Indelning. Vad är nociceptiv smärta? Analgetika. Gunnar Tobin Avd för farmakologi Göteborgs Universitet

Transkript

1 Analgetika Gunnar Tobin Avd för farmakologi Göteborgs Universitet Nociceptiv smärta ( vanlig smärta) Neurogen smärta Psykogen Idiopatisk Indelning Vad är nociceptiv smärta? Vävnadsskada Nervtransmission Bearbetning av impuls Psyke 1

2 Inflammation Bildning av smärtmediatorer Cyclooxygenas (COX)-1 and -2 syntesvägar. Prostaglandiner(PG) bildas genom specifik ökning av isomerases bildade av COX produkten PGH2. Verkar via G-proteinkopplade receptorer. Förkortningar: IP, prostacyclin receptor; TP, thromboxane receptor; DP, PGD2 receptor, EP, PGE2 receptor, FP, PGF2_ receptor. 2

3 Cyklooxygenas 1 Enzym som produceras i de flesta vävnader Enzym som medierar bildning av prostaglandiner i bl a gastrointestinalkanalen Viktigt enzym för magslemhinnans barriärfunktion Viktig för trombocyternas funktion Cyklooxygenas 2 Bildas vid inflammation Cyclooxygenase 3 (1b?) Enzym som troligen är splicat från COX-1-genen Beskrivet i cortex och spinalt Dock ej i hypothalamus 3

4 Prostaglandiner Sänker tröskelvärdet för nociceptorerna (smärtreceptorer) mer lättaktiverade nociceptorer Ökar andra ämnens smärtproducerande effekt Vasodilatation (kärlvidgning) och ödem (svullnad genom ansamling av vätska i vävnader) Höjer kroppstemperaturen Nociception Överföring Vidareledning Transmission Skadligt stimulus Modulering primärt sensoriskt neuron centralt neuron Nociception Kyla Värme Bradykinin Mekanisk H + VR1 ASIC TRPV3 B1/B2 DRASIC/mDEG generator potential aktionspotential COX-2 okänslig 4

5 Transmission GABA A Adensosin Opiat Aktivitet VGCC Glutamat Sub P COX-2 okänslig NMDA AMPA mglur NK1 Afferent-central terminal Dorsalhorns neuron Smärta Inflammation 5

6 Feber Central sensitisering pga infl Primärt sensorist neuron central terminal + EP/IP + + EP Nociceptive dorsalshornsneuron PGE2 COX-2 Inhibitoriskt interneuron EP Glycinreceptor COX-2 känslig Indelning av analgetika Medel där den analgetiska effekten främst utövas perifert (dvs utanför CNS) t ex paracetamol och acetylsalicylsyra Medel där den analgetiska effekten främst utövas centralt (dvs i CNS) t ex morfin 6

7 7

8 Cyclooxygenase 1 is structurally very similar to cyclooxygenase 2 view parallel to membrane heme view normal to membrane ibuprofin membrane phospholipid bilayer the heme is at the peroxidase site cyclooxygenase-1 dimer viewed from two perspectives NSAID Non-steroid antiinflammatory drug Hämmar COX-1 och COX-2 Effekter: Analgetisk effekt Febernedsättande Antiinflammatorisk effekt Obs! Ingen infektionshämmande effekt Biverkningar Biverkningar ffa pga hämning av COX-1 Biverkningar från magtarmkanalen Magsårsblödningar Hudbiverkningar Njurgenomblödningen kan störas 8

9 Kontraindikationer Ej till gravida Ej till astmatiker Ej till barn & ungdomar (under 18 år) med feber Överdosering: ändring av syrabasbalansen i kroppen NSAIDs och paracetamol Salicylsyraderivat: Acetylsalicylsyra Diflunisal Pyrzolonderivat: Fenazon Anilider: Paracetamol Ättiksyraderivat:Indometacin o dyl Sulindak Diklofenak Ketorolak Aceklofenak Oxikamer: Piroxikam Tenoxikam Lornoxikam Meloxikam Propionsyraderivat: Ibuprofen Naproxen Ketoprofen Coxiber: Övriga: Celecoxib Valdecoxib Parecoxib Etoricoxib Nabumeton Glukosamin Acetylsalicylsyra Acetylsalicylsyra (ASA)- klassiskt läkemedel Ex: Treo och Magnecyl Tillhör NSAID-preparaten (liksom ibuprofen (Ipren ) och diklofenak (Voltaren )) Hämmar irreversibelt enzymet COX; COX1 ngt mer än COX2 Ffa perifer effekt (utanför CNS) Bättre analgetisk och antiinfl effekt än paracetamol 9

10 Ättiksyraderivat: Ex: indometacin, diklofenak Ex: Indomee och Voltaren Tillhör NSAID-preparaten Hämmar reversibelt enzymet COX Ffa perifer effekt (utanför CNS) God antiinflammatorisk effekt Propionsyraderivat : Ex: ibuprofen, naproxen, ketoprofen Ex: Ipren, Naproxen och Prodon Tillhör NSAID-preparaten Hämmar reversibelt enzymet COX; likvärdig COX1 och 2 effekt Låg inbindning till COX lite biverkningar Indikation Reumatisk smärta Huvudvärk Tandvärk Led och muskelsmärta Feber och förkylning Menssmärtor 10

11 Biverkningar Biverkningar ffa pga hämning av COX-1 Biverkningar från mag-tarmkanalen Magsårsblödningar Hudbiverkningar Kontraindikationer Ej till gravida Ej till astmatiker Ej till barn & ungdomar (under 18 år) med feber Överdosering: ändring av syrabasbalansen i kroppen COX - 2 hämmare - Coxiber: Hämmar mer specifikt COX-2 Mindre magsårsblödningar Dyra preparat Säljs som t ex Celebra (celecoxib) och Arcoxia (etoricoxib) Flera coxiber indragna såsom Vioxx (rofecoxib) och Bextra (valdecoxib) Försiktighet vid etablerad ischemisk hjärtsjukdomoch/eller cerebrovaskulär sjukdom 11

12 COX 2 Vioxx (rofecoxib) drogs in pga något ökad risk för hjärtinfarkt och stroke vid behandling Celebra (celecoxib) visade på en trefaldigt ökad risk för stroke, hjärtinfarkt och död COX-2 och kardiovaskulära effekter Blodk ä rlsvä gg endotelcell Trombocyt COX-2 syntes av PGI 2 COX-1 syntes av TXA 2 PGI 2 kärldilatation PGI 2 trombocytaktivering Tromboxan A 2 kärlkonstriktion Klinisk relevans osäker Möjlig orsak? Blodk ä rlsvä gg Glatt muskel Arakidonsyra PGH 2 Prostacyclin (PGI 2 ) È camp/glattmuskel relaxerar È Ca 2+ /glattmuskel konstringerar Endotelcell Trombocyt TXA 2 Arakidonsyra PGH 2 Thromboxane (TXA 2 ) È Ca 2+ È aggregation È camp Í aggregation PGI 2 TXA 2 PGI 2 TXA2 NORMAL PGI 2 SKADA The Cardiovascular Pharmacology of COX-2 Inhibition By Susanne Fries and Tilo Grosser ; COX 2 konsensus Dosberoende risk för gastrointestinala biverkningar men mindre än konventionella NSAID Rofecoxib och celecoxib ökar risken för hypertension och kan vara förenat med en riskökning för hjärtinfarkt Bedömning av patientens riskprofil vid förskrivning av coxiberna 12

13 Paracetamol Säljs som t ex Panodil och Alvedon Analgetisk effekt Febernedsättande Huvudsakligen perifer effekt Paracetamol Irriterar inte mag-tarmkanalen Påverkar inte koagulationen Fångar upp och oskadliggör fria radikaler Möjlig inverkan på syntesen på prostaglandiner/leukotriener Påverkan på värmereglerande centra i hjärnan Indikation Reumatisk smärta Huvudvärk Tandvärk Led och muskelsmärta Feber och förkylning Menssmärtor 13

14 Överdosering av paracetamol Leversvikt Motgift: acetylcystein (po eller par) Paracetamol CYP Paracetamol-sulfat Acetylcystein glutathion N-acetyl-bensokinonimin N-acetyl-bensokinonimin + glutathion Paracetamol-glukuronid Inbinding till COX 1 och 2 av oselektiva NSAIDs och coxiber Analgetisk effekt av ibuprofen, paracetamol och placebo Smä rtlindring (score 0-4) Effekten utvärderad på enkeldos vid dental postoperativ smärta (Cooper et al., J Clin Pharmacol 1989) Ibuprofen 400 mg Paracetamol 1000 mg Placebo Tid (timmar) 14

15 NNT för 50% smärtlindring (Acute Pain. Bandolier Extra, February http// NNT Ibu 800 Diklo 100 Para 1000 Diklo 50 Ibu 400 Napro 550 Para 1000 Para 500 Dextro 65 + Tram 100 Dextr kod 60 para 650 NSAIDs och paracetamol - anlagetisk potens Pain Intensity difference (mm) ASA + para + koffein 50 2x250x200x50 mg ASA 2x500 mg Paracetamol 40 2x500 mg Time (h) Bekräftade trombosutlösta kardiovaskulära events Patients with Events (Rates per 100 Patient-Years) Event Category Confirmed CV events Cardiac events Cerebrovascular events Peripheral vascular events Rofecoxib N=4047 Naproxen N=4029 Relative Risk (95% CI) 45 (1.7) 19 (0.7) 0.42 (0.25, 0.72) 28 (1.0) 10 (0.4) 0.36 (0.17, 0.74) 11 (0.4) 8 (0.3) 0.73 (0.29, 1.80) 6 (0.2) 1 (0.04) 0.17 (0.00, 1.37) Source: Data on file, MSD,

16 Två gener för COX-1 och -2 kan ge ett antal konstitutiva och inducibla COX protein med överlappande funktion Opioider Substanser med morfinlika effekter (naturligt förekommande och syntetiska) Morfin det klassiska läkemedlet i denna grupp Central analgetisk effekt (i CNS) Areas of importance for Consciousness/Arousal A. Classical Sensory Afferents (CSA) B. Thalamus C. Ascending Reticular Arousal System (ARAS) D. Cortical Feedback 16

17 Centralnervösa banor Ryggmärgsbanor ARAS Thalamus Ventral stream via reticular formation Dorsal stream via thalamus RF CSA 17

18 S1 Thalamus Brain Touch Brain stem Medulla Spinal Cord DRG R S1 Thalamus Brain Pain Brain stem Periaqueductal Gray (PAG) Spinal Cord DRG Substance P & Glutamate R Periaqueductal Gray (PAG) Opioid GABA Descending Analgesia Circuit + Raphe System 5-HT DRG R Spinal Cord 18

19 Analgesi i ryggmärgen 5-HT + Opioid neuron Postsynaptic inhibition Substans P Presynaptic inhibition Analgesi i ryggmärg 5-HT Postsynaptic inhibition + GABA neuron - Substans P Opiodreceptorer- µ-receptorn Flera subtyper finns Opioider stimulerar µ-receptorer analgesi Endorfiner agonister på dessa receptorer CNS: Receptorerna finns i hjärnan och i ryggmärgen PNS: Receptorerna finns t ex i tarmen 19

20 Opioideffekter Kraftig analgesi Psykiska effekter Obstipation (förstoppning) Andningsdepression ( andningshämning ) Analgetika; opioider Opiater (naturliga opiumalkaloider): Morfin, Hydromorfin, Oxikodon, Kodein Fenylpiperidinderivat: Ketobemidon, Petidin, Fentanyl Difenylpropylaminderivat: Dextropropoxifen Oripavinderivat: Buprenorfin Övriga: Tramadol Svaga opioider Kodein (Kodein Recip ) Dextropropoxifen (Doloxene ) Tramadol (Tramadol ) Indikation: måttlig till svår smärta Kombineras ofta med perifert verkande analgetika Illamående, dåsighet 20

21 Svaga opioider - kodein Omvandlas i levern till morfin Lägre potens än morfin Potentiellt beroendeframkallande Svaga opioider - dextropropoxifen Besläktat med metadon Något svagare effekt än kodein Minskad förskrivning efter narkotikaklassificering Inget alkoholintag! Svaga opioider - tramadol Anses ha opioidlik effekt via opioidgruppens receptorer Även andra centrala analgetiska effekter via noradrenalin och serotonin Många besväras av muntorrhet 21

22 Tramadol och saliv Saliva (ml/min) Baseline Day Dryness Day 3 Time (min) Götrick et al, 2004 Starka opioider Morfin, Ketobemidon, Buprenorfin Morfin, Dolcontin, Ketogan (alt vid nedsatt njurfunktion), Temgesic Framställd från opiumvallmon Modersubstans samt metaboliten morfin-6-glukuronid Starka opioider - Morfin Effekter: analgesi, dåsighet, ångestdämpning Förändrar smärtupplevelsen och höjer smärttröskeln Indikation: Svåra smärttillstånd såsom cancersmärta, trauma 22

23 Biverkningar - opioider Trötthet, dåsighet, nedsatt reaktionsförmåga, illamående, kräkningar, förstoppning, pupillminskning Illamående troligen via dopamineffekt i CTZ Opioider - dosering Dosering- mycket individuell Toleransutveckling Beroendeframkallande- oftast av underordnad betydelse Andningsdepression- förekommer sällan i sjukvården Opioider - admininstrationsformer Per oral Rektal Parenteral Transdermal Intrathecal 23

24 Opioidreceptorantagonist Naloxon Blockerar effekten av morfin på opioidreceptorerna Snabb effekt Används vid överdoseringar av opioider Opioider - dosering för smärtlindring Relativ potens OxyContin Dolcontin Tramadol Oxykodon och morfin ungefär likvärdiga Oxykodon möjligen snabbare tillslag Ju längre behandlingstid, desto mindre skillnad i dosering (Davis et al., Support Care Cancer 2003) Medicinering Centralt verkande läkemedel (starka opioider) + basmedicinering Perifert + centralt verkande läkemedel (svaga opioider) Perifert verkande läkemedel 24

25 Analgesi - konsten att inte lova för mycket Total smärtfrihet inte alltid möjlig att uppnå Mål i dessa fall: Att smärtan ska vara hanterbar Smärta upplevs olika 25