Respirationsfarmakologi. Lydia Melchior VT 2004

Transkript

1 Respirationsfarmakologi Lydia Melchior VT 2004

2 Sjukdomarna: Astma Kroniskt Obstruktiv Lungsjukdom Luftvägsallergi

3 Astma Prevalens ca 8% Insjuknande sker vanligtvis i yngre åldrar Prevalensen ökar Svårighetsgrad varierar från lätta symtom till livshotande sjukdom Multifaktoriell genes Två huvudtyper: allergisk och ickeallergisk astma

4

5 Astma - patofysiologi Kroniskt inflammatorisk luftvägssjukdom Inflammationen leder till slemhinneödem Luftvägarna uppvisar en ökad känslighet för olika stimuli (bronkiell hyperreaktivitet) Och reagerar med sammandragningar av den glatta muskulaturen (bronkospasm) Detta ger sammantaget en obstruktivitet i luftvägarna

6

7 Astma ökad luftvägskänslighet Rök Avgaser Damm Kyla Ansträngning Allergen

8 Mastcell Eosinofil

9 Allergen Mastcell Eosinofil

10 Allergen Mastcell Eosinofil Histamin och andra inflammatoriska mediatorer Andra faktorer, tex -Cytokiner -Leukotriener

11 Allergen Mastcell Eosinofil Histamin och andra inflammatoriska mediatorer Andra faktorer, tex -Cytokiner -Leukotriener Bronkokonstriktion Luftvägsobstruktion Astma

12 Allergen Mastcell Eosinofil Histamin och andra inflammatoriska mediatorer Andra faktorer, tex -Cytokiner -Leukotriener PAF Trombocyt - aktivering Bronkokonstriktion Luftvägsobstruktion Astma

13 Allergen Autonoma nerver Mastcell Eosinofil Histamin och andra inflammatoriska mediatorer Andra faktorer, tex -Cytokiner -Leukotriener PAF Trombocyt - aktivering Neuropeptider Bronkokonstriktion Luftvägsobstruktion Astma

14 Allergen CELLACKUMULERING I LUNGAN Autonoma nerver Mastcell Eosinofil Histamin och andra inflammatoriska mediatorer Andra faktorer, tex -Cytokiner -Leukotriener PAF Trombocyt - aktivering Neuropeptider Bronkokonstriktion Luftvägsobstruktion Astma

15 Astma symtom Dyspne (andnöd) Ronki (pipande andningsljud)

16 Astma diagnostik Spirometri (FEV1 och VC sänkt vid obstruktion) Reversibilitet (12% och 200ml) Dygns-PEF Ansträngningstest

18 KOL Luftvägsobstruktion pga. kronisk bronkit och/eller emfysem Emfysem = destruktion av vävnaden distalt om terminala bronkioler Kronisk bronkit = kronisk slembildning och slemhosta i minst tre månader över två på varandra följande år

19 KOL-orsaker Rökning är den dominerande riskfaktorn Även passiv rökning, luftföroreningar mm. Alfa-1-antitrypsinbrist är en riskfaktor för emfysem, även hos yngre och icke-rökare.

20 KOL - symtom Andnöd, först vid ansträngning men vid svår KOL även i vila. Hosta Slem Cyanos och perifera ödem

21 KOL - diagnostik Spirometri visar sänkt FEV1 och sänkt FEV1/VC kvot (<70%) Ickereversibelt Lungröntgen

23 Luftvägsallergi Allergisk Rinit Allergisk Konjunktivit Astma Inhalationsantigen såsom pollen, pälsdjur

24 Bronkdilaterare Adrenerga stimulanter β2-agonister Antikolinergika Teofyllin

25 β2-agonister: Kortverkande: salbutamol (ex. Ventoline) eller terbutalin (Bricanyl) Långverkande: salmeterol (ex. Serevent) eller formoterol (Oxis) Verkar på _2-adrenoceptorer i bronkernas glatta muskulatur Vid aktivering ökar camp -> muskelrelaxation -> dilatation Ger dilatation oavsett vad konstriktionen beror på

26 β2-agonister: Hämmar frisättning av mediatorer från mastceller och monocyter Kan öka mukociliär clearance, vilket leder till ökad transport av segt slem. Effekt kan blockeras helt av oselektiva _-blockerare.

27 β2-agonister: Alla astmapatienter får kortverkande Ges oftast som inhalation, men kan ges oralt el. i.v. Kortverkande: Maxeffekt efter 30 min. Effektduration 4-6h tas vid behov (anfallskupering) eller i förebyggande syfte Långverkande: Effektduration 12 h. Tas 2ggr/dag. Metaboliseras i levern. Utsöndras ffa i njuren Bieffekter beror på systemisk absorption. Vanligaste bieffekter är tremor, palpitationer och takykardi. Dosberoende.

28 β2-receptorn NH2 Extracellulärt 410 aa N-terminalen Extracellulärt C-terminalen Intracellulärt 7 hydrofoba intramembranösa avsnitt Avsnitt 3-6 viktiga för bindning till _2-receptorn Intracellulärt HOOC

30 Antikolinergika: Ipratropriumbromid (Atrovent) Blockerar muskarinreceptorer på glatt muskulatur Relaxerar Vagus-medierad bronkkonstriktion. Denna finns oftast vid astma som utlöses av irritanter, men kan ses vid allergisk astma också. Ingen effekt på den sena inflammatoriska fasen av astma. Påverkar ej mukusproduktion el. mukociliär transport.

31 Antikolinergika: Ges som inhalation. Lågt systemiskt upptag Effekt e. ca 15 min, maxeffekt e. 1-2 h, t1/2 = 3-4h Bieffekter: muntorrhet Bättre effekt vid kronisk bronkit än vid astma, troligen en större vagal komponent.

33 Teofyllin (Theo-Dur) Tillhör gruppen metylxantiner. Naturligt förekommande i t ex kaffe. Bronkdilaterande, men mindre effektivt än β2-agonister. Relaxerar glatt muskulatur, men hur detta sker är oklart. Eventuellt genom hämning av PDE (fosfodiesteras) -> ökat camp.

34 Teofyllin Smalt terapeutiskt fönster. Dosering efter kroppsvikt. p.o. behandling. 2ggr/dag. Toxiskt i höga doser. Risk för arytmi. Vid förlångsammad elimination (feber, viros, hög ålder, hjärtsjukdom) risk för ackumulation. Individuell dosering! Plasmakoncentrationsmätning!

35 Teofyllin - Systemeffekter CNS: Centralstimulantia, tremor, ångest, sömnstörningar. Cirkulation: kronotrop och inotrop effekt. Vasodilatation. Njure: Svagt diuretiskt. GI: anorexi, illamående, kräkningar. Allt detta är oönskade effekter vid behandling mot astma.

36 Teofyllin Koffein

37 Antiinflammatorisk behandling: Glukokortikosteroider Antileukotriener Natriumkromoglikat

38 Glukokortikoider: Budesonid (Pulmicort) Kraftig lokal antiinflammatorisk effekt. Minskad frisättning av inflammatoriska mediatorer, hämning av cytokinmedierat immunsvar. Hämmar obstruktion under tidig och sen allergisk fas. Minskar histamin- och metakolinreaktivitet hos hyperreaktiva patienter. Ges ffa som inhalationsbehandling vid astma. P o behandling till svårt sjuka patienter.

39 Glukokortikoider: Börjar med högre dos som sedan trappas ner. Effekt efter några timmar, full effekt efter veckor. Underhållsbehandling. Elimineras ffa i levern. 1:a passage metabolism är i lever ca. 90% -> låg systemeffekt. Bieffekter: Candidainfektion i munhåla/ svalg, heshet, tillväxthämning hos barn? Vid p. o. behandling, ökad mängd systemeffekter.

40 Steroidreceptor homodimer binds till DNA Bundet Steroidhormon Fritt Steroidhormon Cytoplasmatisk steroidhormonreceptor, med bundet HSP transkription Kärna aktivering mrna Translokation av Cytoplasmatiskt Receptorkomplex Till kärnan Biologiskt svar Nytt protein

42 Arakidonsyra Cyklooxygenas 5-lipoxygenas PGI2 LTA4 Tx2 LTB4 LTC4 PGE2 PGF2 LTD4 CysLT1r LTE4

43 Leukotrienreceptorantagonister: Montelukastnatrium (Singulair) CysLT1-receptorantagonist Tilläggsbeh. el. profylax vid astma där ansträngningsutlöst bronkkonstriktion är den dominerande komponenten. Tas 1gg/dag till natten. Ej vid akuta anfall. Kan ofta minska dosen β2-agonist, men ej steroiddosen. Få biverkningar

45 Natriumkromoglikat: (Lomudal) Inhiberar antigeninducerad frisättning av mediatorer från mastcellen (tex. histamin) Stabiliserar mastcellsmembranet Påverkar inflammatoriska celler funktionellt, t ex reducerar deras kemotaktiska svar Reducerar bronkiell hyperreaktivitet Både tidig och sen allergisk fas hämmas Stor skillnad i effekt mellan individer, bättre på barn

46 Natriumkromoglikat: Minskar svårighetsgrad och frekvens av astmasymtom Minskar symtomen på pollenallergi Tar 2-3 v till full effekt. Men kan tas profylaktiskt min innan exp. Få biverkningar Administration: inhalation vid astma, nässpray vid allergisk rinit, ögondroppar vid allergisk konjunktivit.

47 Behandlingstrappa Astma: Utvärdera ofta! Kortverkande Beta-2-agonist v.b. + Inhalations- Steroider Låg-medelhög Inhalationssteroider Medelhög + tillägg Inhalationssteroid Högdos + tillägg p.o. Steroider Som tillägg

48 Läkemedel som bör undvikas: ASA och NSAID Betablockerare ACE-hämmare

49 Akut behandling av astma: Syrgas 4-6 l/min (mindre vid misstanke om KOL) Inhalation av β2-agonister i högdos. Om ej kan inhalera: ges intravenöst Steroider p. o. el. i. v. Teofyllin vid svårare anfall

50 KOL: behandling Rökstopp! Ipratropium (atrovent) el. tiotropium (spiriva) om symtom. Även långverkande β2-agonister kan prövas. Avbryt behandling om ej effekt. Inhalationssteroider kan prövas vid täta exacerbationer. Syrgas vid resp. insuff. Kirurgi, transplantation

51 Luftvägsallergi: peroralt antihistamin (ex. cetirizin, Zyrlex) lokala antihistaminer (nässpray, ögondroppar) natriumkromoglikat (nässpray, ögondroppar) lokala steroider (nässpray, ögondroppar)

52 Antihistaminer Vid rinit/konjunktivit Ej mot astma H1-receptorantagonister Biverkan: sedering (ffa med äldre preparat)

53

54