Läkemedelsrelaterade problem Karin Söderberg Löfdal & Eva Wikström Jonsson Klinisk Farmakologi
Läkemedelsrelaterade problem En händelse eller omständigheter som involverar läkemedelsbehandling som faktiskt eller potentiellt hindrar/interagerar med önskat hälsoutfall PCNE classification V 4.00 Pharmaceutical Care Network Europe Foundation 2003. Citerat av SKL.
Många läkemedel samtidigt: 1. Ökar risken för biverkningar. Antalet läkemedel är den viktigaste enskilda riskfaktorn för läkemedelsbiverkningar, och risken ökar exponentiellt med antalet preparat. 2. Ökar risken (exponentiellt) för att olika läkemedel ska påverka varandra (interagera) med ökad, minskad eller utebliven effekt som följd. 3. Minskar patientens följsamhet till ordination. Följsamheten sjunker drastiskt med antalet preparat. Källa: Äldres läkemedel. Fokusrapport 2005 Medicinskt programarbete
Förskrivningskaskaden Biverkning misstolkas som åkomma ytterligare läkemedel
Antal substanser / individ SLL oktober 2014-september 2015 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 1 2-3 4-6 7-10 11--> Data från Apotekare Thomas Cars (HSF); Källa: VAL
Avsevärd polyfarmaci Öppna Jämförelser 2013, Läkemedelsbehandlingar Jämförelser mellan landsting. Socialstyrelsen, SKL.
Läkemedelsinteraktion Oväntad för stark eller för svag effekt p.g.a. kombination av minst två läkemedel Farmakokinetisk: Farmakodynamisk: vad kroppen gör med läkemedlet koncentration(erna) förändras vad läkemedlet gör med kroppen påverkar effekten vid målorganet, t.ex. via receptorer eller 2nd messengers
Kunskapsläget Allt fler läkemedel Allt fler publikationer Somliga läkemedelsinteraktioner kan vara farliga och till och med dödliga men vi vet inte så mycket om hur interaktionerna påverkar morbiditeten, behandlingsutfallet eller livskvaliteten i stort hos våra patienter. Många interaktioner leder till utebliven effekt!
Interaktionsmekanismer I. Absorption II. III. IV. Proteinbindning Distribuering Transport in och frisättning i vävnaderna V. Effekt på receptornivå; förstärkt eller försvagad VI. Metabolism; induktion eller hämning VII. Utsöndring; ökad eller minskad
Farmakokinetiska interaktioner - absorption Förskjutning av gastrointestinalt ph Kan påverka joniseringsgraden förändring av absorptionshastigheten ex: antacida, sekretionshämmare - ketokonazol ventrikelns tömningshastighet narkotiska läkemedel läkemedel med antikolinerga effekter Erytromycin, levodopa (syra-instabila) Komplexbindning Antacida, kalcium (obs! mjölk) järn, tetracykliner, kinoloner, Levaxin
Farmakokinetiska interaktioner Absorption Adsorption Kolestyramin sura läkemedel, ex. : digoxin, kumarinderivat, tyroxin, pravastatin, Påverkan på tarmflora Antibiotika (erytromycin, tetracykliner) P-piller? Toxiska effekter på tarmslemhinnan Vissa cytostatika Hämning/induktion av transportproteinet P- glykoprotein ( PGP )
Farmakokinetiska interaktioner - Absorption P-glykoprotein (transportprotein) Skydd mot främmande substanser, finns bl.a. i GIkanalen, gallgångar, njurtubuli, BBB och placenta Efflux-pump kastar ut ämnen från cellerna Hämmas av t.ex. verapamil (Isoptin) höjd digoxinnivå Induceras av t.ex. rifampicin, johannesört sänkt digoxinnivå
Farmakokinetiska interaktioner - plasmaproteinbindning Ett läkemedels effekt beror av fri P-konc. av lm. Bortträngning/ displacement Kompensationsmekanismer: fri fraktion clearance konstant fri konc. Klinisk betydelse bristfälligt dokumenterad Observandum vid Läkemedel med snäv terapeutisk bredd Liten fri fraktion (sura läkemedel m. hög albuminbindning) Liten distributionsvolym Ex: fenytoin och valproat
Farmakokinetiska interaktioner - metabolism Bäst dokumenterat för oxidativa processer som katalyseras av cytokrom P450-systemet Individuell variation Interaktioner Omgivningsfaktorer Monogen kontroll (polymorfism) CYP 2D6 (7 % i Europa långsamma, ex: TCA, många SSRI, flera betablockerare) CYP 2C9 (1 % av svenskarna långsamma:warfarin) CYP 2C19 (3 % av svenskarna långsamma. ex. diazepam)
Hämning Läkemedel Inaktiv metabolit Ökad effekt Läkemedel Aktiv metabolit Effekt Läkemedel Metabolit Alternativ metabolit Minskad Toxicitet Prodrug Aktiv substans Ingen Effekt
Enzymhämmare, t.ex. Ciprofloxacin (CYP 1A2) teofyllin Erytromycin; Flu-, itra-, ketokonazol; (CYP 3A4) warfarin, terfenadin, calciumantag. Fluoxetin (2C9, 2C19, 2D6) Paroxetin (2D6)
Grapefrukt Grapefruktjuice hämmar CYP3A4 och p-glykoprotein Detta ökar biotillgängligheten och minskar clearance för en rad läkemedel, t.ex. immunosuppressiva 18 Rätt dos
Induktion Läkemedel Inaktiv metabolit Ingen/minskad effekt Läkemedel Aktiv metabolit Effekt Läkemedel Metabolit Alternativ metabolit Ökad Toxicitet Prodrug Aktiv substans Ökad Effekt
Inducerare, ofta 2-3 v till maximal effekt Fenobarbital- fenemal (2B) Dexametason (2D6) Karbamazepin Tegretol (bl a 3A4) Johannesört (2C9, 2C19,3A4) Kolgrillad mat (1A2) Tobaksrök (1A2) Kroniskt alkoholintag (2E1)
Rökning och olanzapindos 100 Underhållsdos olanzapin 10 1 Män, icke-rökare Män, rökare Kvinnor, icke-rökare Kvinnor, rökare 0,1 J Clin Psychopharmacol 2003;23:123 21 Rätt dos
Farmakokinetiska interaktioner - Utsöndring Biliär utsöndring: Verapamil (Isoptin) - digoxin (Lanacrist) biliär eliminering, p.g.a. hämning av PGP
Farmakokinetiska interaktioner - Utsöndring Renal utsöndring: Spironolakton (Aldactone) tubulär sekretion av digoxin Probenecid (Probecid) tubulär sekretion av penicillin salicylater tubulär sekretion av metotrexat NSAID litium, metotrexat m.fl. utsöndring p.g.a hämmad PGE2 syntes ledande till minskat renalt blodflöde och sänkt GFR
TDM Terapeutiskt intervall Koncentrationsområde inom vilket god klinisk effekt och acceptabla biverkningar kan förväntas
Förutsättningar för TDM (1) Dokumenterat samband mellan läkemedlets plasmakoncentration och dess effekt/biverkningar Stor interindividuell variation i läkemedlets omsättning
Förutsättningar för TDM (2) Vedertaget terapeutiskt konc. intervall fastställt samband mellan S-konc och effekt / biverkningar Provet taget vid koncentrationsjämvikt Nås efter 4-5 halveringstider Provet taget som dalvärde Precis före nästa dos
Koncentration - effekt "Terapeutiskt intervall" Andel patienter 100% 50% Effekt Biverkningar 0% Läkemedelskoncentration
Terapeutiskt fönster 100% Effekt 50% 0% log läkemedelskoncentration
Varför varierar läkemedels- omsättningen mellan individer? Varierande funktion hos njurar och lever Farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner Genetiskt betingad variabilitet i läkemedelsmetabolism (CYP, NAT)
Renal elimination Viktiga frågor vid läkemedelsbehandling: A) Har patienten nedsatt njurfunktion? B) Har läkemedlet signifikant renal utsöndring? A+B ger ökad Steady State koncentration och förlängd T 1/2 C) Smal terapeutisk bredd? digoxin 2016-05-08 30
Konc. (um) 60 50 40 30 20 10 0 Lamotrigin 0 100 200 300 400 500 600 700 Dos, mg per dygn
Lamotrigin, 116 vuxna patienter Konc. (um) 60 50 40 30 20 10 0 Valproat Karbamazepin 0 100 200 300 400 500 600 700 Dos, mg per dygn
Risperidon konc (nm) 250 200 150 100 50 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 dygnsdos (mg)
TDM - Vilka läkemedelsgrupper? Aminoglykosider och vankomycin Hjärtfarmaka: Digoxin Immunosuppressiva: Cyklosporin, takrolimus Cytostatika Antiepileptika: fenytoin, karbamazepin, valproat Antipsykotiska inkl. litium Antidepressiva Teofyllin HIV-läkemedel Warfarin
När TDM? Svårstyrda läkemedel Smalt terapeutiskt fönster Behandlingssvikt ej acceptabel Svårvärderad behandlingseffekt Problem med compliance Enklare metoder för utvärdering av effekt och biverkningar saknas
Se upp vid snävt terapeutiskt intervall! Monitorera effekter & biverkningar/s-konc. Ex. Warfarin Teofyllin Digoxin Fenytoin
Koncentrations-effektsamband saknas : Brett terapeutiskt fönster Totala konc. i plasma återspeglar inte konc. i målorganet (fri fraktion, vävnadsbindning) Många aktiva metaboliter Osäker analysmetod Toleransutveckling Irreversibel läkemedel-receptorinteraktion
Hur ta provet - tidpunkt Vanligen tas prov före dos nästa dos (dalvärde) och vid uppnådd jämviktsnivå. 100% 90% 80% Plasmakoncentration 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Tid (dagar)
Interindividuell variation CyA whole blood conc (ng/ml) 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Hours post dose
Läkemedelsmissbruk Bensodiazepiner Opioider Dopingmedel Primärt urinprov!
Läkemedelsintoxikation Paracetamol - antidotbehandling Digoxin - antikroppar kan ges Teofyllin dialys Antiepileptika I övrigt sällan skäl till läkemedelsanalys - men ta gärna ett urinprov!
Detta skall framgå av remissen: Aktuellt läkemedel och dosering Frågeställning När inleddes behandlingen eller ändrades dosen? Tidpunkt för senaste dos Tidpunkt för provtagning 100% 90% 80% Plasmakoncentration 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Tid (dagar)
Bra att ha med på remissen: Effekt/biverkningar? Andra läkemedel Vikt, S-kreatinin, ev. rökning
TDM huvudbudskap Värdefullt verktyg för uppföljning av behandlingen Lämpar sig bäst för problempatienter och vid behandling med svårstyrda läkemedel En adekvat ifylld remiss är avgörande för den medicinska bedömningen Fråga hur patienten mår innan Du betraktar läkemedelskoncentrationen som adekvat!
Databasen Sfinx http://www.janusinfo.se/ Målet att inte varna för ofta, men ändå ge en säkrare läkemedelsbehandling Direktkoppling till datajournalen Strukturerad och validerad information med referenser Över 17 000 interaktionstexter
SFINX - klassificering A-D A - saknar klinisk betydelse B - klinisk betydelse okänd/varierar C - kliniskt betydelsefull interaktion som kan hanteras (exv. dosjustering) D - kliniskt betydelsefull interaktion som bör undvikas
Klassificering av befintliga interaktioner
Farmakodynamiska interaktioner Databasen PHARAO: Risk för blödningar Risk för QT-förlängning och arytmi Risk för sedering Risk för ortostatism Risk för obstipation Risk för kramper Antikolinerga biverkningar Serotonerg effekt Nefrotoxicitet
Farmakodynamiska interaktioner Antikolinerga biverkningar Antipsykotika (fentiaziner): perfenazin (Trilafon), proklorperazin (Stemetil) Atypiska antipsykotika:. klozapin (Leponex), olanzapin (Zyprexa) Tricykliska antidepressiva: amitriptylin (Tryptizol), klomipramin (Anafranil) Antihistaminer: klemastin (Tavegyl), hydroxizin (Atarax), prometazin (Lergigan)
Farmakodynamiska interaktioner Ökad blödningsrisk ASA NSAID Warfarin SSRI
K-vitamin Warfarin verkar genom att minska bildningen av aktivt K- vitamin, som behövs för syntesen av koagulationsfaktorer Tillförsel av K-vitamin (spenat, broccoli etc.) motverkar warfarins effekt 53 Rätt dos
Farmakodynamiska interaktioner Läkemedel som kan ge hypotension Antidepressiva Nitrater Antihypertensiva Antipsykotika Antiparkinson-medel
Farmakodynamiska interaktioner Digoxin- hypokalemi/hyperkalcemi ökad risk för digitalis-intox Hyperkalemi: ACE-hämmare - kaliumsparande diuretika Hypoglykemi: Alkohol p.o. antidiabetika Njurpåverkan NSAID - ACE-hämmare, ARB; Glomerulär filtration
Läkemedelsbiverkning - definition en skadlig och oavsedd reaktion på ett läkemedel som inträffar vid doser som normalt används vid profylax, diagnos, behandling av sjukdomar eller för att påverka fysiologiska funktioner Läkemedelsverkets författningssamling, 1996:17
EU-lagstiftning-nyheter Även skadliga och oavsedda reaktioner p.g.a: Överdosering (jmf med produktresumé) Felanvändning (indikation, illegalt överkommet) Missbruk Medicineringsfel (förväxlingar, feladministrerat ) Exponering i arbetet ------------------------------- Bristande effekt (spec. vacciner, antikonception)
3. LVFS 2012:14 biverkning: en skadlig och oavsedd reaktion på ett läkemedel allvarlig biverkning: leder till döden livshotande nödvändiggör sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård leder till bestående eller allvarlig aktivitetsbegränsning eller funktionsnedsättning medfödd missbildning eller defekt
Biverkningar TYP A (augmented) relaterade till farmakologiska effekter dos/koncentrationsberoende vanliga ofta kända vid registrering kan reproduceras i försöksdjur ofta tydligt tidssamband ofta toleransutveckling förutsebara TYP B (bizarre) ej relaterade till farmakologiska effekter ingen uppenbar koppling till dos/koncentration ovanliga okända vid registrering inga välfungerande djurmodeller ofta fördröjt insjuknande ofta sensitisering oväntade
Biverkningsmekanismer 1. Typ A (augmented): Farmakodynamiska biverkningar. Betingas av verkningsmekanismen. Vanliga, dosberoende och vanligen reversibla vid utsättning. Toleransutveckling förekommer. exempel: muntorrhet tricykliska antidepressiva yrsel antihypertensiva läkemedel hypoglykemi insulin, SU blödning - warfarin
Farmakodynamisk effekt Ex tolterodin, ett antikolinergt läkemedel mot urininkontinens: Typ A muntorrhet Farmakokinetisk effekt Ex. läkemedelsinteraktion palpitationer förstoppning minskade urinträngningar Doseringseffekt...
Biverkningsmekanismer 2. Typ B (bizarre): Idiosynkratiska biverkningar. Ingen känd farmakologisk mekanism. Oförutsägbara. Sällsynta. Inget tydligt dosberoende. Ofta allvarliga, och av immunoallergisk typ. exempel: mucocutant syndrom av olika läkemedel rhabdomyolys statiner leverskada diklofenak agranulocytos - klozapin
Ampicillin-utlöst exantem hos >90% av alla patienter med mononukleos Typ B / Immunologi
Typ B / Toxikologi Genetiska markörer azatioprin (Imurel, immunhämmande) merkaptopurin cytotoxiska metaboliter Benmärgstoxicitet XO xantinoxidas TPMT tiopurinmetyltransferas inaktiva metaboliter
Läkemedelsbiverkningar - riskreduktion Typ A Typ B Patientfokus Behandlingsriktlinjer Dosjustering, information Preparatfokus Varningar Tillbakadragning Utsättning, Varning i journal
Biverkningar är vanliga! 5-10% av alla inläggningar på medicinklinik i Västvärlden kan relateras till någon form av läkemedelsbiverkan. * 3/4 av dessa är av typ A och skulle ofta kunna undvikas. * 1/4 är av typ B.
Allvarliga biverkningar av läkemedel är sällsynta Årlig risk att dö i Sverige Nivå Risk för biverkningar bland exponerade 1 De flesta läkemedel, placeboeffekter Hjärt/kärlsjd 1/10 Exantem av antibiotika Cancer 1/100 Ventrikelerosion av NSAID Bilolycka 1/1000 P-pillertrombos Mord 1/10 000 Mjölksyraacidos av metformin Flygolycka 1/100 000 Stevens-Johnsons syndrom av antiepileptika Blixtnedslag 1/1000 000
Utredning av misstänkta läkemedelsreaktioner Noggrann anamnes Aktuell och tidigare sjukdom Andra sjukdomar Läkemedelsbehandling Social situation och miljö Ärftlighet Klar uppfattning om tidsförloppet underlättar bedömning Status Vid kvarvarande hudförändring: tag foto och ev. biopsi!
Varningsmärkning glöm inte ATC-kod! Rutinerna ska vidare säkerställa att patientjournalen innehåller en markering som ger en varning om att en patient har visat intolerans eller har en överkänslighet som innebär en allvarlig risk för patientens liv eller hälsa. Markeringen ska göras på ett sådant sätt att den är lätt att uppmärksamma. SOSFS 2008:14
Var finns information om kända biverkningar? Av myndigheten godkänd text för ett läkemedel finns i Summary of Product Characteristics (SPC produktresumén), som går att nå via www.fass.se www.lakemedelsverket.se EMA (Europeiska läkemedelsverket) http://www.ema.europa.eu/
Varifrån kommer kunskapen om läkemedelsbiverkningar? Interventionsstudier Kliniska prövningar Observationsstudier Spontanrapportering av individuella fall
Begränsad information om läkemedel vid godkännandet Få exponerade Selekterad population exponerad Ålder Kön Komorbiditet Andra läkemedel Kort behandlings-/uppföljningstid
När upptäcker vi biverkningarna? Biverkningsfrekvens 1:10 Mycket vanlig >1/10 1:100 Vanlig 1/10-1/100 1:1000 Mindre vanlig 1/100-1/1000 1:10 000 Sällsynt 1/1000-1/10.000 1:100 000 Mycket sällsynt <1/10.000 1:1000 000 Okänt/ kan ej bedömas Antal exponerade 30 Före registrering 300 3000 Kliniska prövningar 30 000 Observationsstudier Spontanrapportering (enskilda fall) 1:10 000 000 MJA 2004;181 (4):215-218
LVFS 2012:14 Rapportering från hälso- och sjukvården 19 Den som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården ska snarast rapportera samtliga misstänkta biverkningar av läkemedel till Läkemedelsverket. Även misstänkta biverkningar som har samband med exponering i arbetet ska rapporteras. Rapporterna ska lämnas elektroniskt på av Läkemedelsverket anvisat sätt. Rapporterna kan även i undantagsfall lämnas på annat sätt. Även de eventuella ytterligare uppgifter som behövs för utvärderingen av biverkningsrapporterna ska på begäran tillhandahållas Läkemedelsverket.
Vem ska rapportera? Läkare Tandläkare Sjuksköterskor 1 juli 2012 Apotekare / Farmaceuter ------------------------- Patienter/konsumenter? - egen rapportering från 2008,
Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Märkning i bipacksedel och produktresumé fr. hösten -13 Läkemedel för vilka mer data kring ev. biverkningar behövs godkända efter 1/1-11 innehållande ny aktiv substans biologiska läkemedel; begränsad erfarenhet villkorligt godkännande; exceptionella förhållanden lm med beslut om ytterligare säkerhetsstudier efter godkännande www.lakemedelsverket.se
Sambandsbedömning Tidssamband Farmakologisk mekanism Interaktion (övriga läkemedel) Utsättning - Återinsättning
Fördelar med spontanrapportering Billigt - enkelt att administrera Omfattar alla läkemedel hela tiden Täcker hela populationer inklusive subgrupper Interfererar inte med förskrivningen Kan användas för vidare studier av allvarliga biverkningar, t.ex. av mekanismer Signalspaning kan snabbt fånga nya misstänkta biverkningar
Nackdelar med spontanrapportering Begränsad information för varje fall Svårt att fastställa kausalsamband Varierande rapportering Underrapportering Selektiv rapportering Kvantifiering svår-omöjlig
Biverkningsrapporter i Sverige http://www.lakemedelsverket.se/upload/om-lakemedelsverket/publikationer/arsredovisning_2014.pdf
www.lakemedelsverket.se/häls o och sjukvård/rapportera biverkningar www.janusinfo.se /rutiner/ biverkningsrapportering www.fass.se/läkemedelsfakta/ fakta för förskrivare/blanketter Blanketter via TC
Vilka organ drabbas av biverkningar? Rapporteringsfrekvens för biverkningsrapporter till LV: 1. Huden 2. Allmänsymtom (trötthet, yrsel, feber etc.) 3. Blod- och benmärg 4. Centrala och perifera nervsystemen 5. GI-kanalen 6. Psykiatriska /psykiska symtom 7. Levern 8. Hjärta-kärl, muskler leder mm.
Vanliga läkemedelsbiverkningar Yrsel Dåsighet, trötthet Förstoppning Illamående Matleda Muntorrhet Försämrat minne, koncentrationssvårigheter Sömnstörning Miktionsproblem
Tänk läkemedel vid de fyra F:en : Försämrat allmäntillstånd Förändrade fysiologiska värden Förvirring Fall
Läkemedel med hög risk att orsaka problem Antikoagulantia ex. warfarin Antiepileptika Vissa antimykotika/antibiotika ex. flukonazol, ciprofloxacin NSAID Hög risk vid nedsatt njurfunktion/intorkning: Metformin ACE-hämmare Angiotensin II-receptorblockerare NSAID Digoxin
Vad leder rapportering till? Ökad kunskap om biverkningar. Ändringar i SPC / FASS. Information till hälso- och sjukvården och allmänheten. Risk/nyttabedömning. Begränsad användning. Indragning av läkemedel.
Typ B / Allmänt Exempel på indragna läkemedel Cerivastatin (Lipobay ) Cisaprid (Prepulsid ) Nefazodon (Nefadar ) rhabdomyolys QT-förlängning, TdP hepatotoxicitet /Rofecoxib (Vioxx ) /kardiovaskulär risk
Läkarens roll i läkemedelssäkerhetsarbetet Behandlingsnytta > behandlingsrisk Individualisera läkemedelsbehandlingen Lägsta effektiva dos Tydliga instruktioner och ordinationer Monitorera effekter och biverkningar och ev. konc. Ompröva behandlingen regelbundet Rapportera misstänkta biverkningar Informationsöverföring i vårdkedjan
Enkel läkemedelsgenomgång En vårdgivare ska erbjuda patienter >75 år och som är ordinerade >5 läkemedel en enkel läkemedelsgenomgång vid 1. besök hos läkare i öppen vård 2. inskrivning i sluten vård 3. påbörjad hemsjukvård och 4. inflyttning i särskilt boende 5. en gång per år i särskilt boende eller hemsjukvård Ska även erbjudas patienter med (misstanke om) läkemedelsrelaterade problem
Enkel läkemedelsgenomgång vilka läkemedel är patienten ordinerad och varför vilka av dessa läkemedel använder patienten vilka övriga läkemedel använder patienten Läkaren ska kontrollera om läkemedelslistan är korrekt, samt göra en bedömning av om läkemedelsbehandlingen är ändamålsenlig och säker (SOSFS 2012:9)
Fördjupad läkemedelsgenomgång Finns indikation för läkemedlet? Värdera behandlingseffekten Bedöma doseringen av läkemedlet i förhållande till patientens fysiologiska funktioner Utvärdera om risken för biverkningar eller interaktioner är större än nyttan med läkemedlet Värdera nyttan med läkemedlet i förhållande till patientens övriga läkemedel och behandlingar. och fundera över eventuell underbehandling!
Läkemedelsberättelsen vilka ordinationer har ändrats vilka andra åtgärder rörande läkemedelsbehandlingen har vidtagits orsakerna till de vidtagna åtgärderna i journalen även målen för läkemedelsbehandlingen när ska uppföljningen av behandlingen göras vilken vårdgivare eller vårdenhet ska ansvara för uppföljningen