Astma - innervation av luftvägar. Astma. Luftvägarna reflexer. Astma - innervation av luftvägar. Astma. Sensoriska nerver och inflammation

Transkript

1 Astma Anfallsvis påkommande obstruktion (förträngning) av luftvägarna. Leder till dyspné (andnöd), speciellt svårigheter med utandning. Varierande obstruktionsgrad mellan anfall. Astma - innervation av luftvägar Parasympatiska nervsystemet, via frisättning av acetylkolin som verkar på muskarintyp receptorer, ger kontraktion av bronker och ökad slemsekretion. Sympatiska nervsystemet innerverar endast blodkärl i slemhinnan och ger via α 1 -receptorer kontraktion av slemhinnans blodkärl. Adrenalin, från binjurarna via blodet, ger relaxation av luftvägarnas glatta muskel (bronkdilatation) via β 2 - receptorer. Orsakar även kontraktion av slemhinnans blodkärl via α 1 -receptorer. Astma - innervation av luftvägar Sensorisk innervation: - Mekanoreceptorer reagerar på mekanisk stimulering (tex små partiklar, insekter). - Kemoreceptorer reagerar på tex ammoniak, cigarettrök, leukotriener. Sensorisk stimulering utlöser en hostreflex. Luftvägarna reflexer Retning (kemisk, mekanisk) Sensoriska nerver CNS Parasympatiska nervsystemet Sensorisk stimulering orsakar via en ytterligare reflex bronkkonstriktion och slemsekretion (via parasympatiska nervsystemet). Hostreflex Bronkkonstriktion, Slemsekretion Sensoriska nerver och inflammation Sensoriska nerver bidrager till inflammatoriska förändringar genom att frisätta mediatorer som tex substans P som i sin tur stimulerar frisättning av andra mediatorer från tex mastceller. Astma Vid astma finns en hyperreaktivitet i bronkerna som beror på överkänslighet i reflexer, vid astmaanfall frisätts även substanser med direkt bronkkontraherande effekter. Hyperreaktiviteten innebär att stimuli som irriterande kemikalier, kall luft etc ger ovanligt kraftig bronkkonstriktion. Innebär även kraftig reaktion för allergener som man är känslig för. 1

2 Astma Astma - tidig och sen fas Typiskt astmaanfall har två faser: - tidig fas med kraftig bronkospasm (bronkkonstriktion) - sen fas med uttalad inflammation Rang & Dale Fig 27.1 FEV 1 = forcerad expiratorisk volym under 1 sek. Astma - tidig fas Ospecifikt stimulus (tex kall luft, irriterande kemikalier) stimulerar sensoriska nerver som frisätter proinflammatoriska mediatorer (tex substans P) vilket leder till frisättning av mediatorer från mastceller. Inflammation - arakidonsyra Alternativt kan ett allergen ge frisättning av mediatorer från mastceller. Speciell betydelse har frisättning av cysteinylleukotriener som orsakar kraftig bronkkonstriktion, vasodilatation och ökad kärlpermeabilitet. Andra mediatorer, som LTB 4, har kemotaktiska effekter som bidrager till rekrytering av ytterligare inflammatoriska celler. Rang & Dale Fig 17.1 Rang & Dale Fig 27.3 Rubin & Farber, Pathology, 2nd edition,

3 Astma - sen fas Infiltration av inflammatoriska celler, speciellt eosinofiler som frisätter proteiner som skadar epitelet (EMBP = eosinophil major basic protein, ECP = eosinophil cationic protein). Epitelskador gör att sensoriska nervfibrer lättare påverkas, bidrager till hyperreaktivitet. Inflammatoriska celler bidrager till fortsatt inflammationsreaktion med vasodilatation, ödem och slemsekretion. Rubin & Farber, Pathology, 2nd edition, Astma - behandling Behandling av akut astmaanfall bygger på att relaxera den glatta muskulaturen i luftvägarna (β 2 - agonister, antikolinergika, etc.). Underhållsbehandling av astma syftar till att motverka inflammatoriska förändringar i luftvägarna (glukokortikoider). Rang & Dale Fig 27.3 Astma - β 2 -agonister Exempel på kortverkande (3-6 tim) β 2 -agonister är terbutalin (Bricanyl, Terbasmin) och salbutamol (Airomir, Buventol, Sabufarm, Ventilastin, Ventoline). Mera långverkande (12 tim eller mer) är salmeterol (Serevent), formoterol (Foradil, Formatris, Oxis) och indakaterol (Onbrez). Ges vanligen via inhalation och ger relaxation av luftvägarnas glatta muskulatur. Astma - β 2 -agonister OBS! Läkemedel som blockerar β 2 -receptorer bör ej ges till astmatiker. Gäller till exempel oselektiva betablockare som propranolol (Inderal) mot hypertoni och timolol (Blocadren, Optimol, Timosan) i ögondroppar mot glaukom. Tremor (darrningar) förekommer som biverkning, beror på stimulering av β 2 -receptorer i skelettmuskel. 3

4 Glatt muskel i luftvägar M 3 -receptorer orsakar kontraktion genom att MLCK aktiveras och fosforylerar MLC. Beta 2 -receptorer orsakar relaxation genom att PKA hämmar MLCK (via fosforylering av MLCK). Astma - teofyllin Teofyllin är liksom koffein ett xantinderivat. Teofyllin Koffein Teofyllin - fosfodiesterashämmare (?) Astma - teofyllin Adenylat cyklas Adrenalin β 2 -agonister β 2 -receptorer Glatt muskelcell ATP camp Relaxation Teofyllin AMP Fosfodiesteras Teofyllin finns som depottabletter (Theo-Dur), rektallösning (Teovent) och för injektion (Teofyllamin). Ger bronkdilatation liksom β 2 -agonister. Kan kombineras med β 2 -agonist för att hålla nere koncentrationen teofyllin. Besvärlig farmakokinetik och liten terapeutisk bredd. Biverkningar och toxiska effekter från hjärtat (takyarytmier) och CNS (krampanfall). Astma - teofyllin Stor individuell variation i farmakokinetik. Halveringstid för vuxna 7-9 tim (men kan variera mycket), för rökare 4-5 tim och för barn ca. 3 tim. Många interaktioner med läkemedel som inducerar eller hämmar cytokrom P450 enzymer. Plasmakoncentrationskontroller kan behövas. Astma - adrenalin Adrenalin (epinefrin) verkar som agonist på både β 2 - receptorer (bronkrelaxation) och α 1 -receptorer. Agonisteffekten på α 1 -receptorer ger vasokonstriktion och avsvällning av slemhinnor. Inhaleras eller ges subkutant. Speciellt till små barn som har ytterst små och tunna luftvägar. Svullnad i slemhinnan ger stora problem. 4

5 Astma - adrenalin Astma - efedrin Efedrin (subkutant) ger också avsvällning av slemhinnor. Verkar huvudsakligen genom att frisätta noradrenalin från sympatiska nervterminaler. Rang & Dale Fig 27.4 Sympatiska nervsystemet Efedrin Ger impulsoberoende frisättning av noradrenalin (). Effekt tex kontraktion av blodkärl Noradrenalin Adrenalin Efedrin Efedrin från Ephedra arter, kallas Ma Huang i Kina, har använts mot astma i mer än 5000 år. Ingår även i hostmediciner (Lepheton, Mollipect). Efedrin Metamfetamin Amfetamin Astma - antikolinergika Antikolinergika är muskarinreceptor-antagonister, motverkar bronkkonstriktion och slemsekretion orsakad av acetylkolin från parasympatiska nerver. Ipratropium (Atrovent, Ipraxa) är en kvartär ammoniumförening som inhaleras. Ger låg absorption från mag-tarmkanalen av sådant som sväljs ner. Dos till luftvägarna absorberas och ger systemisk effekt. Typiska antikolinerga biverkningar som muntorrhet, takykardi, förstoppning, pupilldilatation, ackommodationspares, urinretention. 5

6 Astma - leukotrienantagonist Montelukast (Singulair) är en receptorantagonist som motverkar effekter av cysteinyl-leukotriener. Tillförs peroralt, ger bronkrelaxation. Få biverkningar. Astma - inhalationssteroider Glukokortikoider har ingen akut effekt på tidiga fasen av ett astmaanfall men motverkar inflammationen i den sena fasen och minskar därmed risken för framtida anfall. Ges som lokal inhalationsbehandling. Speciella medel framtagna för att ge låg systemeffekt och därmed minskade biverkningar. Låg absorption från mag-tarmkanalen eftersträvas (mycket sväljs ner vid inhalation), likaså hög första-passage metabolism. Astma - inhalationssteroider Exempel: Budesonid (Pulmicort med flera), mer än 90% elimineras vid första-passagen genom levern. Flutikason (Flutide med flera), mindre än 1% biologisk tillgänglighet peroralt. Biverkningar inkluderar svampinfektion (Candida) i munhålan. Risk minskar om munnen sköljs efter inhalation. Heshet förekommer också som biverkning. Inflammation - glukokortikoider Glukokortikoider har starkt hämmande effekter på flertalet steg i inflammationsprocessen: - minskar histaminfrisättning - minskar uttryck av adhesionsmolekyler - minskar prostaglandinbildning - minskar leukotrienbildning - minskar vasodilatation - minskar kärlpermeabilitet - minskar leukocytansamling Astma/allergi - övriga läkemedel Anti-IgE-antikroppar: Omalizumab (Xolair), humaniserad monoklonal anti- IgE-antikropp, binder upp IgE och förhindrar inbindning till mediatorceller. Ges subkutant 1-2 gånger per månad. Natriumkromoglikat (Lecrolyn, Lomudal, Lomusol, Pollyferm), används profylaktiskt, oklar verkningsmekanism, förhindrar mediatorfrisättning (histamin med flera) från mastceller. Astma/allergi - övriga läkemedel Antihistaminika, histamin H 1 -receptorantagonister: Äldre medel som tex prometazin (Lergigan) är sederande och har även antikolinerga effekter. Används även mot åksjuka, illamående, yrsel och för sedation. Nyare medel som tex loratadin (Clarityn) och cetirizin (Acura, Zyrlex) passerar blod-hjärn-barriären i mindre utsträckning, ger ej sedation, har även mindre antikolinerga effekter, fungerar ej mot åksjuka. 6

7 Astma/allergi - övriga läkemedel Näsdroppar/spray: Adrenerga α 1 -receptoragonister, ger lokal vasokonstriktion och avsvällning av slemhinnan, används max 10 dagar i följd. Exempel: oximetazolin (Iliadin, Nasin, Nezeril, Vicks Sinex), xylometazolin (Nasoferm, Otrivin) Antikolinergika som ipratropium (Atrovent Nasal), minskar sekretion från nässlemhinnan. Astma - NSAID Många olika NSAID (non-steroid anti-inflammatory drugs, till exempel ibuprofen, acetylsalicylsyra) kan ge astmaliknande överkänslighetsreaktioner. NSAID hämmar cyklooxygenas. Innebär att arakidonsyra inte används för prostaglandinsyntes. Mer arakidonsyra kan användas för att bilda leukotriener. Astmaliknande reaktion kan tänkas bero på leukotrienernas effekter. Astma - NSAID KOL Cyklooxygenas (COX) Prostaglandiner Arakidonsyra 5-lipoxygenas NSAID Leukotriener Många läkemedel mot astma används även vid kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL). Gäller till exempel β 2 -agonister och antikolinergika. Tiotropium (Spiriva) är ett antikolinergikum som är mer långverkande än ipratropium. Inhaleras en gång per dag. Är liksom ipratropium en kvartär ammoniumförening. Bronkkonstriktion Muskarinreceptorantagonister Kvartära antikolinergika: Ipratropium (Atrovent, Ipraxa), inhalation mot KOL, astma. Tiotropium (Spiriva) mot KOL. 7