Andningsvägarnas farmakologi Tandläkarprogrammet HT Ernst Brodin, Institutionen för Fysiologi och Farmakologi, Karolinska Institutet

Transkript

1 Andningsvägarnas farmakologi Tandläkarprogrammet HT 2016 Ernst Brodin, Institutionen för Fysiologi och Farmakologi, Karolinska Institutet

2 Föreläsningarnas innehåll Läkemedel vid: Astma Kroniskt obstruk;v lungsjukdom (KOL) Hosta Rinit men allra först något om autonoma nervsystemet och reglering av funk;onen i lufvägarna:

3 Något ah komma ihåg: Rang and Dale s Pharmacology 2016

4 Acetylkolin och noradrenalin i de soma;ska och autonoma efferenta systemen Rang and Dale s Pharmacology 2016

5 Men bronkerna är lite speciella Den glatta muskulaturen i bronkerna saknar sympatisk innervation styrs däremot hormonellt med adrenalin från binjuremärgen framkallar Beta 2 -receptormedierad bronkodillatation. Däremot finns en kolinerg parasympatisk innervation som via muskarin 3 -receptorer medierar bronkokonstriktion.

6 Astma

7 Astma - kännetecken Hyperreaktivitet attackvisa symptom p g a Bronkokonstriktion Slemhinnesvullnad Ökad mängd slem Särskilt svårt att andas ut. 10% av västvärldens befolkning ökning Ofta debut i unga år. Kronisk inflammatorisk sjukdom allergisk eller icke allergisk flera subformer.

8 Astma kännetecken (forts) Anfall med en tidig och en sen fas. Normal lungfunktion mellan anfallen. Anfall kan utlösas/förvärras av allergen, rök, damm, dofter, kyla, fysisk ansträngning (ev triggat av avkylning eller uttorkning ) och infektion. Symptomen kan som regel reverseras effektivt med β2-agonist och steroider har god förebyggande effekt.

9 Förändringar i bronkiol vid astma I Rang and Dale s Pharmacology 2016

10 Astma- ahackens båda faser Rang and Dale s Pharmacology 2016

11 Astma-attackens tidiga fas (c:a 0-3 tim) Beror huvudsakligen på bronkokonstriktion. Ett allergen eller ospecifikt stimulus aktiverar mastceller som frisätter histamin, prostaglandin D2 och leukotrien B4 som i sin tur framkallar bronkokonstriktion. Mononukleära celler frisätter av IL-4, IL-5, IL-13, macrofage inflammatory protein-1α och TNFα. Olika kemotaxiner och kemokiner drar till sig ytterligare vita blodkroppar (särskilt eosinofiler och mononukleära celler som Th2-lymfocyter) och förbereder därigenom för den sena fasen. Dessutom sker en aktivering av sensoriska nervändar och kolinerga reflexer.

12 Astma-attackens sena fas (c:a 4-8 t) En massiv inflammatorisk reaktion med kraftig slemhinnesvullnad/ödem och slembildning. Ytterligare bronkokonstriktion. Th2-lymfocyter och eosinofiler är särskilt viktiga Th2-celler aktiverar eosinofiler som frisätter cysteinyl-leukotriener, IL-3, IL-5 IL-8 samt toxiska proteiner som skadar slemhinnan nervändar exponeras och detta bidrar till hyperreaktiviteten. Andra mediatorer som bidrar till inflammationen: NO, adenosin och neuropeptider.

13 Den kroniska inflamma;onen vid astma kan med ;den leda ;ll strukturella förändringar: Subepitelial fibros (förtjockning av basalmembranet). Hypertrofi och hyperplasi av glatta muskelceller. Angiogenes. Slemhinneskador. Hyperplasi av slemproducerande celler. Dessa förändringar motverkas av behandling med glukokortikoider.

14 Förändringar i bronkiol vid astma II Goodman & Gilman s Pharmacological Basis of Therapeutics 2011

15 Behandling av astma i forna tider - exempel Kaffe under 1800-talet, sedan renframställt koffein. Antikolinergika det mest effektiva fram till talet astmacigaretter med atropin! Adrenalin extrakt av binjuremärg från början av 1900-talet så småningom renframställt adrenalin. Kortison inhalationspreparat introducerades på 1960-talet. Oselektiva β-agonister från mitten av 1900-talet, så småningom selektiva β2-agonister och inhalations-preparat.

16

17 Behandling av astma i forna tider - exempel Kaffe under 1800-talet, sedan renframställt koffein. Antikolinergika det mest effektiva fram till talet astmacigaretter med atropin! Adrenalin extrakt av binjuremärg användes från början av 1900-talet så småningom renframställt adrenalin. Kortison inhalationspreparat introducerades på 1960-talet. Oselektiva β-agonister från mitten av 1900-talet, så småningom selektiva β2-agonister och inhalations-preparat.

18 Behandling av astma idag två huvudgrupper av preparat: Luftrörsvidgare β2-agonister (kortverkande och långverkande, för inhalation och för systemisk beh.), antikolinergika (kortverkande och långverkande, för inhalation) och teofyllin (liten användning). Inflammationsdämpande streroider (för inhalation och systemisk beh.), leukotrienantagonister, anti-ige och kromoglikater (liten användning).

19 Inhalation av astmaläkemedel fördelar Snabbare effekt (efter någon minut). Mindre biverkningar. Dålig per oral biologisk tillgänglighet och uttalad första passageffekt kan vara fördelaktigt för att minimera systemeffekter av den del av dosen som sväljs (80-90%). Partiklarnas storlek avgör var i luftvägarna de deponeras. För stora partiklar deponeras i övre luftvägarna och för små andas ut igen.

20 Inhalation av astmaläkemedel mycket hamnar i magen! Goodman & Gilman s Pharmacological Basis of Therapeutics 2011

21 Inhalatorer

22 Behandling av astma idag Till att börja med: Viktigt att utbilda patienten! Steg beroende på svårighetsgrad: Steg 1: Snabbverkande β 2 -agonist (SABA) vid behov. Steg 2: SABA vid behov + inhalationskortikosteroid (ICS). Steg 3: SABA vid behov + ICS + långverkande β 2 -agonist (LABA) alternativt leukotrienantagonist (LTRA) i vissa fall alla fyra.

23 Behandling av astma idag (forts) Steg 4: SABA vid behov + ICS med dosökning + LABA + ev. LTRA. Tillägg av låntidsverkande antikolinergika kan också övervägas. Steg 5: Ovanstående med tillägg av orala kortikosteroider (OCS) och/eller anti-ige (omalizumab) på specialistmottagning eller i samråd med lungspecialist.

24 Luftrörsvidgare

25 β 2 -agonister De mest använda luftrörsvidgarna. Korttidsverkande (salbutamol och terbutalin) verkningsduration på 3-5 timmar (tas per inhalation vid behov) Långtidsverkande (t ex salmeterol och formoterol) verkningsduration på 12 timmar (tas per inhalation morgon och kväll) aldrig som enda medicin alltid tillsammans med inhalationssteroid och kortverkande β 2 -agonist.

26 β 2 -agonister (forts) Ger ökning av camp och sänkning av intracellulärt calcium i bronkernas glatta muskelcelller vilket leder till relaxation. Ger även minskad mediatorfrisättning från mastceller och TNF-α-frisättning från monocyter och piggare flimmerhår dock snabb toleransutveckling = inte kliniskt användbart! Biverkningar: Takykardi, huvudvärk, skelettmuskeltremor, blodglukosstegring och hjärtarrytmier.

27 Antikolinergika Finns som kortverkande (ipratropium, oselektiv), som används vid astma, och som långverkande (tiotropium, m 1 /m 3 -selektiv), som används vid KOL. Bronkdilatationen beror på m 3 -blockad, dessutom effekt på slemsekretion och mukociliärt clearance. Kvartenära ammoniumföreningar (laddade vid fysiologiskt ph) som inte absorberas nämnvärt till cirkulationen detta minskar risken för biverkningar. Lindriga biverkningar framför allt muntorrhet. Används med försiktighet vid trångvinkelglaukom och obehandlad prostatahyperplasi.

28 Teofyllin En metylxantin, släkt med koffein och theobromin. Hämmar fosfodiestras vilket leder till ökning av camp och cgmp intracellulärt och är dessutom kompetetiv antagonist på adenosin A 1 - och A 2 - receptorer båda mekanismerna kan tänkas bidra till bronkdillatation. Har effekter även på inflammatoriska celler och endotelceller.

29 Teofyllin är huvudsakligen en luftrörsvidgare men påverkar många celltyper i luftvägarna Goodman & Gilman s Pharmacological Basis of Therapeutics 2011

30 Teofyllin (forts) Används i Sverige bara vid svår astma. Smalt terapeu6skt intervall allvarliga biverkningar som arytmier och kramper kan uppkomma vid dubbel terapeu6sk koncentra6on. Biverkningar i övrigt: sömnlöshet, hjärtklappning, tremor, ökad urinproduk6on, kräkningar och anorexi. Interagerar med flera olika läkemedel som kan öka eller minska metabolismen av teofyllin.

31 Inflammationsdämpande medel

32 Glukokor;koider Motverkar progressionen av de patologiska förändringarna vid astma. Exempel på preparat: Beklometason (Beco6d mfl), budesonid (Pulmicort), flu6kason (Flu6de), Mometason (Asmanex). Hämmar bildning av inflammatoriska mediatorer (cytokiner, prostaglandiner m fl). Minskar rekrytering av leukoctyer. Förhindrar ej histaminfrisämning direkt, reducerar inte bronkokonstrik6onen.

33 Effekter av kor;kosteroider på inflammatoriska celler och vävnadsceller i lufvägarna Goodman & Gilman s Pharmacological Basis of Therapeutics 2011

34 Glukokor;koider (forts) Har inte snabb effekt, används profylak6skt. Det som hamnar i munhåla och hals kan ge candidainfek6on i munslemhinnan, hosta och heshet. Det som sväljs genomgår omfamande (~90%) första- passage- metabolism i levern (CYP3A4) 6ll metaboliter med låg ak6vitet vilket minskar systemeffekterna av det som sväljs.

35 Leukotrienreceptorantagonister Montelukast - peroralt verksam cysteinylleukotrien- receptor- 1- antagonist som verkar an6inflammatoriskt och även har viss bronkvidgande effekt (addi6v 6ll effekten av β 2 - agonister). Verkningsdura6on 3-6 6mmar.

36 Cysteinyl- leukotrien- relaterade effekter i lufvägarna Goodman & Gilman s Pharmacological Basis of Therapeutics 2011

37 An;- IgE an;kroppar Omalizumab rekombinant DNA- deriverad humaniserad monoklonal an6kropp Binds selek6vt 6ll humant immunoglobulin E (IgE) och hindrar dess bindning 6ll högaffinitets- IgE- receptorn på mastceller och låg- affinitetsreceptorer på andra inflammatoriska celler. Används vid svår allergisk astma ges subkutant var 2-4:e vecka.

38 Effekter av IgE i lufvägarna hämmas av an;- IgE- an;kroppar Goodman & Gilman s Pharmacological Basis of Therapeutics 2011

39 Natriumkromoglikat Endast svag an6inflammatorisk effekt. Oklar och verkningsmekanism: Stabiliserar mastceller så am frisämningen av histamin och andra mediatorer hämmas. Hämmar även frisämningen av mediatorer från C- fibrer och T- celler.

40 Natriumkromoglikat (forts) Tas profylak6skt som 6llägg 6ll kortverkande beta- 2- s6mulerare före ansträngning och vid allergenexponering. Används allt mindre vid astma.

41 Behandling svårt astmaanfall Ambulans! Syrgas. Inhala6on av snabbverkande β2- agonister i högdos om pa6enten ej kan inhalera ges de intravenöst. Adrenalin vid svåra akuta allergiska reak6oner (anafylaxi). Steroider p. o. el. i. v. An6ikolinergika (Ipratropriumbromid) och ev teofyllin.

42 Läkemedel som kan utlösa eller försvåra astmaanfall Acetylsalicylsyra (ASA) och NSAID 10-20% av vuxna astmapatienter visar symptom kan vara livshotande! Dessa patienter uppvisar ökad produktion av och känslighet för cysteinyl-leukotriener. Betablockare bör undvikas om nödvändigt, använd β 1 - selektiva! Acetylkolinesterashämmare ger bronkokonstriktion via ökad extracellulär halt acetylkolin och muskarinreceptorstimulering. ACE-hämmare kan ge hosta som försvårar astman beror sannolikt på hämmad nedbrytning av bradykinin angiotensin II-receptor-antagonister har däremot inte denna effekt.

43 KOL

44 KOL kännetecken En progressiv sjukdom med konstant nedsam lungfunk6on som successivt försämras. Inflammerade svullna slemhinnor med mycket sekret inte så mycket bronkokonstrik6on. Debuterar ofa ganska sent i livet. Mest hos rökare. Ungefär hälfen av alla rökare utvecklar KOL.

45 KOL kännetecken (forts) Med 6den uppstår emfysem som kan leda 6ll andningssvikt och död. Mycket sämre effekt av β2- agonister än vid astma effek6v behandling utöver rökavvänjning saknas. Bäst är am inte börja röka!

46 Förändringar i bronkiol vid KOL Goodman & Gilman s Pharmacological Basis of Therapeutics 2011

47 Behandling av KOL efer svårighetsgrad 1. Kortverkande an6kolinergika eller β 2 - agonister vid behov. 2. Långverkande an6kolinergika eller β 2 - agonister som ges regelbundet vid svårare symptom. 3. Inhala6onssteroider endast vid svår KOL och har då bara måmlig effekt (ibland dock sameexistens med astma) kombineras med långverkande an6kolinergika.

48 Hosta

49 Allmänt om hosta Hostreflexen skyddar mot inandning av partiklar och kemikalier. Hosta uppkommer ofta vid inflammation i luftvägarna. Hostan vid akut bronkit, influensa eller övre luftvägsinfektion är svår att påverka. Det är inte onormalt att hosta 2-3 veckor efter en akut luftvägsinfektion. Långvarig hosta (>3 veckor), som ofta upplevs som mycket besvärande för patienten, kan uppstå efter virusinfektioner, mykoplasma, kikhosta etc pga hyperreaktivitet och/eller slemhinneskador.

50 Allmänt om hosta forts. Hos vuxna är annars de vanligaste orsakerna till långvarig återkommande hosta rökning, KOL och astma. Hosta kan också uppstå som biverkan vid behandling med ACE-hämmare (se ovan). Om möjligt, behandla den bakomliggande orsaken! Hosta är ett symptom som bara bör behandlas om det påverkar livsföring eller nattsömn. Generellt är den kliniska nyttan med hostmediciner dåligt dokumenterad och de är därför oftast inte rabattberättigade.

51 Skilj på: Produktiv hosta = hosta med slem behandlas med slemlösande medel och expektorantia Icke produktiv hosta = torrhosta behandlas med hostdämpande medel

52 Slemlösande medel Exempel: Acetylcystein och bromhexidin Bryter disulfidbryggor mellan glykoproteinmolekyler i slemmet och gör det därmed lösare i konsistensen.

53 Expektorantia Exempel: Växtrextrakt som cocillana, senega, ipekakuana och guajfenesin, ammoniumklorid, och kvillaolja. Påstås göra det lättare att hosta upp slem möjligen genom att reta den gastrointestinala slemhinnan och utlösa reflexer (flera av medlen kan även användas som kräkmedel vid högre dosering). Dåligt dokumenterade effekter!

54 Centralt hostdämpande medel Exempel: Kodein, noskapin och etylmorfin Kodein och noskapin är båda naturligt förekommande opiumalkaloider men är kemiskt olika. Kodein och etylmorfin verkar hostdämpande via my-receptorer. Noskapin interagerar inte med my-receptorer och är inte är vanebildande okänd verkningsmekanism.

55 Centralt hostdämpande medel (forts.) Kodein (som är en prodrug omvandlas till c:a 10% till morfin i levern) är lätt vanebildande. Etylmorfin är påtagligt vanebildande. Etylmorfin och kodein är till skillnad från noskapin receptbelagda.

56 Rinit

57 Behandling av allergisk rinit: An6histaminer α- agonister Glukokor6koider Natriumkromoglikat Leukotrienantagonister. An6kolinergika

58 Slemhinneavsvällande medel vid nästäppa Lokalt verkande alfaagonister (t ex oximetazolin, t ex Nezeril och xylometazolin, t ex Otrivin) ger snabb lindring men kan ge toleransutveckling och reboundfenomen efer bara några dagar/en vecka. Vid långvarig användning uppkommer risk för slemhinneskador. OBS! max 10 dagar! Peroralt verksamma medel (t ex fenylpropanolamin, Rinexin) verkar genom am frisäma noradrenalin från sympa6ska nervändslut. Kan ge hjärtklappning och sömnsvårigheter som biverkningar. Vid kombina6on med koffein kan krafiga blodtrycksstegringar uppstå.

59 Slut!