Medel mot mykobakterier. Medel mot cancer. Antivirala medel. Kap Läkemedel mot mykobakterieinfektioner

Transkript

1 Medel mot mykobakterier Medel mot cancer Antivirala medel Kap Läkemedel mot mykobakterieinfektioner Lepra Orsakas av infektioner av Mycobacterium leprae Tuberkulos Orsakas av infektioner av Mycobacterium tuberculosis Mykobakterier intar en mellanställning i övergången mellan bakterier och svampar. De är svåra att odla in vitro. De delar sig långsamt, förekommer ofta i vilande fas. Kräver långvarig behandling, oftast med en kombination av flera läkemedel. Trots det problem med resistens. Flera unika komponenter ingår i cellväggen, som t ex mykolsyror M. tuberculosis 2 1

2 Cellväggen hos mykobakterier 3 Cellväggen hos mykobakterier 4 2

3 Läkemedel mot tuberkulos Isoniazid (INH) Från 1940-talet Baktericid effekt på replikerande bakterier Bakteriostatisk effekt på vilande former Anses påverka mykolsyrasyntesen genom hämning av ett NADH-beroende dehydrogenas Hög biotillgänglighet prodrug Pyrazinamid Baktericid effekt 5 Rifampicin och analoger SAR Fria OH-grupper bra Dubbelbindningar bra Makroring intakt Rifampicin Rifabutin Tillhör gruppen ansamyciner Syntetiskt modifierade derivat baserade på rifamycin SV Verkar genom att hämma DNA-beroende RNA-polymeras hos bakterier Ges i kombination med isoniazid, pyrazinamid och etambutol God absorption från mag-tarmkanalen 6 3

4 Rifampicin metabolism Ökar sin egen metabolismhastighet under behandlingens gång genom enzyminduktion Aktiva metaboliter 7 Etambutol R,R-(+)-Etambutol mest aktiv, mesoformen mer aktiv än S,S-(-)-isomeren Vattenlöslig Bra biotillgänglighet peroralt (ca 80%) Anses verka genom att hämma spermidinsyntetas och/eller genom hämning av RNA-syntesen Anses också påverka cellväggssyntesen Metaboliseras genom alkoholoxidation, dock utsöndras ca 75% oförändrat Många analoger har syntetiserats men ingen med bättre aktivitet 8 4

5 Medel mot lepra (spetälska, Hansens sjukdom) H 2 N O S O Dapson NH 2 Introducerades 1943 Låg vattenlöslighet pk a ca 1 Absorberas bra från mag-tarmkanalen Samma verkningsmekanism som antibakteriella sulfonamider Metabolism 9 Att kunna - mykobakterieinfektioner Unika fettsyror i cellväggen unik uppbyggnad Stort problem med resistensutveckling Användning av kombinationer av alla tillgängliga läkemedel Få nya läkemedel 10 5

6 Medel mot cancer Alkyleringsmedel Antimetaboliter DNA-komplexbindare Mitoshämmare Hormoner och antihormoner Proteinkinashämmare Problem med selektivitet gentemot friska celler 11 Alkyleringsmedel Utveckling från senapsgas Klormetin Alkylering av DNA genom kovalent bindning till t ex guaninbaser 12 6

7 Senapsgasanaloger Melfalan Klorambucil Bendamustin Cyklofosfamid (kirala prodrugs) Ifosfamid 13 Cyklofosfamid aktivering Mesna = - O 3 SCH 2 CH 2 SH 14 7

8 Ifosfamidmetabolism 15 Sulfonater Busulfan 16 8

9 N-Nitrosokarbamider Lomustin Passerar blod-hjärnbarriären och används mot hjärntumörer 17 Triazenimidazoler (Imidazol-N=N-N-) H N N N N N O H 2 N Dakarbazin Temozolomid 18 9

10 Platinaföreningar H 3 N H 3 N Cl Pt 2+ Cl cisplatin O H 3 N O Pt H 3 N O O karboplatin H 2 N O Pt N O H 2 oxaliplatin O O Elektronfattig metallatom 19 Aktivering av oxaliplatin Inaktivering av cisplatin Natriumtiosulfat ackumuleras i renala tubuli 20 10

11 21 Att kunna alkyleringsmedel Mekanismen för kvävesenapsgasanalogerna Aktiva metaboliter för andra alkyleringsmedel Aktiveringen av Pt-föreningarna Ges ofta i kombinationer 22 11

12 Antimetaboliter Analoger till naturliga nukleosider purin och pyrimidinanaloger Hämmar enzymer involverade i biosyntes av nukleosider eller i de novo-syntes av DNA Analoger till co-faktorer Hämmar enzymer involverade i biosyntes av t ex folsyra 23 Basanaloger Merkaptopurin Tioguanin Fluorouracil Bioaktiveras till nukleotider Capecitabin Prodrug till fluorouracil 24 12

13 Fluorouracil 25 Nukleosidanaloger Kladribin Fludarabin Cytarabin Gemcitabin Azacitidin Klofarabin Nelarabin Verkar bl a genom hämning av DNA-polymeras 26 13

14 Folsyreantagonister Hämmar dihydrofolatreduktas Folsyra Metotrexat Pemetrexed 27 Metotrexat påverkar indirekt syntesen av tymidin från uridin 28 14

15 DNA-komplexbindare Innehåller ofta plana strukturelement 29 Antracykliner - Interkalerare Doxorubicin Daunorubicin Epirubicin (epimer till doxorubicin) Innehåller ett naftacensystem och sockret daunosamin Analog Idarubicin Mitoxantron 30 15

16 Bleomyciner Naturprodukt Binder Fe 2+ Orsakar brott på DNA-kedjan via fria radikaler 31 Mitoshämmare Naturprodukter Binder till tubilin Vinblastin Paklitaxel Catharanthus rosea (Vinca rosea) Taxus-arter 32 16

17 Topoisomerashämmare Topoisomeras I Topoisomeras II Irinotekan Laktonerna viktiga för aktiviteten Etoposid 33 Hormoner och antihormoner Antiestrogener Aromatashämmare Tamoxifen Anastrozol Letrozol Exemestan Toremifen 34 17

18 Proteinkinashämmare Imatinib Dasatinib Nilotinib Sunitinib Erlotinib Gefitinib Binder till ATP-bindande sätet i kinsen 35 Bindningsstället för ATP i kinaser 36 18

19 Att kunna övriga cancermedel Olika mekanismer att attackera cancer Antimetaboliter och folsyraantagonister stör nukleotidsyntesen Interkalerare innehåller plana strukturelement Proteinkinashämmare ofta oselektiva Många naturprodukter 37 Antivirala medel RNA virus Picornavirus (polio, hepatit A) Myxovirus (mässling) Filovirus (ebola) Retrovirus (HIV) DNA virus Herpesvirus (herpes) Papovavirus (polyom) Poxvirus (smittkoppor) 38 19

20 DNA-virus 39 Hämmare av viralt DNA-polymeras Mot herpesinfektioner 40 20

21 Analoger av aciklovir Famciklovir Cidofovir Ribavirin 41 Retrovirus - HIV 42 21

22 HIV hämmare av omvänt transkriptas 43 Andra hämmare av omvänt transkriptas Binder allosteriskt Låser enzymet i en inaktiv konformation Etravirin Rilpivirin 44 22

23 HIV-proteasinhibitorer HIV-proteas är ett aspartatproteas 45 Mekanism för HIV-proteas 46 23

24 Sakvinavir 47 HIV-proteasinhibitorer 48 24

25 Övriga HIVläkemedel Enfuvirtid fusionshämmare Raltegravir integrashämmare Maraviroc CCR5-antagonist Dolutegravir integrashämmare 49 Medel mot influensavirus Neuraminidasinhibitorer N-Acetylneuraminsyra Zanamivir (inhalationspulver) Oseltamivir (Tamiflu) (peroral) Hämmar frisättning av influensavirioner från infekterade celler 50 25

26 Att kunna - virusläkemedel Heterogen grupp läkemedel Antimetaboliter HIV-läkemedel med olika mekanismer Resistensutveckling är ett stort problem Används i kombinationer Influensamedel fungerar som neuraminidashämmare 51 26