Cytostatika och annan medicinsk behandling av maligniteter MATS JERKEMAN / OLA LINDÉN ONKOLOGISKA KLINIKEN

Transkript

1 Cytostatika och annan medicinsk behandling av maligniteter MATS JERKEMAN / OLA LINDÉN ONKOLOGISKA KLINIKEN

2

3 2 december 1943 SS John Harvey, Bari, Italien Senapsgas Benmärgssuppression Dr Stewart Alexander

4 Knappt 3 år senare GOODMAN LS, WINTROBE MM, et al. Nitrogen mustard therapy; use of methyl-bis (betachloroethyl) amine hydrochloride and tris (betachloroethyl) amine hydrochloride for Hodgkin's disease, lymphosarcoma, leukemia and certain allied and miscellaneous disorders. J Am Med Assoc Sep 21;132:126-32

5 Kvävesenapsgasderivat Cyklofosfamid (bröstca, lymfom, sarkom) Ifosfamid (sarkom, testikelcancer) Bendamustin (lymfom) Klorambucil (indolenta lymfom) Melfalan (BEAM, högdoskemo) Carmustin/BCNU(BEAM, högdoskemo)

6 40-talet In vitro försök musleukemi Första kliniska försök med kvävesenapsgas (mustin) Metotrexat (1948 till barn med ALL, publikationen i NEJM möttes med klentrogenhet och löje)

7 Indikationer Kurativ Ensam modalitet Adjuvant behandling Neo-adjuvant behandling Samtidig, konkomitant behandling Palliativ

8 Onkologiska diagnoser med makroskopisk spridning, där cytostatikabehandling kan vara botande Hodgkinlymfom Aggressiva lymfom Testikelcancer Choriocarcinom Ewingsarcom Enstaka andra sarkom Wilms tumör

9 Kurativ cytostatikabehandling Målsättning: bot Uttalade akuta biverkningar accepteras Sena biverkningar begränsas

10 Adjuvant behandling Kirurgi Cytostatika Tumör BOT Tilläggsbehandling efter lokal terapi Mål: bot Biverkningar bör begränsas

11 Kurativ adjuvant cytostatikabehandling Bröstcancer Coloncancer Pancreascancer Ventrikelca Lungcancer Cancer recti? Mjukdelsarkom?

12 Neoadjuvant behandling Cytostatika Kirurgi Tumör BOT Lokalt avancerad bröstcancer Osteosarcom, Ewingsarcom ÖNH? Urinblåsecancer

13 Neoadjuvant behandling Möjliggör icke-mutilerande ingrepp Test av cytostatikakänslighet in vivo Möjliggör kirurgi (Inflammatorisk bröstca)

14 Strålbehandling med konkomitant cytostatikabehandling Irresektabel Ca recti ÖNH cancer

15 Palliativ cytostatikabehandling Mål: symptomlindring, förlängd överlevnad Akuta biverkningar av större vikt Sena biverkningar av mindre betydelse

16 Palliativ cytostatikabehandling Ofta god effekt Bröstcancer Myelom Indolenta lymfom Urinblåsecancer Småcellig bronkialcancer Måttlig Pancreascancer Malignt melanom Icke-småcellig bronkialcancer

17 Cytostatikaresistenta tumörer Njurcancer (obs spontanremission förekommer, klassiskt efter fjärmande av primärtumör, men även utan kirurgi*) Primär levercancer *Placebo-associated remissions in a multicenter randomized, double blind trial of interferon gamma 1b (rifn-gamma) for the treatment of metastatic renal cell carcinoma. ASCO 1997, Abstract 1187,

18 Cytostatikakänslighet Tankemodell

19 R-CHOEP, en regim för aggressiva B-cellslymfom

20 Dosintensitet CHOP-14 bättre än CHOP-21 (Pfreundschuh et al. Blood, 2004 FEC100 bättre 5 års OS än FEC50 vid körtelpositiv bröstca.(j Clin Oncol Feb 1;19(3): ) Skräddarsydd cytostatikabehadling vid testikelcancer: styrs efter fall i [β-hcg] och [AFP] Mer är inte alltid bättre: R-CHOEP gav bättre överlevnad än MegaCHOEP för aggressiv B-cells lymfom (ASH 2009, abs 404)

21 Cytostatika - verkningsmekanismer Skada på DNA Direkt Indirekt Skada på mikrotubuli

22

23 DNA-skada Mitoshämning APOPTOS

24 Apoptos Mitoshämning DNA-skada p53 BCL2 Apoptos DNA-reparation

25 Direkta skador på DNA Alkylerare (ex cyklofosfamid) Cisplatin Bildar tvärbryggor Bleomycin Kedjebrott

26 Alkylerare

27 Alkylering

28 Indirekta skador på DNA Antimetaboliter Topoisomerashämmare

29 Antimetaboliter Folathämmare metotrexat Pyrimidinanaloger Purinanaloger

30 Metotrexat Metotrexat

31 Pyrimidin/purinanaloger Puriner Tioguanin Fludarabin Pyrimidiner Cytarabin 5-FU

32 Topoisomeraser Topo I Topo II

33 Topoisomerashämmare Topo I Irinotecan Topotecan Topo II Etoposid Antracykliner

34 Mikrotubulihämmare

35

36 Vinca-alkaloider Vincristin Vinblastin Vinorelbin

37

38 Taxaner Paklitaxel (Taxol ) Docetaxel (Taxotere ) Stabiliserar tubulin

39 Biverkningar Inga principiella metaboliska skillnader mellan tumörceller och normala celler Snabbt prolifererande celler mest känsliga

40 Extravasation Mest vävnadsirriterande: Antracykliner Vinca-alkaloider Mustin Profylax Central venös infart Spoldropp

41 Extravasation Behandling Avbryt infusionen Aspirera Låt infarten sitta kvar Injicera 10 ml NaCl Immobilisera Värm (vincaalkaloider) Kyl (övriga)

42 Illamående Akut Sent Värst: cisplatin Profylax: 5HT 3 -antagonist (Navoban, Zofran, Kytril ) Potentieras av steroider. Neurokininreceptorantagonist: fosaprepitant (Emend ) Dopaminreceptorantagonister: metoklopramid (D2) Kan behandlas med steroider Förväntningsillamående (anticipatoriskt) Förebygg!

43 Myelosuppression Neutropeni - oftast dag 10 Motverkande: G- CSF, antibiotika???? Trombocytopeni Behandling: trctransfusion (om <10) Anemi Behandling: transfusion, erythropoetin???

44 Hematologisk toxicitet

45 Alopeci I synnerhet: antracykliner, taxaner Kommer oftast efter ca 3 veckor Kylmössa (endast vissa tumörtyper)?? Styggelse?

46 Njurtoxicitet Cisplatin GFR, Mg 2+ Profylax: riklig vätsketillförsel, mannitol Ifosfamid Hemorrhagisk cystit (acrolein) Profylax: mesna Tubulär nekros

47 Lungtoxicitet - Bleomycin Kan ge upphov till alveolit fibros Riskfaktorer: Över IE kumulativ dos Hög ålder Strålbehandling mot thorax

48 Gastrointestinal toxicitet Metotrexat Antidot : Leukovorin Behandling: Lokalanestetika Paracetamol Opiater Tandhygienist Munvård

49 Neurotoxicitet CNS Ifosfamid Metylenblått Cytarabin Taxaner Perifera nerver Vinkristin Taxaner Cisplatin

50 Hjärttoxicitet - Antracykliner Irreversibel? kardiomyopati Risken ökar brant om >550 mg/m 2 kumulativ dos (doxorubicin) Åtgärder: Begränsa mängden, monitorering (UKG)

51 Infertilitet Män Mycket regimberoende. Ca 50% vid testikelca Spermienedfrysning Kvinnor Mindre risk Nedfrysning av ägg, befruktade ägg, ovarialvävnad?

52 Sekundära maligniteter Leukemier, MDS Främst alkylerare, etoposid (11q23) Solida tumörer Främst sekundärt till strålbehandling

53 Immunterapi Monoklonala antikroppar mot proteiner på tumörcellens yta Nakna antikroppar Radioimmunterapi Toxinkonjugat

54 Immunterapi Verkningsmekanismer ADCC CDC Signaltransduktion Förhindra dimerisering av receptorer Blockering av receptor Eliminering av ligand

55 Överlevnad hos patienter med diffust storcelligt B-cellslymfom före och efter införandet av rituximab Sehn L H et al. JCO 2005;23: by American Society of Clinical Oncology

56 Rituximab - mekanismer R har viss apoptosgivande egeneffekt Komplement ADCC Apoptos

57 Preparat Rituximab (Mabthera) B-cellslymfom Trastuzumab (Herceptin) Bröstcancer, ventrikelcancer Alemtuzumab (MabCampath) KLL, andra lymfom Bevacizumab (Avastin) Colorectalcancer, bröstcancer? Cetuximab (Erbitux), Panitumumab (Vectibix) Colorectalcancer Ipilimumab (Yervoy) Melanom

58 Ipilimumab, en antikropp för att bryta toleransen

59 Ipilimumab vid melanom

60 Verkningsmekanism hos Brentuximab Vedotin, cytostatikakonjugerad antikropp Deng C et al. Clin Cancer Res 2013;19: by American Association for Cancer Research

61 EGFR, HER2, HER3, HER4

62 Her2 amplifiering

63 Figure 7. Mode action of current ErbB2 inhibitors. De Keulenaer G W et al. Circulation Research 2010;106:35-46 Copyright American Heart Association

64 Neoadjuvant Trastuzumab och Behandling Trastuzumab + docetaxel Trastuzumab +pertuzumab + docetaxel Trastuzumab +pertuzumab Pertuzumab + docetaxel Pertuzumab vid bröstcancer PAD-mässig Komplett Remission i % 31 % 49 % 18% 23 % Lancet Oncology 2013

65 Epidermal tillväxtfaktor (EGF) Stimulerar tillväxt av epiteliala tumörer HER1 (EGFR)

66 Cetuximab Verkningsmekanism

67 Cetuximab (Erbitux)

68 Bevacizumab (Avastin) Antikropp mot VEGF (vascular endothelial growth factor Hämmar kärlnybildning (angiogenes)

69 GOG-0218: a randomised, double-blind phase III trial Stratification variables Front-line: epithelial OV, PP or FT cancer Stage III optimal (macroscopic) Stage III suboptimal Stage IV N=1,873 GOG performance status stage/debulking status OV = ovarian; PP = primary peritoneal FT = fallopian tube; Bev = bevacizumab R A N D O M I S E 1:1:1 Bev 15mg/kg Carboplatin (C) AUC6 Paclitaxel (P) 175mg/m 2 Placebo q3w Carboplatin (C) AUC6 Paclitaxel (P) 175mg/m 2 Placebo q3w Carboplatin (C) AUC6 Paclitaxel (P) 175mg/m 2 Arm I II III Bevacizumab 15mg/kg q3w 15 months Burger, et al. NEJM 2011 (Supplementary information)

70 ICON7: Final OS in high risk Oza et al. ECCO 2013 LBA6

71 Biverkningar Influensaliknande rituximab Hjärttoxicitet trastuzumab Immunosuppression alemtuzumab Hudutslag (acne) cetuximab Blödning, perforation, BT - bevacizumab

72 KIT and PDGFRA Mutations in GIST KIT PDGFRA Overall mutation frequency: 87.4% Exon 9 (11%) Exon 11 (67.5%) Exon 13 (0.9%) Exon 17 (0.5%) Membrane Exon 12 (0.9%) Exon 14 (0.3%) Cytoplasm Exon 18 (6.3%) Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484. Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447.

73 Imatinib mesylate (Glivec) Den första tyrosinkinas-hämmaren Hämmar selektivt vissa tyrosinkinaser; BCR- ABL (effektivt vid KML), ckit, PDGFR Visats vara effektiv behandling vid inop./metastaserande GIST: Pilotpatient behandlad i Finland, 400 mg/dag dramatisk klinisk effekt, symptomlindring, PETnormalisering efter 4 veckor (Joensuu et al. NEJM 2001;344:1052-6)

74 Event-free survival (%) GIST: KIT and PDGFRA Mutations Predict Event-Free Survival KIT exon 9 (n=23) No kinase mutation (n=9) KIT exon 11 vs exon 9 (P<0.0001) KIT exon 11 vs no mutation (P<0.0001) KIT exon 9 vs no mutation (P=0.1428) Days KIT exon 11 (n=85) Heinrich et al. J Clin Oncol. 2003;21:4342. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.

75 Overall survival (%) GIST: KIT and PDGFRA Mutations Predict Overall Survival Days KIT exon 11 (n=85) KIT exon 9 (n=23) No kinase mutation (n=9) Heinrich et al. J Clin Oncol. 2003;21:4342. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.

76 B-Raf mutation vid Melanom

77 Progression-free Survival. Chapman PB et al. N Engl J Med 2011;364:

78 Overall Survival. Chapman PB et al. N Engl J Med 2011;364:

79 Frågor?

80 The 26S proteasome Degrades ubiquitylated proteins

81 Chemical structure Bortezomib

82 Mechanisms of action NFkB inhibition- the proteasome mediates degradation of IkB Stabilization of p53 Stabilization of BCL2-family proteins

83 Imatinib-studier vid avancerad GIST Finland-US Study (registreringsstudie; n=147) vid metastaserande/inoperabel sjukdom: - respons (=nytta): CR/PR/SD hos 85% - median responsduration 116 veckor - median överlevnad 58 mån (hist.kont. <12 m) - PR- och SD-patienter har samma OS!!! - median OS vid exon 11-mutation ej nådd - median OS vid exon 9-mutation 48 mån. - median OS för WT mycket dålig i tidigare analyser ( 8 mån), men tycks närma sig exon 9