Klinisk genetik och sällsynta diagnoser

Transkript

1 Klinisk genetik och sällsynta diagnoser Ulf Kristoffersson Mia Söderberg Överläkare, docent leg ssk Klinisk genetik och patologi Samordnare Kronoberg Labmedicin Skåne, Lund CSD-syd

2 Frågor att försöka besvara idag? Hur ska den vanliga läkaren/sjuksköterskan m.fl. förstå vad som är en sällsynt och/eller ärftlig diagnos? Hur kan man känna igen och tänka i banor att det är något annat än det vanliga man möter? Hur ta hand om dessa patienter när de söker för besvär som kanske inte alls har med diagnosen av sällsynt sjukdom att göra? Vem ansvar för familjeutredningar; när ska släktutredningar göras? Hur ser strukturen för vård för dessa patienter ut i Kronoberg och SSVR? CSDs roll?

3 Skilj på genetik och genteknik Genetik: det arv du bär med Dig Genteknik: De metoder som finns för att analysera ärftliga faktorer, oavsett om detta sker genom analys av arvsmassan (DNAeller RNA-analys) eller genom analys av förändrade äggviteämnen (proteinanalys, enzymanalys)

4 Skilj på medfödda och förvärvade genetiska avvikelser Medfödda, konstitutionella, förändringar Finns i alla kroppsceller Går inte att ta bort Förvärvade förändringar Finns i cancerceller Försvinner vid behandling

5 Genetiska begrepp Cytogenetik Kromosomanalys FISH Genomisk array Molekylärgenetisk analys Sangersekvensering Exomsekvensering Helgenomsekvensering Genpaneler Genlistor Genom Exom Epigenom Regulom - mirna Metabolom Gutom

6 Schematisk gen

7 Klassifikation av mutationer Mutation - variant Klass 1 Känd polymorfi Klass 2 Ovanlig variant, sannolikt benign Klass 3 Oklar variant VUS Klass 4 Ovanlig variant, sannolikt patogen Klass 5 Känd sjukdomsassocierad variant Klassificering inte konstant utan kan förändras med mer kunskap. Stora risker för övertolkningar

8 Vad är speciellt med genetiska frågeställningar? Möjlighet till presymptomatisk diagnostik Riskinformation gäller inte bara patienten

9 Vem är patienten? Probander Friska Familjemedlemmar Sjuka

10 Vad är en ärftlig sjukdom? Kromosomavvikelser Monogen sjukdom Tillstånd där symptomen kan kopplas till en specifik genetisk förändring med hög genomslagskraft Komplex nedärvning Tillstånd där symptomen delvis är kopplad till en specifik förändring i en eller flera gener med låg genomslagskraft och där det även kan finnas miljöfaktorer som är viktiga för sjukdomsuppkomst

11 Genetiskt sjukdomspanorama Kromosomavvikelser 4/1000 Monogena sjukdomar 60/1000 Komplexa sjukdomar 650/1000

12 Genetiska undersökningsmetoder Klinisk undersökning Familjehistoria Kromosomanalys FISH-analys DNA/RNA-analys Proteinanalys Genomisk array Helgenom(exom)sekvensering

13 Vad är genetisk vägledning? Om ett sjukvårdsbesök leder till att den givna informationen om patientens sjukdomstillstånd har betydelse för släktingars sjukdomsrisker kan konsultationen komma att innebära genetisk vägledning

14 Genetisk vägledning Vad kan genetikern göra? Ge second opinion Experten på arvet Familjen i fokus, inte den drabbade Ta ansvar för familjeutredningar

15 Hur känner jag igen ett ärftligt tillstånd? Klinisk bild och patologiskt labbvärde Mer än ett symptom på sjukdom - syndrom Familjär ansamling behöver inte vara exakt samma symptom hos olika familjemedlemmar Känd mutation i familjen Funktionshinder med missbildning Avvikande insjuknandeålder

16 Prevalens och incidens Prevalens hur många med tillståndet finns det i den studerade populationen vid ett specifikt tillfälle Incidens hur många föds med tillståndet i den studerade populationen Frekvens ospecifikt vad som menas Om överlevnaden för ett specifikt tillstånd förändras påverkar det prevalensen men inte incidensen

17 Familjehistoria kan ge nedärvningsmönster Autosomalt dominant nedärvning Autosomalt recessiv nedärvning X-bundet recessiv nedärvning X-bundet dominant nedärvning Y-bunden nedärvning Komplex nedärvning

18 Autosomalt recessivt arv

19 Hard-Weinbergs lag vid recessivt nedärvningsmönster Genetisk jämvikt Hardy Weinbergs lag 2x 1/ sjukdomsincidens = anlagsbärarfrekvens vid låg incidens Incidens=1/5 000 anlagsbärarfrekvens=1/36 Incidens=1/ anlagsbärarfrekvens=1/50 Incidens=1/ anlagsbärarfrekvens=1/100 Incidens=1/ anlagsbärarfrekvens=1/150

20 Autosomalt dominant arv

21 Penetrans och expressivitet Nedsatt penetrans En gens manifestationsgrad. Penetransen är nedsatt om en individ som är bärare av en dominant gen eller homozygot för en recessiv gen ej under sin livstid visar upp den egenskap som framkallas av genen Variabel expressivitet Den grad och det sätt på vilket en genetiskt betingad egenskap kommer till uttryck hos en individ

22 Exemplet bröstcancer 12 procent av kvinnorna drabbas Sannolikheten att två slumpvis utvalda kvinnor båda ska drabbas av bröstcancer är 1,44% (1/70) 10 procent av alla kvinnor med bröstcancer har en familjehistoria förenligt med dominant nedärvning ibland tillsammans med ovarialcancer procent av dessa har en mutation i BRCA1/2, men 20-40% insjuknar aldrig

23 Anticipation Anticipation innebär att en sjukdom debuterar vid yngre ålder och ibland med svårare symptom än tidigare generationer Orsakas av dynamiska mutationer Anticipationen kan vara relaterad till förälderns kön Exempel, Dystrofia myotonica, fragilt X, Huntingtons sjukdom

24 Epigenetisk modifiering Epigenetik - ovanpå genetiken Regelring av geners uttryck Individuellt Kan variera över livet Enäggstvillingar mer lika vid födelsen än vid 70 års ålder Epigenetisk modifiering under fosterstadiet kan påverka sjukdomsrisker i vuxen ålder

25 Polygen/komplex nedärvning Då två eller flera gener samverkar för att ge ett visst genuttryck, t.ex. för egenskaper som längd och vikt Varje enskild gen ger ett specifikt bidrag till genuttrycket, större eller mindre Samspel arv miljö Väldigt lite kunskap av klinisk nytta (än så länge)

26 När dyker frågor om ärftlighet upp? När man fått ett barn med missbildning/funktionshinder När en släkting också drabbats av samma sjukdom Exempel på frågeställningar där ärftlighet kommer i fokus: Cancersjukdomar Demenssjukdomar Neuromuskulära sjukdomar Kroniska sjukdomar Inför barnafödande för ställningstagande till fosterdiagnostik

27 Typ av utredningar Sällsynt sjukdom med misstänkt monogen bakgrund Mutationsletning Kaskadscreening Komplex (polygen) bakgrund Genetisk riskfaktor Miljöfaktorer Epigenetisk modifiering

28 Vem gör den genetiska utredningen? Primärt av behandlande läkare i hälso- och sjukvården Tar familjehistoria Beställer analyser Samråder vid behov med klinisk genetiker Familjeutredningar tillsammans med genetikern

29 Problem vid genetisk utredning Sjukvården är individrelaterad Ditt problem är något som bara angår Dig och Din doktor Doktorns utredningar angår bara Dig Genetiken är familjerelaterad Ditt problem är något som orsakas av något som finns i Din släkt Doktorns utredningar och dess resultat är en angelägenhet för familjen

30 Den genetiska utredningen Definiera familjen Är det en ärftlig sjukdom? Om så, finns det flera genotyper för fenotypen? Finns det någon laboratoriediagnostisk möjlighet? Finns det någon person med sjukdomen att undersöka Definiera den genetiska risken Informera familjen Probanden Övriga familjemedlemmar Testa familjen Probanden Övriga familjemedlemmar

31 Vad är presymptomatisk diagnostik? Diagnostik före födelsen utan fostermissbildning Prenatala kromosomanalyser Anlagsbärardiagnostik CF-anlagsbärardiagnostik Behandlingsbara sjukdomar PKU Livsstils- och miljörelaterade sjukdomar Alfa-1-antitrypsinbrist Kontrollerbara sjukdomar Vissa cancersjukdomar Ej botbara sjukdomar Huntingtons sjukdom

32 Presymptomatisk diagnostik Informationsbesök Ev. uppföljningsbesök Provtagning Läkare, genetiker, psykosocial stödperson, anhörig Tid för reflektion innan prov tas Så snabbt som möjligt Svar, alltid med personligt besök på mottagningen

33 Fosterdiagnostik Amniocentes v Korionbiopsi v NIPT (Non Invasive Prenatal Diagnosis) v 8-10 PGD (preimplantatorisk diagnostik) före graviditet

34 Riskanalys och genetik Tillförlitlighet Tillgänglighet Information Risk = sannolikhet + följd Kommunikation av risk Perception av risk

35 Ärftlig sjukdom i primärvården Bassjukvård för personer som sin diagnos har en specialistvårdskontakt Helhetsansvar för patienter med vissa ärftliga sjukdomar i samverkan med specialistsjukvård Exklusionsdiagnostik vid folksjukdomar som smärta, cancer, hjärt-kärlsjukdom, demens Primärvårdsansvar för vuxna habiliteringspatienter

36 Min grundsyn Alltfler personer kommer att få en helt eller delvis förklaring till varför man insjuknat genom genetiska utredningar Många kommer, liksom idag, att ha sin huvudsakliga vårdkontakt i primärvården En större grupp kommer att handläggas genom vårdrekommendationer, vårdprogram, vårdplaner upprättade i samverkan mellan specialister och primärvårdsföreträdare Patientens engagemang i den egna vårdplanen kommer att öka

37 Samverkan primär specialistvård Både primärvård och specialistvård har en roll i omhändertagandet av personer med sällsynta diagnoser. För en individ med ett sällsynt tillstånd skiftar behoven av kontakt med vården över tiden. En nära samverkan mellan specialistoch primärvård är därför en förutsättning för ett optimalt omhändertagande. Detta bör skrivas ner i en vårdplan som specialiserad vård och primärvård har ett gemensamt ansvar att ta fram utgående från individens diagnos och vårdbehov. I vårdplanen beskrivs vart individen ska vända sig vid olika vårdbehov. Övergången barn- vuxen kan underlättas om man har en planeringskonferens med de olika aktörerna runt individen innan det är aktuellt att individen fyller 18.

38 Bra databaser Socialstyrelsens Ovanliga diagnoser GeneReviews OMIM Online Medelian Inheritance in Man NFSD (Nationella funktionen för sällsynta diagnoser) länksamling

39

40 Centrum för sällsynta diagnoser i Södra sjukvårdsregionen Ulf Kristoffersson, Mia Söderberg CSD-syd-Kronoberg Klinisk genetik och patologi, Lund Laboratoriemedicin, Medicinsk service, Region Skåne Växjö Kronoberg

41 En liten film om att vara sällsynt

42 Centrum för sällsynta diagnoser Syd CENTRUM FÖR SÄLLSYNTA DIAGNOSER I en EU-rekommendation 2009 uppmanades medlemsländerna att ta fram en strategi för att kunna erbjuda jämlik vård för personer med sällsynta diagnoser och inrätta expertcentra för att samordna diagnostik och vård. Socialdepartementet att uppdra åt Socialstyrelsen att 2012 i projektform inrätta en Nationell funktion för sällsynta diagnoser för att samordna, koordinera och sprida information inom området sällsynta diagnoser, Inom ramen för regional samverkan började de olika sjukvårdsregionerna att på basen av befintlig verksamhet inrätta CSD med varierande ambitionsnivå. I SKLs nya kunskapsstyrningsorganisation har man bildat 18 nationella programområden, NPO, varav ett avser Sällsynta diagnoser

43 Centrum för sällsynta diagnoser Syd CENTRUM FÖR SÄLLSYNTA DIAGNOSER SYD I Södra sjukvårdsregionen startade CSD Syd som ett projekt och är sedan 2018 en del av klinisk genetik solidariskt finansierat från Södra sjukvårdsregionen (Skåne, Blekinge, Kronoberg och Halland [Laholm, Halmstad och Hylte kommuner]) Organisatoriskt är CSD en del av Klinisk genetik, som är en del av Region Skåne, Medicinsk service, Laboratoriemedicin, VO Klinisk genetik och patologi Övergången från projekt till fast verksamhet ger hållbara möjligheter att utveckla verksamheten i hela Södra sjukvårdsregionen

44 Centrum för sällsynta diagnoser Syd VAD ÄR EN SÄLLSYNT DIAGNOS? En incidens som underskrider 1/2 000 De flesta har en monogent ärftlig sjukdom Mer än 8000 olika sällsynta tillstånd finns beskrivna, de flesta ytterst sällsynta, men ett par hundra så pass vanliga att vi som kliniska genetiker kan få se mer än en. De flesta av dessa tillstånd finns i Socialstyrelsens databas Ovanliga diagnoser.

45 Centrum för sällsynta diagnoser Syd VÅRT UPPDRAG

46 Centrum för sällsynta diagnoser Syd NÅGRA KONKRETA UPPGIFTER VI ARBETAR MED Expertteam Kvalitetsregister Utbildningsdagar/kurser Patientföreningar Förbättrat kunskapsläge genom införande av regionala samordnare/genetiska sjuksköterskor V C V C V C V C V C V C V C V C

47 Centrum för sällsynta diagnoser Syd REGIONALA SAMORDNARE Samordnare i varje förvaltning Sjuksköterska eller motsvarande som utbildas inom CSD för att kunna få genetisk kompetens Rekrytering pågår i hela regionen och är klar i Kristianstad och Växjö sedan årsskiftet Samverkan med SUS inom högspecialiserad vård Avdelad läkarkontakt för varje förvaltning Stöd till samordnare Konsultverksamhet i alla förvaltningar Utbildningar anpassade efter del lokala behovet V C V C V C V C V C V C V C V C Vård fördelad i Regionen

48 Centrum för sällsynta diagnoser Syd VAD KAN VI GÖRA FÖR ER? Vad vi kan göra: Vara ett kunskapscentrum Bidra med kontakter till specialistvården Erbjuda kompetensutveckling, utbildningar kurser När organisationen är fullt etablerad kunna erbjuda remissvägar till specialistbedömning för oklara diagnoser Vad vi inte kan göra: Träffa enskilda patienter Göra egna utredningar V C V C V C V C V C V C V C Vård fördelad V i C Regionen

49 Centrum för sällsynta diagnoser Syd EXEMPEL PÅ VAD VI KAN BIDRA MED Telefon/mailsupport Utbildningsdagar om enskilda diagnoser och för personalgrupper Bidrag till vårdprogramarbete för enskilda personer med en sällsynt diagnos Kunna förse en vårdgivare med relevant information för att kunna bedöma patientens behov av vård och vårdnivå Lokal genetisk vägledningsmottagning Kvalitetsregister

50 Centrum för sällsynta diagnoser Syd ETT KONKRET PATIENTFALL Kvinna, 35 år, nyinflyttad i regionen, välfungerade men förtidspensionerad, sambo, föreningsaktiv Bärare av ett unikt molekylärgenetiskt verifierat syndrom, den enda i Sverige med diagnosen VSD persisterande ductus Botalli, op vid 1 års ålder. Kongenital katarakt som op i nyföddhetsperioden, op glaukom för något år sedan Hörselnedsättning och tinnitus Frakturbenägenhet osteopeni Tandmissbildningar Bipolär sjukdom (orelaterad till primördiagnosen) Op för insulinom, epilepsi vid hypoglykemiattacker

51 Centrum för sällsynta diagnoser Syd ETT KONKRET FALL Således behov av uppföljning av kardiolog, ögonläkare, öronläkare, endokrinolog, specialisttandvård, ortoped, psykiater. Vem tar helhetsansvaret och samordnar vårdinsatserna? Vem tar ansvar om patienten söker för magproblem eller för det som i normalfallet skulle klassificeras som viros med ett par dagars feber?

52 Centrum för sällsynta diagnoser Syd NÅGRA UTMANINGAR Att få tid för vårdens medarbetare att förkovra sig och att delta i expertteam, vårdprogramarbete Kompetensbrist; utbildning om genetiska frågeställningar saknas eller är mycket rudimentära i de flesta vårdutbildningar Brist på genetisk kompetens, specialistläkare, genetiska vägledare, genetiska sjuksköterskor Ökade kostnader beroende på bättre möjligheter till diagnostik och tillgång till särläkemedel Räcker 40% genetisk sjuksköterska och 20% genetisk specialistläkare för Kronobergs behov?

53 Centrum för sällsynta diagnoser Syd KONKRETA IDÉER FÖR FRAMTIDEN Utredningssamverkan med diagnostiskt centrum för vuxna Videoronder för barnsyndrom Bistå vid övergången barn-vuxen Lokal genetisk vägledningsmottagning Utbildningstillfällen för medarbetare Patient/föräldrautbildning, t.ex. för nyblivna föräldrar till ett barn med en sällsynt diagnos i samverkan med Ågrenska

54 Centrum för sällsynta diagnoser Syd VAD ÄR VIKTIGAST I KRONOBERG?

55 Centrum för sällsynta diagnoser Syd