioder av inflammation och bakteriell infektion, ofta hosta (diagnos: produktiv hosta flertalet dagar under 3 mån period per år i mer än ett år) Starkt förknippad med långvarig rökning Emfysem: Förlust av lunvävnad (både alveolär vävnad och kapillära kärl) Försämrad elasticitet leder till att bronkiolerna kollapsar Obstruktiv komponent plus försämrat gasutbyte (totala ytan minskar) Starkt förknipat med tobaksrökning

13 Astma - behandling Bronkdilaterare: Beta-2-agonist Antikolinergika Adrenalin Metylxantiner Antiinflammatoriska: Glukokortikoider Natriumkromoglikat Leukotrienhämmare IgE-antikroppar

14 Inhalationsbehandling Inhalationspreparat anv i allt större utsträckning för att uppnå en snabb och lokal effekt i lungan med så få biverkningar som möjligt Aerosol och pulver Partiklar 1-5µm > 10 µm deponeras i munhålan < 0.5 µm deponeras inte alls I bästa fall når 50% av inandad dos alveolerna Viss % deponeras i munhålan och sväljs Minimering av systemiska biverkningar - dålig GI absorption och första passagen metabolism

15 Bronkilaterare Kortverkande beta-2-agonister Fenoterol (Berotec), salbutamol (Ventoline mfl), terbutalin (Bricanyl) Mest använda luftrörsvidgande LM, vid kupering av lätta anfall, korttidsprofylax. Stimulerar beta-2-receptorer i glatt muskulatur i runt bronker ger 1.relaxering av muskulaturen 2.minskar frisättning av histamin från mastceller, 3.ökad mukociliär transport Administrering: inhalation (pulver, aerosol), p.o. Effekt fås < 1 min, duration 4-6 h Biverkningarr: Takykardi (beta-1), skelettmuskeltremor, huvudvärk (CNS), lätta blodtrycksfall, ökad frisättning glukos (beta-2). Beta-2 selektivitet plus lokal administrering minskat biverknigar ffa vid måttlig använding.

16 Bronkilaterare Långverkande beta-2-agonister Formoterol (Oxis mfl), Salmeterol (Servent) Mer fettlösliga än korttidsvärkande Långsammare tillslag (10-20 min), duration ca 12 h Används som profylax, 2 ggr/dag, förhindra nattliga attacker, underlätta vid fysisk aktivitet, minska sena fasens reaktion Biverkningar: samma som korttidsverkande

17 Bronkilaterare Antikolinergika Ipratropium (Atrovent), Tiotropium (Spiriva) Antikolinergikum, antagonist till acetylkolin på muskarinreceptorer M2 och M3 Dämpar parasympatiska aktiviteten, nedsatt kontraktion av bronkialmuskulaturen, reducerar lokal slemsekretion Används ffa vid kronisk obstruktiv lungsjukdom och vid svår astma hos barn Administrering: inhalation (pulver, aerosol, lösning för nebulisering), Lokal administration begränsar antikolinerga biverkningar, muntorrhet Tiotropium mer långverkande, duration 24 h ( once daily behandling för KOL)

18 Bronkilaterare Metylxantiner Kolinteofyllinat (Teovent), Teofyllin (Theo-Dur), Aminofylline (Teofyllamin) Hämmar fosfodiesteraser. Fosfodiesteras katalyserar nedbrytning av camp och cgmp. Hämmar muskelkontraktion i bronkernas glattmuskulatur, ger ökad mukociliär transport ökad kontraktilitet av diafgragman Administrering: p.o., profylaktiskt, i.v. vid allvarliga astmaanfall Absorberas väl, max effekt 1-2 h, metaboliseras i levern Snävt terapeutiskt fönster liksom stora skillnader i t 1/2 försvårar anv. Långtidsbehandling styrs med koncentrationsmätningar Biverkningar: arrytmier, kramper, blodtrycksfall, sömlöshet, hjärtklappningar, illamående, anorexi Rökare inducerar CYP1A2, ger snabbare metabolism av metylxantiner Cimetidin och p-piller hämmar CYP1A2, ökar metylxantinkonc.

19 Antiinflammatoriska LM Glukokortikoider Beklometason (Becotid mfl), budesonid (Pulmicort), flutikason (Flutide), Mometason (Asmanex) Hämmar bildning av inflammatoriska mediatorer (cytokiner, PG), minskar således frisättning av mediatorer from t.ex mastceller och eosinocyter och rekrytering av leukocyer. Revolutionerat behandlingen av astma Förhindrar ej histaminfrisättning direkt, reducerar ej bronkialkonstriktion ej snabb effekt, adm profylaktiskt via inhalering Lokal adm reducerar biverkningsprofilen. Lungdeposition 25-35%. Deposition i munhåla kan ge candidainfektion i munslemhinnan, dysfoni. Genomgår omfattande (~90%) första-passage-metabolism i levern (CYP3A4) till metaboliter med låg glukokortikosteroid aktivitet.

20 Antiinflammatoriska LM Natriumkromoglikat Natriumkromoglikat (Lomudal) Profylaktisk Stabiliserar mastcellens membran, hämmar degranulering, minskar frisättning av spasmogener Administrering via inhalation, ingen absorption i GI Biverkning: få, loka irritation Effekt vid astma blygsam, större anv vid allergisk rinit Använders tidigare i steroidsparande syfte, undanskymt plats idag pga goda resultat med steroidbehandling

21 Antiinflammatoriska LM Leukotrienhämmare Montelukast (Singulair) Cysteinyleukotriener binder till leukotrienreceptorer bla i luftvägarna bronkokonstirktion, slembildning, nyrekrytering av eosinofiler Montelukast cysteinylleukotrien-1-receptor (CysLT-1) antagonist Aministreras peroralt, god absorption, duration 3-6 h, metabol eliminering, utsöndras via gallan Biverkningar: huvudvärk och buksmärtor Montelukast Zileuton Leukotrien A4 5-LO Cysteinyl LT: Leukotrien C4 Leukotrien D4 LeukotrienE4 CysLT-1-rec CysLT-2-rec Fosfolipid Arakindonsyra Bronkospasm Plasmautflöde Slemsekretion Rekytering av eosinofiler

22 Antiinflammatoriska LM IgE-antikroppar Omalizumab (Xolair) Vid allergisk astma ofta överproduktoin av IgE Omalizumab är en monoklonal antikropp mot IgE, binder IgE i blodbanan och hindrar att IgE binder till mastceller och basofila granulocyter Administreras via injektion, t 1/2 ca 1 månad Biverkningar: Omalizumab är humaniserat, finns dock risk för utvecklande av autoantikroppar systemisk överkänslighet (ovanligt, 1:1000)

23 Sammanfattning antiinflammatoriska LM vid astmabehandling

24 Astma - Behandlingsstrategi 1. Icke-farmakologiska åtgärder, rökstopp, sanering av ev allergen el andra utlösande faktorer. 2. Vid behov av beta-2-stimulerare. Vid >2ggr per vecka överväga inhalationssteroid (varierad dos efter svårighetsgrad) 3. Vid nattliga anfall eller fortsatt otillräcklig effekt, tillägg av långverkande beta-2-stimulerare eller inhalationssteroid 4. Leukotrienantagonist prövas, utsättning vid tveksam effekt 5. Högdos inhalationssteroid eller peroral steroidbehandling, anti-ige (omalizumab) Enstaka patienter hjälps av teofyllin, kromoner, antikolinergika eller perorala beta-2-agonister Akut astmaattack: -Adrenalin: beta-2 agonism - bronkialdilatation alfa-rec- slemhinnaavsvällande I.m injektion, inhalation -Glukokortikoider, systemisk adm

25 Relativ effekt av olika LM som används för respiratoriska problem LM Astma KOL Allergisk rinit Viral rinit Anti-inflammatorisk Glukokortikoider till Mastcellstabiliserare till Leukotrieninhibitorer till + Vet ej 0 Bronkdilaterare beta-2-receptor-agonister Ipratropium Teofyllin ++ till till Övriga Analgetika Antihistaminer 0 till Slemhinneavsvällande 0 till ++ 0 till