Bilaga II Vetenskapliga slutsatser ch skäl till ändring av villkren för gdkännandena för försäljning (rala frmuleringar) ch återkallande av gdkännandena för försäljning (parenterala frmuleringar) 9
Vetenskapliga slutsatser Övergripande sammanfattning av den vetenskapliga utvärderingen av läkemedel sm innehåller tlperisn (se bilaga I) Tlperisn är ett centralverkande muskelavslappnande medel sm tillverkades för första gången 1956 ch sm har använts i klinisk praxis sedan 1960-talet. Den exakta verkningsmekanismen är inte helt känd. Det har en hög affinitet för nervvävnad, ch når sina högsta kncentratiner i hjärnstammen, ryggmärgen ch den perifera nervvävnaden. Tlperisns kemiska struktur liknar lidkains ch liksm lidkain har tlperisn membranstabiliserande effekter. Tlperisn minskar inflödet av natrium genm det islerade nervmembranet på ett dsberende sätt så att nervimpulsernas amplitud ch frekvens reduceras. Hämmande effekter på spänningsberende Ca 2+ kanaler har även påvisats, vilket innebär att tlperisn utöver sin membranstabiliserande effekt ckså skulle kunna minska frisättningen av transmittr. Tlperisn utövar sin effekt på 3 nivåer: Perifer nivå stabiliserar nervcellernas membran, ch undertrycker därigenm nervimpulsernas amplitud ch frekvens. Det förmår hämma det smärtrsakade patlgiska perifera impulstillståndet sm kan starta lika mtriska ch vegetativa reflexer sm leder till ökad muskeltnus. Central-ryggmärgsnivå tlperisn reducerar den förhöjda mn- ch plysynaptiska reflexaktiviteten på ett dsberende sätt till fysilgisk nivå. Detta har grundligt påvisats i flera djurmdeller. Central-retikulär nivå En balans mellan supraspinal facilitatrisk ch inhibitrisk kntrll kan även leda till förstärkt reflexaktivitet ch ökad muskeltnus. Tlperisn reducerar den retikul-spinala facilitatinen i hjärnstammen ch har befunnits vara effektivt vid lindring av experimentell gamma-rigr av retikulärt ursprung. Läkemedel sm innehåller tlperisn är för närvarande gdkända i följande EU-länder: Bulgarien, Cypern, Lettland, Litauen, Plen, Rumänien, Slvakien, Tjeckien, Tyskland ch Ungern. Följande indikatiner har gdkänts i minst en medlemsstat (indikatinens specifika rdalydelse kan variera från läkemedel till läkemedel): Akut eller krnisk behandling av patlgiskt förhöjd skelettmuskeltnus vid rganiska neurlgiska tillstånd Behandling av muskulär hypertnicitet ch muskelspasmer förknippade med sjukdmar i rörelseapparaten (t.ex. spndyls, spndylartrs, cervikala ch lumbala syndrm, artrs i stra leder) Rehabilitering efter rtpedkirurgiska ingrepp ch traumakirurgi Behandling av blitererande kärlsjukdmar samt syndrm till följd av skadad kärlinnervatin (t.ex. acrcyans, dysbasia angineurtica intermittens) Littles sjukdm (diplegia spastic infantilis) ch andra encefalpatier åtföljda av dystni Den 15 juli 2011 inledde Tyskland ett hänskjutningsförfarande enligt artikel 31 i direktiv 2001/83/EG. Tyskland fann att de många rapprterna m överkänslighetsreaktiner sm mttagits under fasen efter gdkännandet tyder på ett säkerhetsprblem sm inte balanseras av de begränsade bevisen på effekt. CHMP mbads därför att avge ett yttrande m huruvida gdkännandena för försäljning av läkemedel sm innehåller tlperisn, ch asscierade namn, bör kvarstå, ändras, tillfälligt upphävas eller dras in. Klinisk effekt 10
Behandling av patlgiskt förhöjd skelettmuskeltnus vid rganiska neurlgiska tillstånd Denna indikatin stöds främst av Stamenva-studien (2005), vars kvalitet är gdtagbar. Vid denna randmiserade, dubbelblinda, placebkntrllerade, multicenterstudie har effekten av tlperisn påvisats vid symtmatisk behandling av patienter med spasticitet efter cerebral strke. Ashwrth-skalan sm användes vid denna studie är ett gdkänt instrument ch allmänt accepterat för klinisk utvärdering av spasticitetsgraden. Den genmsnittliga förbättringen i Ashwrth-päng sm sågs i Stamenva-studien var 32 prcent i den ttala ITT-ppulatinen (intentin-t-treat) ch 42 prcent i undergruppen av patienter sm fick 300 450 mg/dag. Van Denburg et al. (2008) har funnit att 33 prcents förändring i Ashwrth-skalan mtsvarar 1 pängs förändring i PGA-päng (Physician s Glbal Assessment) hs patienter med spasticitet efter strke, vilket är ett tecken på klinisk relevans. Förbättringen i Ashwrth-skalan åtföljdes av en statistiskt signifikant skillnad i prövarens ttala effektbedömning till tlperisns fördel. Andra funktinella sekundära parametrar (dvs. mdifierat Barthel-index (sm bedömer aktiviteter i det dagliga livet), förmåga att utföra rutinmässiga aktiviteter, samt uthållighet vid gång) gynnade knsekvent tlperisn framför placeb. Genmsnittligt maximalt gångavstånd under 2 minuter vid sista besöket var cirka 70 meter i tlperisn-gruppen ch 40 meter i placebgruppen. I Stamenva-studien kunde patienter titreras upp till 900 mg per dag, varför endast en undergrupp (35 prcent) av tlperisn-patienter behandlades inm det dsintervall sm just nu är gdkänt i prduktresumén (150 450 mg). Effektresultaten i den undergrupp sm behandlades med en daglig tlperisn-ds på upp till 450 mg/dag överensstämde dck med resultaten i hela ITT-ppulatinen. Sammanfattningsvis kan Stamenva-studien betraktas sm en psitiv studie, vars resultat tyder på en kliniskt relevant effekt av tlperisn vid behandling av patienter med spasticitet efter strke. Sm kntrast lyckades inte den i förtid avbrutna Avigen-studien AV650-018 (2007) påvisa någn effekt i multipel sklers-ppulatinen. Enligt delanalysens resultat lyckades den inte uppnå statistisk signifikans i någt av de utvärderade effektmåtten. Feher-studien (1985) använde Rivermead-skalan, sm har uppvisat hög validitet ch tillförlitlighet vid bedömning av mtrisk funktin hs strkepatienter. Trts att resultaten är svåra att tlka genm bristen på en placebkntrllgrupp för verifiering av analysens integritet, ger denna randmiserade, dubbelblinda, aktivt kntrllerade studie stödjande bevis för tlperisns effekt vad gäller förbättrad rörlighet hs patienter med spasticitet till följd av neurlgiska tillstånd. I Melka-studien (1997) åtföljdes reduceringen av muskeltnus (uppmätt genm Ashwrth-skalan) av en knsekvent förbättring i funktinsparametrar sm är ett tecken på klinisk relevans. Här ingick dck endast patienter med spasticitet rsakad av neurlatyrism. Neurlatyrism drabbar främst yngre vuxna män under svältperider ch förekmmer vanligtvis inte i de eurpeiska länderna, varför generaliseringen av studieresultaten för den befintliga indikatinen är tveksam. Melka-studien kan bara beaktas för tillhandahållande av stödjande bevis på effekt vid behandling av spasticitet rsakad av neurlgiska tillstånd. Tillsammans tyder den befintliga uppsättningen data på en måttlig effekt av tlperisn vid behandling av spasticitet rsakad av neurlgiska tillstånd. Det är viktigt att ntera att bevisen på effekt främst bygger på resultaten av Stamenva-studien, sm endast mfattade patienter med spasticitet efter strke. 11
Behandling av muskulär hypertnicitet ch muskelspasmer förknippade med sjukdmar i rörelseapparaten I den enda studien vid denna indikatin där tlperisn befanns vara överlägset placeb i det primära resultatet (Pratzel 1995) uppnåddes detta genm en ny parameter i beräkningsfrmeln sm inte var bestämd i förväg utan istället infördes i effektanalysen i efterhand. Validering av nya parametrar behöver göras i förhand m bevis på effekt ska kunna utvinnas ur en studie. Dessutm åtföljdes inte förbättring i PPT av en mtsvarande förbättring i patienternas rörlighet. Det är därför inte plausibelt att reduceringen av utlöst PPT skulle ha överförts till en kliniskt relevant effekt hs patienter med smärtsam reflexmässig muskelspasm. Struck 2002-studien lyckades inte påvisa någn signifikant förbättring av det primära effektmåttet, ch de två sekundära parametrarna där en statistiskt signifikant förbättring kunde ses är subjektiva ch anses inte kliniskt meningsfulla då de inte åtföljdes av prprtinella förbättringar av kliniskt relevanta parametrar såsm smärtintensitet, smärta vid rörelse ch rörlighet. Inte heller Struck 2004-studien lyckades påvisa någn signifikant förbättring av det primära effektmåttet. Dessutm startade alla patienter med dser sm överskred den gdkända dsen. Slutligen lyckades inte heller Hdinka 2001- studien påvisa någn relevant skillnad av det primära effektmåttet, ch den enda nterade övergående signifikanta skillnaden var i Rland-Mrris Disability-skalan på dag 7, vilken försvann på dag 14. Detta leder till slutsatsen att av de fyra huvudstudierna vid denna indikatin, sm blev tillgängliga efter beviljandet av det första gdkännandet för försäljning, är en studie behäftad med betydande brister samtidigt sm de återstående tre inte lyckades påvisa någn effekt på effektresultatet. Rehabilitering efter rtpedisk kirurgi ch traumakirurgi De tillgängliga uppgifterna m denna indikatin är hämtade från två bservatinsstudier (1986 ch 1989) med sammanlagt 166 patienter, där 450 mg tlperisn gavs dagligen under några veckr. I båda studierna gavs tlperisn till en mycket hetergen ppulatin sm del av ett rehabiliteringsprgram, ch det är därför inte möjligt att islera tlperisns effekt från effekten av andra ingrepp, varför dessa data inte stödjer bevisen på effekt vid just denna indikatin. Behandling av blitererande kärlsjukdmar samt syndrm till följd av skadad kärlinnervatin Endast mycket begränsad infrmatin m tlperisns effekt finns vid denna indikatin. Det finns inga studier sm har utförts i enlighet med gd klinisk sed, ch bara en aktivt kntrllerad prövning ch några bservatinsstudier. Den aktivt kntrllerade prövningen var öppen, använde pentxyfyllin sm kntrll ch mfattade sammanlagt 70 patienter. Littles sjukdm ch andra encefalpatier åtföljda av dystni Endast mycket begränsad infrmatin m tlperisns effekt finns vid denna indikatin. De enda befintliga studierna är av bservatinstyp, utfördes i en hetergen ppulatin ch innehåller extremt begränsad infrmatin. Parenteral frmulering Det finns några studier där parenteral frmulering användes. Dessa är främst bservatinsstudier med extremt begränsad dkumentatin tillgänglig. De enda identifierade dubbelblinda, placebkntrllerade studierna där parenteralt tlperisn har använts ch sm har gdtagbara metdlgiska nrmer, utfördes vid indikatiner där ingen effekt har påvisats, sm aldrig gdkänts för läkemedlet eller sm endast mfattar ett mycket litet antal patienter vid den aktuella indikatinen. Inga data lämnades in till stöd för dseringsrekmmendatinerna. 12
Klinisk säkerhet Även m det inte har rapprterats några fatala fall av överkänslighet, ansågs mkring 10 prcent av samtliga rapprterade fall med tlperisn vara livshtande. Överkänslighetsreaktiner står för över hälften av de spntana rapprterna i den ursprungliga databasen, följt av biverkningar från SOC (rgansystemklass) magtarmkanalen, allmänna symtm ch/eller symtm vid administratinsstället, samt centrala ch perifera nervsystemet. En analys av spntana rapprter tyder på att överkänslighetsreaktiner är vanligare hs kvinnr, patienter med tidigare eller pågående allergisk sjukdm eller dem sm samtidigt tar NSAID eller andra smärtstillande medel. Ett rsakssamband med tlperisn bedömdes sm åtminstne möjligt i 90 prcent av alla överkänslighetsreaktiner. Det finns en avvikelse mellan mönstren av spntana rapprter ch rapprterna från studierna. Även m det bara förekm ett fåtal rapprter m överkänslighetsreaktiner i de inlämnade studierna, står dessa för över hälften av alla spntana rapprter. Överkänslighet kan vara en signifikant händelse ch fall av anafylaktiska reaktiner/anafylaktisk chck har rapprterats. Den för närvarande gdkända prduktinfrmatinen verkar inte tillräckligt återspegla risken eller förmedla den till patienterna för att tecknen på överkänslighet ska kunna upptäckas i tid. Det nteras även att rapprteringsfrekvenserna i Tyskland verkar vara signifikant högre än dem sm beräknats med hjälp av databasen tillhörande innehavaren av gdkännande för försäljning. Mekanismen för tlperisn-relaterad överkänslighet är känd. Till hypteserna hör tlperisnmetabliter sm i frm av haptenbildningar aktiverar patientens immunsystem genm kvalent mdifiering av prtein, eller strukturell likhet med lkalbedövningsmedlet lidkain. Till följd av bristen på adekvata data är det inte möjligt att dra några tydliga slutsatser m påverkan från njur- eller leverfunktinen, även m de befintliga uppgifterna inte ger anledning till r. Det nterades att infrmatinen i prduktresumén beträffande interaktiner, effekter på förmågan att framföra frdn ch använda maskiner ch effekten av födan på farmakkinetiska parametrar inte återspeglade de senast tillgängliga uppgifterna. Det nterades även att inte alla läkemedel nämnde biverkningarna förvirring ch hyperhidrs i sina prduktinfrmatiner ch att dessa bör harmniseras. Det är ett välkänt faktum att ett läkemedels säkerhetsprfil kan variera berende på frmuleringen. Men eftersm överkänslighet är ett kännetecken för den aktiva substansen snarare än för frmuleringen är de fastställda farhågrna beträffande de rala frmuleringarna ckså relevanta för den parenterala frmuleringen. Företaget sm innehar dessa gdkännanden för försäljning mbads att lämna in alla befintliga data till stöd för dess säkerhets- ch dseringsrekmmendatiner, dck utan att några relevanta data lämnades in för bedömning till följd av att innehavaren av gdkännande för försäljning själv drg slutsatsen att uppgifterna är tillräckliga för att kunna avgöra att nyttan väger tyngre än riskerna ch föreslg att gdkännandena för försäljning av de parenterala frmuleringarna skulle återkallas. Huvudsakliga slutsatser CHMP har granskat samtliga tillgängliga data m säkerheten ch effekten av tlperisn. Även m det inte har rapprterats några fatala fall av överkänslighet, ansågs mkring 10 prcent av samtliga rapprterade fall med tlperisn vara livshtande. Överkänslighetsreaktiner står för över hälften av de spntana rapprterna i den ursprungliga databasen, följt av biverkningar från rgansystemklasserna magtarmkanalen, allmänna symtm ch/eller symtm vid administratinsstället, samt centrala ch perifera nervsystemet. Efter analys av spntana rapprter verkar överkänslighetsreaktiner vara vanligare hs kvinnr, patienter med tidigare eller pågående allergisk sjukdm eller dem sm samtidigt tar NSAID eller andra smärtstillande medel. Ett rsakssamband med tlperisn bedömdes sm åtminstne möjligt i 90 prcent av alla överkänslighetsreaktiner. 13
Det finns en avvikelse mellan mönstren av spntana rapprter ch rapprterna från studierna. Även m det bara förekm ett fåtal rapprter m överkänslighetsreaktiner i de inlämnade studierna, står dessa för över hälften av alla spntana rapprter. Överkänslighet kan vara en signifikant händelse ch fall av anafylaktiska reaktiner/anafylaktisk chck har rapprterats. Den för närvarande gdkända prduktinfrmatinen verkar inte tillräckligt återspegla risken eller förmedla den till patienterna för att tecknen på överkänslighet ska kunna upptäckas i tid. Det nteras även att rapprteringsfrekvenserna i Tyskland verkar vara signifikant högre än dem sm beräknats med hjälp av databasen tillhörande innehavaren av gdkännande för försäljning. Till följd av bristen på adekvata data är det inte möjligt att dra några tydliga slutsatser m påverkan från njur- eller leverfunktinen, även m de befintliga uppgifterna inte ger anledning till r. Mekanismen för tlperisn-relaterad överkänslighet är känd. Till hypteserna hör strukturell likhet med lkalbedövningsmedlet lidkain, varför risken för krsreaktiner måste knsekvent beskrivas i prduktinfrmatinen. Prduktinfrmatinen ska ckså uppdateras så att alla läkemedel har knsekvent ch uppdaterad infrmatin m interaktiner, effekter på förmågan att framföra frdn ch använda maskiner, effekten av födan på bitillgängligheten, påverkan från njur- eller leverfunktinen samt biverkningar. På effektsidan tyder den befintliga uppsättningen data på en måttlig effekt av tlperisn vid behandling av spasticitet rsakad neurlgiska tillstånd, men det är viktigt att ntera att bevisen på effekt främst bygger på resultaten av Stamenva-studien sm endast mfattade patienter med spasticitet efter strke. Relevanta studier finns ckså vid indikatinen för rörelseapparaten, av vilka de flesta inte lyckades påvisa läkemedlets effekt. Den enda studien vid denna indikatin med ett psitivt resultat har betydande metdlgiska brister sm möjliggör alla slutsatser m läkemedlets effekt. För de återstående indikatinerna (rehabilitering efter rtpedisk kirurgi ch traumakirurgi, behandling av blitererande kärlsjukdmar liksm syndrm till följd av skadad kärlinnervatin, samt Littles sjukdm ch andra encefalpatier åtföljda av dystni) finns det extremt begränsade bevis på effekt, främst baserade på små studier med inadekvat utfrmning ch mfattande en hetergen ppulatin. Effekten vid dessa indikatiner anses därför inte vara styrkt. I detta hänseende nterade CHMP att innehavaren av gdkännande för försäljning, sm dessa indikatiner har gdkänts för, drg slutsatsen att bevisen på effekt inte räcker för att balansera riskerna i samband med läkemedlet ch föreslg att indikatinerna tas brt. Efter att ha beaktat samtliga data sm gjrts tillgängliga m säkerheten ch effekten av tlperisn fann CHMP att risken för överkänslighet är mer betydande än vad sm tidigare fastställts ch att den påvisade kliniska nyttan till följd av detta bara är större än riskerna vid den begränsade indikatinen symtmatisk behandling av spasticitet efter strke hs vuxna. Det är ett välkänt faktum att ett läkemedels säkerhetsprfil kan variera berende på frmuleringen. Men eftersm överkänslighet är ett kännetecken för den aktiva substansen snarare än för frmuleringen är de fastställda farhågrna beträffande de rala frmuleringarna ckså relevanta för den parenterala frmuleringen. Företaget sm innehar dessa gdkännanden för försäljning mbads att lämna in alla befintliga data till stöd för dess säkerhets- ch dseringsrekmmendatiner, dck utan att några relevanta data lämnades in för bedömning till följd av att innehavaren av gdkännande för försäljning själv drg slutsatsen att uppgifterna är tillräckliga för att kunna avgöra att nyttan är större än riskerna ch föreslg att gdkännandena för försäljning av de parenterala frmuleringarna skulle återkallas. CHMP gdkände ett direktadresserat infrmatinsbrev (DHPC-brev) för att meddela resultatet av den aktuella granskningen. Nytta-riskförhållande 14
Kmmittén drg slutsatsen att nytta-riskförhållandet för rala frmuleringar sm innehåller tlperisn är psitivt under nrmala användningsförhållanden endast vid symtmatisk behandling av spasticitet efter strke hs vuxna, förutsatt att de avtalade ändringarna av prduktinfrmatinen beaktas. Kmmittén drg ckså slutsatsen att nytta-riskförhållandet för parenterala frmuleringar sm innehåller tlperisn inte är psitivt, ch rekmmenderar att mtsvarande gdkännanden för försäljning återkallas. Efterföljande mprövning Efter att CHMP:s yttrande ch rekmmendatiner antagits vid CHMP-mötet i juni 2012 mttgs begäran m efterföljande mprövning från Geden Richter PLC ch PP Nature Balance Lizenz GmbH, då de ansåg att det finns tillräckliga uppgifter till stöd för effekten vid indikatinen behandling av muskulär hypertnicitet ch muskelspasmer förknippade med sjukdmar i rörelseapparaten. Innehavaren invände även mt CHMP:s bedömning av tlperisns säkerhetsprfil. Geden Richter PLC föreslg att indikatinen begränsas till Krtvarig behandling av muskelspasmer hs vuxna patienter med akut specifik ländryggssmärta, med en maximal behandlingstid på 7 dagar. CHMP genmförde därför en ny bedömning av de tillgängliga effektuppgifterna vid den aktuella indikatinen. I synnerhet mprövade CHMP fyra plade analyser (Alken-2005, Farkas-2011, Varga- 2011a ch Varga-2011b) av randmiserade kliniska prövningar (Pratzel 1995, Struck 2002 ch Struck 2004) ch begärde ett ställningstagande från Bistatistics Wrking Party (BSWP) beträffande de plade analysuppgifterna. Efter att ha nterat bedömningen från BSWP drg CHMP slutsatsen att avsevärda invändningar kunde riktas mt lämpligheten hs den statistiska metd sm använts för de plade analyserna, främst för att den bygger på fasta effektmdeller i närvar av uppenbara variatiner, men i synnerhet för att huvudskälen till att uppgifterna avslgs var bristen på överensstämmelse med de centrala kriterierna i dkumentet CHMP Pints t cnsider (CPMP/EWP/2330/99). Därför fann CHMP att ingen av de tillhandahållna plade analyserna kan anses utgöra stöd för tlperisns effekt vid indikatinen behandling av muskulär hypertnicitet ch muskelspasmer förknippade med sjukdmar i rörelseapparaten eller vid den föreslagna begränsade indikatinen. CHMP anlitade även sin vetenskapliga rådgivande grupp. Den vetenskapliga rådgivande gruppen menade sig inte finna stöd för tlperisns effekt i de fyra plade analyserna. Ttalt sett ansåg den vetenskapliga rådgivande gruppen att analyserna inte har genmförts krrekt ch att de tillhandahållna uppgifterna inte gjrde det möjligt att bedöma hur de varierande kännetecknen i fråga m ppulatin ch behandling beaktades för analyserna. Den vetenskapliga rådgivande gruppen fann dessutm att det inte är möjligt att dra någn slutsats m tlperisns effekt eller att identifiera några särskilda patientundergrupper sm skulle dra nytta av behandling med tlperisn jämfört med andra behandlingar. CHMP beaktade även en nyligen genmförd metaanalys sm lades fram under den muntliga förklaringen i ktber 2012, men tg upp farhågr beträffande analysens metd ch kvaliteten på de ingående enskilda studierna ch drg därför slutsatsen att denna metaanalys inte gav någt ytterligare stöd för tlperisns effekt. CHMP nterade dessutm förslaget från innehavaren av gdkännande för försäljning att en klinisk studie utförs för att samla in ytterligare bevis för tlperisns effekt vid den föreslagna begränsade indikatinen ländryggssmärta, sm ett åtagande efter hänskjutningen, liksm den förknippade sammanställningen av studieutkastet. Kmmittén fann dck att den föreslagna studien inte var tillräcklig för att tillhandahålla definitiva bevis för den ptentiella effekten av tlperisn vid den föreslagna indikatinen, särskilt till följd av den krtvariga behandlingstid sm föreslgs. Vad gäller tlperisns säkerhet granskade CHMP de tillgängliga säkerhetsuppgifterna ch behöll sin tidigare slutsats att det finns en risk för överkänslighetsreaktiner i samband med tlperisn, där uppgifter visade att 10 prcent av samtliga rapprterade fall av överkänslighet ansågs livshtande. Ett rsakssamband med tlperisn bedömdes sm åtminstne möjligt i 90 prcent av alla överkänslighetsreaktiner. 15
Utifrån alla tillgängliga data m tlperisns säkerhet ch effekt, ch efter att ha nterat yttrandena från BSWP ch den vetenskapliga rådgivande gruppen, bekräftade CHMP sin ursprungliga slutsats att risken för överkänslighet är mer signifikant än vad sm tidigare fastställdes under det första gdkännandet för försäljning ch att nyttan av tlperisn därför inte är större än dess risker vid indikatinen behandling av muskulär hypertnicitet ch muskelspasmer förknippade med sjukdmar i rörelseapparaten liksm vid den föreslagna begränsade indikatinen krtvarig behandling av muskelspasmer hs vuxna patienter med akut specifik ländryggssmärta. Kmmittén drg därför slutsatsen att nytta-riskförhållandet för rala frmuleringar sm innehåller tlperisn är psitivt under nrmala användningsförhållanden ch endast vid symtmatisk behandling av spasticitet efter strke hs vuxna, förutsatt att de avtalade ändringarna av prduktinfrmatinen beaktas. Skäl till ändring/återkallande av villkren för gdkännandet för försäljning Kmmittén fann att risken för överkänslighetsreaktiner är mer betydande än vad sm tidigare fastställts. Det är kmmitténs uppfattning att bevisen för en kliniskt signifikant effekt av tlperisn vid de för närvarande gdkända indikatinerna är extremt begränsade, varför den fastställda risken är större än den ptentiella nyttan för patienter vid dessa indikatiner. Det är ckså kmmitténs uppfattning att det finns bevis för en kliniskt signifikant effekt av tlperisn vid symtmatisk behandling av spasticitet efter strke hs vuxna. Kmmittén fann därför att nytta-riskförhållandet för rala frmuleringar sm innehåller tlperisn under nrmala användningsförhållanden är psitivt för symtmatisk behandling av spasticitet efter strke hs vuxna, inte är psitivt för behandling av muskulär hypertnicitet ch muskelspasmer förknippade med sjukdmar i rörelseapparaten, inte är psitivt för rehabilitering efter rtpedisk kirurgi ch traumakirurgi, inte är psitivt för behandling av blitererande kärlsjukdmar samt syndrm till följd av skadad kärlinnervatin, inte är psitivt för Littles sjukdm ch andra encefalpatier åtföljda av dystni. Kmmittén drg ckså slutsatsen, i frånvar av relevanta data till stöd för effekten av de gdkända dseringsrekmmendatinerna, att den fastställda risken för överkänslighet är större än den ptentiella nyttan av parenterala frmuleringar sm innehåller tlperisn. Kmmittén drg därför slutsatsen att nytta-riskförhållandet för rala frmuleringar sm innehåller tlperisn är psitivt under nrmala användningsförhållanden endast vid symtmatisk behandling av spasticitet efter strke hs vuxna, förutsatt att de avtalade ändringarna av prduktinfrmatinen beaktas. Kmmittén drg ckså slutsatsen att nytta-riskförhållandet för parenterala frmuleringar sm innehåller tlperisn inte är psitivt, ch rekmmenderar att mtsvarande gdkännanden för försäljning återkallas. I enlighet med artikel 32.4 d i direktiv 2001/83/EG har CHMP därför rekmmenderat att villkren för gdkännande för försäljning ändras för de rala frmuleringarna av läkemedlen i bilaga I, för vilka de relevanta avsnitten av prduktresumén ch bipacksedeln återfinns i bilaga III i yttrandet, 16
att gdkännandet för försäljning återkallas för de parenterala frmuleringar sm anges i bilaga I. De villkr sm ska gälla för gdkännandena för försäljning anges i bilaga IV. De avvikande ståndpunkterna bifgas till detta yttrande. 17