ÖVNINGSUPPGIFTER K 1 1 Rita Din egen släkttavla (pedigree) omfattande mor- och farföräldrar och deras avkomma. Anvisningar rörande hur en pedigree ritas ges i läroboken (sid 57). Kom ihåg att det kan också finnas tex släktingar som flyttat utomlands, halvsyskon och dödfödda barn. Osäkra uppgifter förs in, men med frågetecken. Ange inte mer än Du kan stå för. 2 Nedanstående pedigree visar en släkt i vilken flera medlemmar drabbats av en och samma sjukdom. Av pedigreen framgår att det finns en manlig individ som dött och som haft sjukdomen. Vem? Vad vet du om probanden? Markera om det finns någon spontan abort, konsanguinitet, enäggstvillingar? Sjukdomen uppvisar ett monogent nedärvningsmönster, vilket? Motivera. I l 2 3 4 II 1 2 3 4 5 6 7 8 III 1 2 3 4 5
K 2 3 Pedigreen nedan visar en släkt där fyra individer drabbats av en allvarlig muskelsjukdom som debuterade vid omkring 5 års ålder. Föräldrarna till de yngsta barnen är oroliga att deras barn skall drabbas. Kan du på basen av släktträdet uppskatta risken för var och en av individerna a - d att drabbas. Dessa barn är alla yngre än 3 år. a b c d 4 Beräkna risken för en frisk individ att vara anlagsbärare för ett autosomalt recessivt anlag om: a) ett syskon har sjukdomen b) en förälder har sjukdomen c) ett syskonbarn har sjukdomen d) en farbror har sjukdomen e) en kusin har sjukdomen Rita släkttavlor för varje delfråga och ange hur du har beräknat risken. Obs! varje delfråga är en ny familj. 5 Vilken är meiosens viktigaste funktion? 6 Förklara skillnaden mellan triploidi och trisomi. 7 Triploidi är en relativt vanlig orsak till spontana aborter. Hur uppkommer denna kromosomförändring?
8 Förklara begreppet mosaicism. K 3 Hur uppstår mosaicism? Ge exempel på situationer då det kan vara av klinisk betydelse. 9 Förklara begreppet X-inaktivering och ge exempel på dess kliniska betydelse. 10 Kromosomanalys görs på en kvinna som nyligen fått ett barn med Downs syndrom. Resultatet visar att kvinnan har en balanserad Robertsonsk translokation mellan kromosom 14 och 21. Kvinnans bror visar sig också vara bärare av translokationen. Vilken risk har kvinnan respektive hennes bror att få barn med Downs syndrom? Vilken ytterligare information ger du? 11 Ett barn har karyotypen 47,XY,+21. Rita en schematisk figur som illustrerar under vilka celldelningar trisomi 2l kan uppkomma. 12 Ange fyra typer av strukturella kromosomavvikelser. 13 Överkursfråga Hur stor risk har en person med karyotypen 45,XX,der(21;21)(q10;q10) att få barn med Downs syndrom? Förklara. 14 Överkursfråga Kromosomerna i den kvadrivalent som bildas under meiosen när det finns en reciprok translokation kan segregera så att ett stort antal olika gamettyper bildas (se fråga 12). Hur många av dessa gamettyper ger en kliniskt normal avkomma? 15 Överkursfråga Rita schematiskt translokationen 45,XX,der(14;21)(q10;q10) och därefter den eller de kromosomuppsättningar som avkomman till en individ med en sådan karyotyp kan få.
K 4 16 En frisk kvinna har två bröder med galaktosemi (autosomalt recessiv nedärvning). Hennes friske make, som är en avlägsen släkting, har en bror med samma sjukdom. Hur stor är risken att parets första barn får galaktosemi? 17 Ett ungt par har fått ett barn som lider av en autosomalt dominant sjukdom. Paret undrar hur det kommer sig att barnet har denna sjukdom när bägge makarna är helt friska. Ge minst tre förklaringar. Har parets nästa barn också förhöjd risk att drabbas av samma sjukdom? Varför? 18 NNs bror hade fenylketonuri (autosomalt recessiv nedärvning). Nu vill hans barnbarn som är kusiner skaffa sig barn. Hur stor risk har deras första barn att få fenylketonuri? 19 Vilken nedärvningsform är den mest sannolika för de sjukdomar vars pedigrees beskrivs nedan? a) Sjukdomen uppträder plötsligt i en generation. Släktgifte förekommer. Sjukdomen drabbar båda könen lika ofta. b) Sjukdomen förekommer bara hos män, som ärver den via sina friska mödrar. c) Sjukdomen uppträde hos ca hälften av alla individer i varje generation. Båda könen drabbas lika ofta. 20 I en familj har farfadern en autosomalt recessivt nedärvd sjukdom (incidens c:a 1/10.000). Beräkna risken för hans första barnbarn att insjukna. Barnets pappa är frisk. 21 Ett par väntar sitt första barn. Maken har en bror med blödarsjuka (hämofili A). Inga andra fall av sjukdomen är kända i släkten. Sjukdomen ärvs X-bundet recessivt och har en incidens på c:a 1/18.000. Utredning av brodern visar att han har en inversion inom sjukdomsgenen F8. Vilken risk löper paret att deras första barn drabbas?
K 5 22 Ett par har en svårt handikappad son som vid 2 års ålder fick diagnosen Lesch-Nyhans syndrom, en extremt ovanlig rubbning i nukleotidmetabolismen som nedärvs X-bundet recessivt (incidensen är l/380.000 pojkar). Man har påvisat en deletion av hela sjukdomsgenen HPRT1 hos pojken. Paret önskar fler barn men är mycket oroliga och undrar hur stor risken är om de väljer att skaffa ett barn till. Vilken ytterligare information bör Du ge? 23 Överkursfråga De fyllda symbolerna i nedanstående pedigree anger individer med en sällsynt autosomalt dominant sjukdom med 80% penetrans och små variationer i expressivitet. a) Förklara begreppet NEDSATT PENETRANS. b) Förklara begreppet VARIERANDE EXPRESSIVITET. c) Vilken risk har det första barnet till II:1 respektive II:2 att få sjukdomen? I II 1 2??
K 6 24 Duchennes muskeldystrofi är en X-bundet recessiv sjukdom, som drabbar c:a l/4.000 födda pojkar. Sjukdomen debuterar i småbarnsåldern och leder ofta till döden i tidig vuxenålder. I nedanstående familj har en mutation i sjukdomsgenen DMD identifierats. Olika familjemedlemmars genotyp är angivna under respektive symbol i pedigreen, del = en deletion av exon 43 52; wt = ingen deletion. I II 2 3 5 7 III del 2 3 4 5 wt del /wt del wt /wt Hur stor är risken för nästa barn till individerna II:2; II:3, II:5 och II:7 att drabbas? Hur stor är risken för individerna III:2; II:3, II:4 och II:5 att utveckla sjukdomen? Samtliga dessa barn är under 2 års ålder. Vilka personer bör erbjudas ytterligare information/ utredning? Vad säger du till dem? 25 Beta-thalassemi är en autosomalt recessivt nedärvd hämoglobinrubbning som är vanligt förekommande i medelhavsländerna och södra Asien. Över 200 olika mutationer i HBBgenen som orsakar b-thalassemi har beskrivits. Du träffar ett par på MVC som härstammar från mellanöstern och klinisk utredning visade att de bägge makarna har b-thalassemi minor. Provsvar från genetiklab visar att hon och maken båda bär mutationen c.135delc som orsakar b-thalassemi. Vilken information ger du? 26 En 60-årig patient berättar att det i hans familj finns flera fall med hjärtinfarkt som alla har insjuknat kring 60-års åldern. Han själv, hans syster, men inte hans två äldre bröder, två av hans morbröder och en av 8 kusiner i 50-70 års åldern. Han undrar vad det beror på att så många drabbats. Finns det ett gentest som kan förutse om hans barn kommer att drabbas. Vad svarar du?
27 Vad innebär begreppet konkordans i tvillingstudier? K 7 28 I nedanstående familjer förekommer ryggmärgsbråck. Hur stor är upprepningsrisken i de olika fallen. A B C??? D E?? 29 Ett friskt föräldrapar har fått ett barn med läpp-/gomspalt. a) Hur stor är upprepningsrisken? b) Påverkas denna siffra av skadans grad? I så fall hur? c) Hur har man kommit fram till dessa siffror? 30 Förklara skillnaden mellan en konstitutionell och en förvärvad mutation. 31 Du får en förfrågan om fosterdiagnostik av en kvinna vars farbror avled i unga år i en progressiv muskelsjukdom (diagnosen är ej känd). Kan du utifrån pedigreen uttala dig närmare om eventuella risker för det väntade barnet? 32 Ange några kliniska karakteristika som gör att du bör misstänka att en ärftlig cancer. Vilket nedärvningsmönster är vanligast? Varför är det viktigt att känna igen dessa patienter?
K 8 33 En kvinna i 60-årsåldern söker dig för att hon är orolig eftersom bägge hennes syskon har haft cancer. Hennes två år yngre syster fick nyligen bröstcancer. Dessutom har hennes bror opererats för malignt melanom i 45-års åldern och en dotter avled i leukemi i 25-års åldern. Hon är orolig för egen del och för sin 30-årige son. Vad säger du? 34 Pedigreen nedan visar en släkt med flera fall av cancer. Efter att den yngsta kusinen drabbats av endometriecancer undrar flera medlemmar i släkten om de har ökad risk för cancer och vad man kan göra. Vad säger du till barnen i yngsta generationen som alla är mellan 39 och 58 år. Cancer E 45 år C 52 år C 45 år C 54 år C 48 3 2 4 2 2 E= Endometrie-Cancer E 43år C= Colon-Cancer 35 Fosterdiagnostik kan utföras på många olika sätt. Ange en uppskattad risk för att nästa barn har en allvarlig skada och förklara kort vilket typ av fosterdiagnostik som är lämpligast i följande situationer: a) Ett par som har ett gemensamt barn med Mb Krabbe, en autosomalt recessiv tidigt dödlig metabol sjukdom, och man har identifierat barnets två mutationer. Paret önskar fler barn. b) Ett par med stark oro för att de skall få barn med en kromosomrubbning eftersom makens avlidne bror hade trisomi 18. c) En kvinna som vid sitt första besök på MVC berättar att hon är orolig för att barnet inte är friskt eftersom hon arbetar på ett boende för utvecklingsstörda.
K 9 d) Ett par som efter tre tidiga missfall fått besked att kvinnan bär en kromosomavvikelse, en reciprok translokation mellan kromosomerna 5 och 10. e) Ett par som väntar sitt första barn i v 8 och där maken har opererats för ett medfött hjärtfel. f) Ett par där maken nyligen fått diagnosen ärftlig cystnjuresjukdom (autosomalt dominant med debut mellan 20 50 års ålder). g) Ett par där maken fått besked att hans 50-årige far har Huntingtons sjukdom, men själv inte vill veta om han kommer att drabbas. Huntingtoons sjukdom ärvs autosomalt dominant med hög penetrans. Debuterar med tilltagande neurologiska symtom och demens. Det är vanligt att personer som riskerar sjukdomen inte vill veta om de bär anlaget. h) Ett par där maken har aniridi och hustrun är nästan blind efter dubbelsidigt retinoblastom (de träffades i skolan). Bägge har ärvt sina sjukdomar (som är autosomalt dominanta) från sina respektive mödrar. Paret undrar över möjliga alternativ till vanlig fosterdiagnostik eftersom de är mycket bestämda på att de inte vill göra abort även om barnet skulle få deras handikapp. 36 En 32-årig kvinna söker dig på vårdcentralen för att hon har svimmat. Hon har börjat träna efter att hon fått sitt andra barn och känt hjärtklappning vid ett par tillfällen sista månaderna. Hon söker nu för att hon svimmade under ett gym-pass. Hon berättar att hennes bror har haft liknande besvär med hjärtklappning några gånger men aldrig svimmat. Vad misstänker du? Vad gör du? 37 Du vikarierar på en neonatalvdelning där det just fötts ett barn med avvikande genitalia. Man ser att urinröret mynnar på penis undersida mitt på skaftet och du kan inte känna några testiklar. Barnet förefaller lite slött och vill inte äta men har inga andra missbildningar. Vad skall du misstänka? Vad gör du? 38 En kvinna har i en tidigare relation en son med cystisk fibros (autosomalt recessiv nedärvning, incidens 1/3.600). Hon är nu gravid i v 8 med en ny man. a) Rita en pedigree över familjen. b) Vilken risk löper paret att det väntade barnet ska få CF? c) Vilka möjligheter till genetisk diagnostik finns? Om föräldrarna är angelägna om genetisk diagnostik, vilken individ tycker du bör testas först?
K 10 39 En 20-årig man söker dig eftersom det i hans släkt förekommer retinitis pigmentosa. Patientens farbror, farfar samt farfars bror har sjukdomen. Farfars föräldrar avled i unga år. Farbrodern har två barn, varav en är sjuk och en är frisk. Patientens far som är 52 år gammal har också sjukdomen, men hans syster (patientens faster) är frisk. Patienten har en storasyster som är frisk som nyss har fått en pojke. Alla i släkten har insjuknat runt 20 års ålder. Patienten är orolig att han själv skall få sjukdomen. a) Rita pedigreen. b) Hur nedärvs denna sjukdom? c) Vad är risken att patienten själv kommer att få sjukdomen? 40 Förklara följande termer. a) Inversion b) Reciprok translokation c) Mosaicism d) Deletion 41 Två barn med misstänkt Downs syndrom undersöks med kromosomanalys. Det ena har karyotypen 47,XX,+21, det andra har karyotypen 46,XX,der(14;21)(q10;q10),+21. a) Vilket eller vilka av barnen har Downs syndrom? b) Motivera - förklara.
K 11 42 I en familj förekommer en mycket sällsynt neurologisk sjukdom, som av pedigreen att döma sannolikt är autosomalt recessivt nedärvd. De unga sysslingarna konsulterar Dig då de väntar barn och är oroliga för att barnet ska vara drabbat av sjukdomen. Hur stor är risken för detta? 43 Det finns ungefär 6.000 sällsynta sjukdomar med en prevalens lägre än 1/2.000. Flertalet är genetiskt betingade och sammanlagt drabbas ungefär 7% av befolkningen av en sällsynt sjukdom. Som grupp är sällsynta sjukdomar därför vanliga. Databasen OMIM (On-line Mendelian Inheritance in Man) listar nästan 4.000 autosomalt recessiva sjukdomar, varav det stora flertalet är mycket ovanliga. För ungefär 1000 av dessa tillstånd diagnostiseras det bara ett nytt fall vart 10e år i Sverige, vilket betyder en incidens på ungefär 1/1.000.000. a) Beräkna hur många patienter med dessa 1.000 extremt ovanliga sjukdomar det finns sammanlagt i vårt land om medellivslängden är 20 år? b) Beräkna hur många anlag för recessiva sjukdomar med en incidens på 1/1.000.000 som du bär? c) Bland ungefär 100 av de autosomalt recessiva sjukdomarna förekommer det 10 nya fall per år i vårt land. Hur många av dessa bär du anlag för?