Anders Karlsson, 29 år Fall A 1(41)

Anders Karlsson, 29 år Fall A 1(41) Anders Karlsson söker dig akut på vårdcentralen eftersom han märkt att urinen har blivit mycket mörkare än vanligt. Han har också svullnat i benen, fingrarna och runt ögonen, och dessutom har han sedan ett dygn känt sig allt mer andfådd. Anders insjuknade för två veckor sedan med halsont, sväljningsbesvär, frossa och tempstegring till drygt 39 grader. Han sökte inte under den första veckan eftersom han trodde att det rörde sig om influensa. Då hade han svårt att svälja och hade ont i hela kroppen, och för en vecka sedan blev halsen bättre. Anders har under uppväxtåren haft ett flertal hals- och öroninfektioner som behandlats med penicillin. I övrigt har han varit frisk. Han röker inte, är ensamstående och studerar till lärare. När du undersöker Anders finner du uttalade ödem på framförallt anklar och underben, men även på lår och buk. Vid inspektion av munhåla och svalg finner du förstorade tonsiller med smetiga beläggningar. Lungorna auskulteras med bilaterala lösa rassel. Blodtryck: 180/110. Du tar några prover och får följande svar: Blodprover: S-CRP 60 mg/l, (ref.område <10 mg/l) B-Hb 129g/L (ref. område 134-170 g/l för män) Urinsticka: U-albumin: 3 arb enh, U-Hb/Ery: 3 arb enh U-Glucos: 0 arb enh U-acetoacetat: 0 arb enh. Du tar också en svalgodling. Fråga 1 A Tolka resultatet av de olika blod- och urinanalyserna! (2p) 1

Svar: Blod: inflammatorisk reaktion och anemi (ökad blodvolym och beroende av inflammationen. Urin: uttalad proteinuri och hematuri Anders har nyligen haft en halsinfektion och två veckor senare noterade han mörk urin, svullnad och andfåddhet. När han söker på vårdcentralen noterar Du bl.a. benödem och förstorade tonsiller med smetiga beläggningar. Över lungorna auskulteras bilaterala lösa rassel. Blodtryck: 180/110. Fråga 2 A Albuminuri och hematuri kan ha olika orsaker. Vilka olika orsaker känner du till? (2p/) 2

Svar: Bakomliggande orsak till albuminuri/hematuri kan vara glomerulonefrit, urinvägsinfektioner, tumör, stensjukdom eller essentiella orsaker. Fråga 3 A Vilken är det troliga sjukdomstillstånd som orsakar albuminurin/hematurin i Anders fall? Motivera! (2p/) 3

Svarsförslag: Anamnesen gör att du misstänker att Anders skulle kunna ha en akut glomerulonefrit. Andra orsaker till hematuri såsom stensjukdom, tumör eller essentiell hematuri förefaller mindre troligt. Anders remitteras akut till medicinjouren på sjukhuset. Medicinjouren på akutmottagningen verifierar dina undersökningsfynd. Det beslutas om inläggning på Njurmedicinska kliniken. Innan Anders kommer till vårdavdelningen passerar han röntgenavdelningen där man gör en lungröntgenundersökning. I det preliminära svar som Anders får med sig till avdelningen står: Interstitiellt ödem bilateralt samt en mindre mängd pleuravätska bilateralt. Hjärtstorlek vid övre normalgränsen. Fråga 4 A Fråga 4: Vilka patofysiologiska reaktioner försiggår: a) systemiskt hos Anders; b) lokalt i Anders lungor, som förklarar lungröntgenbilden (3p/) 4

Svar: a) den klassiska förklaringen är extravasering av vätska från blodbanan pga reducerat onkotiskt tryck med plasmavolymskontraktion och RAA-aktivering och sekundär Na- och vattenretention, som i sin tur späder ut plasmaproteinerna ännu mer etc. Nyare studier trycker mer på en primär dysfunktion i tubuli vid nefrotiskt syndrom med direkt Na- och vattenretention, som expanderar plasmavolymen och öker det hydrostatiska kapillärtrycket vilket extrvaserar vätska, särskilt när det onkotiska trycket är lågt. b) det ökade trycket i lungkärlen leder till att begynnande interstitiellt ödem, blodkärlen blir suddiga i konturen, man noterar ökad kärlvidd och redistribution, dvs fördelningen av kärlvidder skiljer inte i övre och nedre delar av lungan. Så småningom uppträder vätska i alveolerna (parenkymförtätningar) och/eller i pleura. När Anders har kommit till avdelningen ser du preliminärsvaret från röntgenundersökningen och tolkar det som att Anders har generella ödem. Anders har nyligen haft en halsinfektion och två veckor senare noterade han mörk urin, svullnad och andfåddhet. När han söker på vårdcentralen noterar man även förstorade tonsiller med smetiga beläggningar och lungorna auskulteras med bilaterala lösa rassel. Blodtryck: 180/110. Anders remitteras till medicinjouren och han läggs in på Njurmedicinska kliniken. Innan Anders kommer till vårdavdelningen passerar han röntgenavdelningen där man gör en lungröntgenundersökning. Röntgensvaret lyder: Interstitiellt ödem bilateralt samt en mindre mängt pleuravätska bilateralt. Hjärtstorlek vid övre normalgränsen. Anamnes, fysikaliska fynd och röntgenbilder gör att Du misstänker att Anders kan ha en akut glomerulonefrit med generella ödem och hypertoni. Fråga 5 A Vilka åtgärder överväger du nu? Motivera svaret!! (2p) 5

Svarsförslag: för att minska ödemet och reglera hypertonin börjar Du behandla med diuretica och antihypertensions medel. Anders får ACE-hämmare (Enalapril) samt injektion furosemid (Furix) 40 mg x 3 iv. Vidare får han penicillin (Kåvepenin 1 g x 2) för sin halsinfektion. Fråga 6 A Varför vill du välja just ett loop diureticum och inte ett tiazid diureticum? Förklara skillnader i verkningsmekanism mellan dessa två typer av diuretica! (3p) 6

Svar : Loop diureticum har en snabbt insättande dosberoende effekt. Det verkar huvudsakligen genom hämning av kloridresorptionen i den uppåtstigande skänkeln av Henles slynga. Parallellt till den ökade kloridutsöndringen ökar utsöndringen av natrium, kalcium, magnesium och kalium. Den resulterande diuresen är kraftig med en åtföljande, vanligen svagt blodtryckssänkande effekt. Tiaziddiuretikum ger en ökad diures och natrium- och kloridutsöndring genom att resorptionen av natrium- och kloridjoner hämmas i distala tubuli. Även utsöndringen av kalium ökar, medan utsöndringen av kalcium i urinen minskar. Vid långtidsbehandling fås en antihypertensiv effekt, sannolikt beroende av ett minskat perifert motstånd. Loop diureticum ger en snabbare och effektivare diures, vilket är önskvärt vid ödem behandling. Anders har nyligen haft en halsinfektion och två veckor senare noterade han mörk urin, svullnad och andfåddhet. När han söker på vårdcentralen noterar man även förstorade tonsiller med smetiga beläggningar och lungorna auskulteras med bilaterala lösa rassel. Blodtryck: 180/110. Anders remitteras till medicinjouren och han läggs in på Njurmedicinska kliniken. Innan Anders kommer till vårdavdelningen passerar han röntgenavdelningen där man gör en lungröntgenundersökning. Svaret från röntgen Interstitiellt ödem bilateralt samt en mindre mängt pleuravätska bilateralt. Hjärtstorlek vid övre normalgränsen. Du misstänker att Anders har akut glomerulonefrit med generella ödem och hypertoni. Anders får Tabl ACE-hämmare( Enalapril) samt injektion furosemid (Furix ) 40 mg x 3 iv. han får dessutom penicillin (Kåvepenin 1 g x 2) för sin halsinfektion Dagen efter inläggningen lämnar Anders prov för urinanalys, bl a U-sediment visar: Erytrocyter 50-100/sf 400x (<2/sf 400x) Leukocyter 10-20/sf 400x (0-5/sf 400 x) Agglutinat 0-1/sf 400x Erytrocytcylindrar 2-3/sf 100x Grovgranul. Cylindrar 5-6/sf 100x Glitterceller förekommer Fråga 7 A Tolka resultatet av sedimentundersökningen på Anders och beskriv uppkomstmekanismen för de i sedimentet förekommande elementen (3p ) 7

Svarsförslag: Svaret på sedimentundersökningen talar för akut renal sjukdom med trolig glomerulär skada, inflammatorisk process. Vid akuta sjukdomar i njurarna ses olika typer av cellcylindrar, röda blodkroppscylindrar, fin-eller grovgranulerade cylindrar. Dessa bildas genom att olika celler i urinen lagras in i hyalina strukturen när cylindern bildas. Man tar ytterligare blodprover, bl a serumkreatinin vilket är förhöjt, 163mmol/L. Man kontrollerade också kreatininclearance, vilket likaså var påverkat: 59 ml/min/1.73 m 2 (ref.område 80-150 ml/min/1.73 m 2 ). Fråga 8 A Undersökning av glomerulär filtrationshastighet (GFR) sker antingen som iohexoclearance eller som kreatininclearance. Förklarar hur dessa två undersökningar går till. Vad är fördelarna respektive nackdelarna med respektive metod? (2p) 8

Svar: Iohexolclearance injiceras och blodprov tas efter 4 timmar eller 4 prover tagna med 20 minuters mellanrum, det första provet tas 3-4 timmar efter injektionen. GFR beräknas på injicerad mängd relaterat till uppskattad distributionsvolym och koncentrationen av iohexol i blodprovet. Eliminationen är inte dosberoende. God överensstämmelse ses även vid sänkt njurfunktion, under förutsättning att provtagningen senareläggs. Problem kan vara allergiska reaktioner mot iohexol (jod). Kreatininclearance beräknas genom att mäta utsöndringen av kreatinin i urin under 4 eller alternativt under 24 timmar samt bestämning av plasmahalten under denna period. Problem utgörs av svårigheter att samla urin kvantitativt, och variationen av plasmakoncentrationen av kreatinin som är beroende av individens muskelmassa. GFR kan överskattas pga av sekretion av kreatinin in i tubuli. Fråga 9 A Vad är den konkreta effekten av en tilltagande nedsättning av att den glomerulära filtrationshastigheten? (2p) 9

Svar: Nedsatt utsöndringsförmåga i njurarna (nedsatt njurfunktion) leder till ansamling av ämnen i blodet som normalt filtreras ut via njurarna, och efterhand rubbningar i vatten- och elektrolytbalansen. Fråga 10 A Om nedsättningen av den glomerulära filtrationshastigheten blir långvarig (år), hur påverkar det funktionen i återstående fungerande nefroner? (2p) 10

Svar: Läckage över basalmembranet i glomeruli leder till protein/hematuri. Stora förluster av protein leder till hypoalbuminemi, ödem och hyperlipidemi. Om kronisk njursvikt utvecklas så ökar belastningen för de fungerande nefronen vilket leder till förhöjt tryck i glomeruluskapillärerna och fokal glomeruloskleros. Detta kan i sin tur leda till systemisk hypertoni. På sikt kan detta tillstånd utvecklas till kronisk njursvikt/uremi. Fråga 11 A Vad menas med begreppet uremi? (2p) 11

Svar: det kliniska syndrom (urinförgiftning) som uppstår som en följd av avancerad, kronisk reduktion av njurens utsöndringsförmåga; syndromet beror på retention av kvävehaltiga metaboliter och rubbningar i vatten- och elektrolytbalansen, samt av sekundära metabola förändringar. Anders har nyligen haft en halsinfektion och två veckor senare noterade han mörk urin, svullnad och andfåddhet. När han söker på vårdcentralen noterar man även förstorade tonsiller med smetiga beläggningar och lungorna auskulteras med bilaterala lösa rassel. Blodtryck: 180/110. Anders remitteras till medicinjouren och han läggs in på Njurmedicinska kliniken. Innan Anders kommer till vårdavdelningen passerar han röntgenavdelningen där man gör en lungröntgenundersökning. Svaret från röntgen Interstitiellt ödem bilateralt samt en mindre mängt pleuravätska bilateralt. Hjärtstorlek vid övre normalgränsen. Du misstänker att Anders har akut glomerulonefrit med generella ödem och hypertoni. Anders får Tabl ACE-hämmare (Enalapril samt injektion furosemid (Furix ) 40 mg x 3 iv. han får dessutom penicillin (Kåvepenin 1 g x 2) för sin halsinfektion För att verifiera arbetsdiagnosen glomerulonefrit genomfördes dagen därpå en njurbiopsi. Njurbiopsin visade en bild överensstämmande med en akut, postinfektiös glomerulonefrit. Fråga 12. A Vilket annat patologiskt namn finns för denna typ av njurförändring? Beskriv den histologiska och immunologiska bilden i glomeruli vid denna diagnos (5p). 12

Svar: diffuse, exsudativ (endokapillär) proliferativ glomerulonefrit. Termerna diffus, endokapillär och exsudativ skall förklaras. Immunkomplex depositioner av fra IgG och C3 subepitelialt och mesangiellt. Fråga 13 A Vilka två upplysningar kan en njurbiopsi principiellt ge som är av betydelse för patientens vård? (1p) 13

Svar: diagnos (som ger grund för val av ev terapi), och prognos. Anders har nyligen haft en halsinfektion och två veckor senare noterade han mörk urin, svullnad och andfåddhet. När han söker på vårdcentralen noterar man även förstorade tonsiller med smetiga beläggningar och lungorna auskulteras med bilaterala lösa rassel. Blodtryck: 180/110. Anders remitteras till medicinjouren och han läggs in på Njurmedicinska kliniken. Innan Anders kommer till vårdavdelningen passerar han röntgenavdelningen där man gör en lungröntgenundersökning. Svaret från röntgen Interstitiellt ödem bilateralt samt en mindre mängt pleuravätska bilateralt. Hjärtstorlek vid övre normalgränsen. Du misstänker att Anders har akut glomerulonefrit med generella ödem och hypertoni. Anders får Tabl ACE-hämmare ( Enalapril ) samt injektion furosemid (Furix ) 40 mg x 3 iv. han får dessutom penicillin (Kåvepenin 1 g x 2) för sin halsinfektion För att verifiera arbetsdiagnosen akut glomerulonefrit genomfördes dagen därpå en njurbiopsi som visade: visade endokapillär, diffus exsudativ proliferativ glomerulonefrit. Fråga 14 A Anders undrar nu hur man kan få en skada på njurarna av en halsinfektion. Ge en utförlig förklaring till mekanismerna bakom detta. (4p) 14

Svar: Immunologisk reaktion mot streptokockproteiner utlöser antigen-antikropps (immunkomplex)-bildning med deponering av de cirkulerande komplexen subepitelialt och/eller i mesangie-zonerna i glomeruli, komplementaktivering och inflammation i glomeruli med triggning av tillväxtfaktorer och inflammationsmediatorer från nativa glomerulära celler. Möjligheten av in situ immunkomplexbildning i vissa fall, ev genom typ II reaktion mot nativa glomerulära antigen, har diskuterats. Åter till fallet; Anders har alltså fått en nefrit och orsaken till nefrit är ofta okänd. Du deltar i en studie av tidigare sjukdomars betydelse för insjuknande i nefrit. Vid planeringen av studien diskuterar ni olika studiedesigner; cross-sectional, case-control och cohort. Fråga 15 A Beskriv dessa typer av studiedesign och deras eventuella skillnader och likheter. Utgå från den aktuella frågeställningen i studien Du deltar i. (3p) 15

Svar: Tvärsnittsstudier undersöker förekomsten av sjukdom (nefrit) och exponering (tidigare sjukdom t ex halsont) i en population vid en och samma tidpunkt. Prevalensrater och deras skillnad eller kvot beräknas. Denna studiedesign är inte bra för att utreda kausala samband pga att tidssambandet saknas. Vid fall-kontrollstudier utgår man från individer med den aktuella sjukdomen (nefrit) och väljer en jämförelsegrupp utan sjukdomen (friska eller med andra sjukdomar=kontroller). Man tar sedan reda på om dessa båda grupper tidigare varit utsatta för exponeringen (tidigare sjukdom) eller ej; en longitudinell studie där tidssambandet kan utredas. Eftersom kontrollerna är ett urval ur en population kan inte rater och ratkvoter beräknas utan riskmåttet blir en oddskvot. En kohortstudie liknar en tvärsnittsstudie men nu med ett tidssamband (en longitudinell studie). Man utgår från en grupp med exponeringen (den bakomliggande sjukdomen t ex halsont) och en jämförelsegrupp utan exponeringen. Man följer sedan upp dessa båda grupper med avseende på sjukdomsförekomst och kan därefter beräkna rater samt dess skillnad eller kvot. 16

Maria Svensson, 27 år Fall B En 27-årig kvinna, Maria Svensson 27 år, söker på grund av tilltagande svaghet i höger ben. Maria är gift sedan 1 år, inga barn. Röker ej, måttligt med alkohol. Besvären har ökat under 3 veckor och nu kan hon inte längre gå normalt. Vid undersökningen finner du stegrade reflexer och positiv Babinski i hö ben. Vidare har hon nedsatt vibrationssinne i hö ben. För övrigt är neurologiskt status normalt. Fråga 1 B Beskriv bakomliggande orsaker till stegring av reflexer vid skada i CNS? (2p) 17

Svar: Bortfall av den hämmande cortico-spinala banan leder till reflexstegring vid CNS-skada. En 27-årig kvinna, Maria Svensson 27 år, söker på grund av tilltagande svaghet i höger ben. Maria är gift sedan 1 år, inga barn. Röker ej, måttligt med etyl. Besvären har ökat under 3 veckor och hon kan nu inte gå normalt. Vid undersökningen finner du stegrade reflexer och en positiv Babinski i hö ben. Vidare har hon nedsatt vibrationssinne i hö ben. För övrigt är neurologiskt status normalt. Det framkommer att Maria för 6 månader sedan hade domningar i vänster ben och vänster hand. Besvären gick över på 3-4 veckor och hon sökte aldrig för detta Med tanke på Marias sjukhistoria, besvär och fynd i status görs en MR undersökning av hjärnan. I svaret står: MR-signalförändringar i cervikal ryggmärg som inger misstanke om ödem. I hjärnan ses i vit substans bilateralt runt om ventriklarna två stycken MR - signalförändringar som uppgår till ½ cm i diameter vardera, dvs patologiska förändringar i vit substans. Fråga 2 B Vad förstår du av svaret? Vilket sjukdomstillstånd misstänker du och vilken diagnostisk åtgärd bör göras för att verifiera din misstanke! (3p) 18

Svar: Multipla förändringar i vit substans och med periventrikulär utbredning är förenligt med multipel skleros. Du gör naturligtvis också en lumbalpunktion och skickar spinalvätska (liquor) för analys med frågeställningen MS? Svaret på liquor undersökningen lyder: Pleocytos med 30 mononukleära celler. Normal s/sp albumin-kvot. 8 oligoklonala band ses spinalvätska utan motsvarighet i serum. Sammantaget tyder fynden på inflammatorisk reaktion, förenligt till exempel med MS. Fråga 3 B Beskriv vad det histologiskt och biokemiskt är för patologiska förändringar i vit substans som MR-utlåtande av allt att döma avser (3p) 19

Svar: områden med initialt bevarade neuron men demyeliniserade axon. Makrofager och mindre mängd lymfocyter, och kraftigt initialt ödem. Efterhand minskar ödemet och ersätts med en astrocytreaktion som leder till glios, så att ett ärr uppstår. Maria sökte läkare för tilltagande svaghet i höger ben, stegrade reflexer och positiv Babinski och nedsatt vibrationssinne i hö ben. För övrigt var neurologiskt status normalt. MR fynd talade för att Maria har MS och detta verifierades vid analys av cerebrospinalvätska som visade fynd talade för inflammatorisk reaktion i CNS. Dessa fynd är förenliga med MS. Eftersom Maria haft 2 skov från olika lokaler i CNS, samt positiva MR och likvor-fynd, är MS den sannolika diagnosen. Behandling påbörjas med Beta-interferon (IFN-beta). Fråga 4 B Vad är beta-interferon? (2 p) 20

Svar: Beta-interferon är ett antiviralt cytokin (med immunodulerande effekter) Maria sökte läkare för tilltagande svaghet i höger ben, stegrade reflexer och positiv Babinski och nedsatt vibrationssinne i hö ben. För övrigt var neurologiskt status normalt. MR fynd talade för att Maria har MS och detta verifierades vid analys av cerebrospinalvätska som visade fynd talade för inflammatorisk reaktion i CNS. Dessa fynd är förenliga med MS. Behandling påbörjas med Beta-interferon (IFN-beta) Fråga 5 B Maria frågar om MS en virus-sjukdom? Vad anser man sig veta idag om infektionsgenes vid MS? (2p) 21

Svar: MS anses inte vara en infektiöst orsakad sjukdom. Många infektiösa agens har associerats med MS, men det finns inget specifikt agens. Däremot kan infektioner spela roll vid utveckling av denna förmodat autoimmuna sjukdom, till exempel genom molecular mimicry (molekylär imitation) eller bystander-activation (oskyldiga autoreaktiva celler.är åskådare vid infektion och aktiveras av misstag). Troligen är det immunmodulerande effekter, till stor del okända, som leder till att man kan få positiv effekt av beta-interferon vid behandling av MS. Maria sökte läkare för tilltagande svaghet i höger ben, stegrade reflexer och positiv Babinski och nedsatt vibrationssinne i hö ben. För övrigt var neurologiskt status normalt. MR fynd talade för att Maria har MS och detta verifierades vid analys av cerebrospinalvätska som visade fynd talade för inflammatorisk reaktion i CNS. Dessa fynd är förenliga med MS. Behandling påbörjades med Beta-interferon (IFN-beta) Maria har till synes god effekt av behandlingen men hon har märkt att hon på sistone har haft svårt att helt tömma urinblåsan. Efter ett år kommer Maria tillbaka på grund av problem med urinträngningar och sveda vid vattenkastning. Dessa besvär har kommit flera gånger på sistone, och man fann tydliga tecken till att Maria hade en urinvägsinfektion. Fråga 6 B Kan man tänka sig att olika bakteriers egenskaper skulle kunna ha betydelse för risken att Maria ska få urinvägsinfektioner? Ange i så fall vilka egenskaper det kan vara och ge 3 relevanta exempel (3p) 22

Svar: Adhesion till uroepitel, motstånd mot fagocytos (exvis kapsel eller LPS) induktion av cytokiner ( fr.a. via LPS, IL-6 och IL-8), uppreglering av Fe-bindande proteiner (exvis aerobactin), bildande av cytokiner. Åter till fallet: Maria sökte läkare för tilltagande svaghet i höger ben, stegrade reflexer och positiv Babinski och nedsatt vibrationssinne i hö ben. För övrigt var neurologiskt status normalt. MR fynd talade för att Maria har MS och detta verifierades vid analys av cerebrospinalvätska som visade fynd talade för inflammatorisk reaktion i CNS. Dessa fynd är förenliga med MS. Behandling påbörjas med Beta-interferon (IFN-beta). Maria har besvärats av flera episoder med urinvägsinfektioner på sistone. Urinvägsinfektionen behandlas med antibiotika och efter behandlingen försvinner besvären. Maria fortsätter komma på kontroller och vid ett tillfälle tar hon upp frågan om det finns något hinder för graviditet. Hon har hört att vissa sjukdomar kan försämras eller förbättras under graviditet. Fråga 7 B Hur förändras MS under graviditet? Förklara mekanismer utifrån rådande kunskap om patogenes vid MS och om immunologiska förändringar under graviditet. (4p) 23

Svar: MS anses kunna förbättras under graviditet (dessutom är risken att insjukna i MS lägre under graviditet). MS anses till stor del vara en Th1-medierad sjukdom. Under graviditet ändras, till följd av hormonella förändringar, immunsystemet till ett mer Th2-liknande, i syfte att inte stöta bort fostret, vilket gör att Th1 nedregleras. Innan Maria bestämmer sig för att försöka få barn vill hon också få reda på om MS är en ärftlig sjukdom. Fråga 8 B Är MS en ärftlig sjukdom? Redogör för i vilken grad MS är ärftlig och ge exempel på gener och mekanismer som kan vara inblandade. (3p) 24

Svarsförslag; Konkordans hos enäggstvillingar är 20% (finns litteratur som säger 50% också), tydande på en klar genetisk komponent, dock får merparten enäggstvillingar inte MS, trots identiska gener. Risken för syskon och barn är ökad, från normal risk på 0,1% till 2%, dvs riskökning, men ändå 98% chans att inte bli sjuk. MS är, liksom andra autoimmuna sjukdomar, synnerligen polygena. HLA association är tydlig. Mekanismer ej säkertällda men kan ha med T-cellsaktivering och/eller med toleransutveckling i tymus att göra. Ett antal andra kandidatgener är identifierade, många med koppling till immunreglering och effektormekanismer som cytokiner/receptorer, adhesion, co-stimulering och komplement. Vid MS finns alltså en ärftlig predisposition, mest tydligt visad genom HLA-association, men många andra faktorer krävs för utveckling av MS. Maria får besked att det är en viss riskökning, men att risken ändå är liten att barn drabbas av MS. Maria föder så småningom en frisk pojke. Graviditet och förlossning förlöper väl, men 2 månader efter förlossningen får Maria dock ett nytt skov med balansstörning och koordinationsstörning i hö arm. Anamnes och status talar för engagemang av lillhjärnan. Symtomen från lillhjärnan går dessbättre över, men under det följande året inträffar ytterligare 2 skov trots behandling med Beta-interferon. Man beslutar sig för att byta medicinering till ett nytt preparat, Natalizumab, som är en monoklonal antikropp riktad mot en adhesionsmolekyl, VLA-4. Fråga 9 B. Om du beaktar patogenes vid MS, på vilket sätt tror du denna anti-vla-4 blockad utövar sin effekt? (3p) 25

Svar: Förhindrar passage av autoreaktiva T-celler över blod-hjärnbarriären till CNS. 26

Jenny och Sofi Fall C Jenny och Sofi är två tjejer i 16-års-åldern som är bästa kompisar sedan de började gymnasiet. Redan ett par dagar efter terminsstart var Jenny med hem till Sofi, och när det blev dags att äta fick hon veta att Sofi har diabetes. Sofi testade sitt blodsocker och injicerade sedan 9E insulin. Nyfiken som hon är ville Jenny också mäta sitt blodsocker. Fråga 1. Om Jenny inte har diabetes, vilket ungefärligt plasmaglukosvärde bör hon ha före måltiden? 1p 27

Svar: Plasmaglukos ligger normalt på ca 3,5-5,5 mmol/l före måltid. (obs normalvärdesfråga) Diagrammet visar förändringen i plasmaglukos hos en frisk person i samband med en normal måltid. 8 P-Glukos (mmol/l) 7 6 5 4-20 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Tid (min) Fråga 2. Variationen av blodglukos som uppstår i samband med måltid eller svält regleras av flera hormonellt viktiga system. Redogör för vilka dessa system är och hur de basala mekanismerna på cellnivå verkar. 6p 28

Svar: Glukos stimulerar frisättningen av insulin från bukspottkörtelns betaceller. Glukos tas in via GLUT2 i betacellen, fosforyleras av glukokinas och fortsatt metabolism aktiverar en calciumökning som leder till exocytos av insulingranula. Insulin frisätts till porta och majoriteten binder in till receptorer på hepatocyterna och hämmar därmed glykogenolys och glukoneogenes i levern. Perifert stimulerar insulin translokeringen av GLUT4 från intracellulär depåer till plasmamembranet i muskel och fettväv. Därmed ökar transporten av glukos in i cellen. När sedan blodsocker sjunker stimuleras istället frisättningen av glukagon från A-cellerna i pancreas vilket leder till ökad glykolys i levern, samt ökad glukoneogenes. I och med att insulin sjunker ökar fettvävens känslighet för adrenalin vilket stimulerar lipolysen, fettsyror är ett substrat för muskelarbetet. Fysisk aktivitet, muskelarbete, ökar glukosupptaget genom att GLUT4 translokerar till plasmamembranet. Den exakta mekanismen är inte känd. Sofi har haft diabetes sedan 4-årsåldern och berättar för Jenny om vilka symptom hon hade när hon blev sjuk. Fråga 3. Vilka är de karaktäristiska symptomen vid insjuknandet i diabetes? Förklara mekanismerna bakom symptomen. 3p 29

Svar: stora urinmängder, törst, viktnedgång Pga insulinbristen kan vävnaderna ej ta upp glukos, samtidigt som glukosproduktionen i levern är ökad pga glukoneogenes, vilket medför stigande blodglukosnivåer. Pga hög koncentration i plasma av glukos ökar mängden glukos i urin, vilket överskrider gränsen för återresorptionen i distala tubuli. Glukos verkar osmotiskt och drar med sig vatten i urinen. Patienten blir uttorkad och plasmaosmolaliteten stiger. Detta stimulerar osmoreceptorer som aktiverar törstcentrum. Insulinbristen medför också nedbrytning av fett och proteiner i muskulatur vilket tillsammans med vätskeförlusten bidrar till viktnedgången. Sofi berättar för Jenny om hur sjuk hon hade blivit när hon just fyllt 12 år. Hon hade fått influensa, kräktes, kände sig andfådd och mådde jättedåligt. Hennes mamma testade Sofis urin med en urinsticka, som visade på höga halter ketoner i urinen. Sofis mamma ringde sjukvårdsupplysningen och fick besked att Sofi omedelbart skulle åka till akutmottagningen. På akutmottagningen togs en syrabasstatus som visade lågt pco 2, normalt po 2 och ph på 6,98. Plasmaglukos var 32,3 mmol/l. Elektrolyter visade P-Natrium 132 mmol/l och P-Kalium 6,2 mmol/l. Sofi lades in på intensivvårdsavdelningen och fick behandling för sin ketoacidos. Fråga 4. Ketoacidos beror på grav insulinbrist utlöst av ökat behov av insulin, som vid infektion eller otillräcklig insulintillförsel. Beskriv hur insulinbrist orsakar ketoacidos. 3p 30

Svar: Insulinbrist leder till en ökad lipolys pga ökad aktivitet av triglyceridlipas och en minskad återförestring av fria fettsyror. Det blir en ohämmad nedbrytning av fett och ett överskott av acetyl CoenzymA. Pga nedsatt upptag av glukos är bildningen av oxalättiksyra nedsatt. Oxalättiksyra behövs för att tillsammans med acetylcoenzym A bilda citronsyra som sedan bryts ned i citronsyracykeln. Förbränningen via citronsyracykeln blir på så sätt hämmad. Från överskottet av acetylcoenzyma bildas ketonkroppar, betahydroxybutyrat, acetoacetat och aceton. Ketonkroppar förekommer normalt vid fasta då fettförbränningen är ökad men vid grav insulinbrist sker en okontrollerad fettnedbrytning med mycket höga ketonkroppsnivåer i blodet som medför acidos. Fråga 5. Vid acidos ses som regel hyperkalemi. Förklara mekanismen för utvecklingen av hyperkalemi vid acidos. Förklara också hur en injektion av insulin kan påverka hyperkalemin? 3p 31

Svar: Vid acidos ökar vätejonkoncentrationen i blod och extracellulärvätska vilket leder till att vätejoner vandrar in i cellerna i utbyte mot kalium. Därigenom uppstår en intracellulär kaliumbrist. Insulin har en direkt effekt på natrium-kalium ATPas i cellmembranet och stimulerar därigenom transporten av kalium in i cellen med följd att kalium extracellulärt och i blodet sjunker. Insulinbehandling korrigerar den rubbade metabolismen och därigenom acidosen. Korrektion av acidosen gör att kalium transporteras in i cellerna i utbyte mot intracellulära vätejoner. Jennys plasmaglukos visade 7,2 mmol/l. Eftersom Sofi vet att plasmaglukosvärdet inte ska överstiga 6 mmol/l så blir tjejerna förstås oroliga. De ringer genast till Sofis äldre bror Per som pluggar på termin 5 till läkare. Han förklarar noggrant för sin syster hur man utreder om en patient har normal glukosomsättning. Fråga 6 Vilket/vilka undersökningar gör du för att kunna ge Jenny klart besked om att hennes glukosomsättning är normal? Motivera varför. 2p 32

Svar: Pt-Peroral glukostoleranstest. Det innebär att patienten kommer fastande till mottagningen. Där får hon/han dricka 75 gram glukos löst i vatten, helst smaksatt på något sätt så att det går lättare att dricka. Blodglukos analyseras före intaget av lösningen, och sedan efter 2 timmar. Man undersöker även förekomst av glukos i urinen. Vid en belastning ligger högstavärdet betydligt högre än vid måltid pga onormal belastning/ tryck på fysiologin. Vid en belastning ska hos en frisk person plasmaglukos gå ner och ligga under 8,9mmol/l efter 2 timmar. Ett normalt fasteglukos utesluter inte diabetes. Upprepade fasteplasmaglukos över 6,9 mmol/l är diagnostiskt för diabetes. Sofis bror frågar om när Jenny åt senast. Det visar sig då att hon slukat en påse Gott och Blandat strax innan hon kom hem till Sofi! 1997 ändrade American Diabetes Association och WHO rekommendationerna för beslutsgränsen vid diabetesdiagnostik. Den nya rekommendationen var att koncentrationen av P/B-Glukos skulle sänkas både vid fasta och efter intag av föda. Diskriminator Friska Sjuka Bilden är stiliserade frekvensdiagram för en grupp sjuka och friska där man mätt en substans i plasma. Ökad koncentration till höger längs x-axeln. Fråga 7 Förklara, gärna med hjälp av diagrammet, vad det betyder att diskriminatorgränsen flyttas åt vänster. Berör gärna t ex begreppen sant- och falskt positiv, sant- och falskt negativ samt sensitivitet och specificitet. Förklara även vilken betydelse prevalensen av en sjukdom har för användningen av ett screeningtest för den aktuella sjukdomen. 2p 33

Svar antal med sjukdom och med positivt resultat Sensitivitet= totalantal med sjukdom antal utan sjukdom med negativt resultat Specificitet= totalantal utan sjukdom Ju lägre prevalensen är, desto större krav måste man ställa på sensitiviteten och specificiteten för en diagnostisk metod. Prevalensen i detta avseende är inte enbart prevalensen i befolkningen i allmänhet, utan inkluderar även den prevalensökning som man kan få genom att använda andra diagnostiska metoder innan undersökningen, t ex anamnesen och kliniska undersökningen. I medicinsk praxis används ibland referensintervaller och ibland beslutsgränser när laboratoriesvar skall tolkas och användas. Fråga 8 Förklara begreppen referensintervall och beslutsgränser och i vilka sammanhang dessa används. 2p 34

Svar: Referensintervall är det mätområde inom vilket koncentrationerna från 95% av friska personer ligger (hänsyn taget t ex ålder, kön etc.). Referensintervaller är det vanligaste beslutsstödet vid tolkning av laboratoriemedicinska analyser. Beslutsgränser används i de fall där t ex många friska har ökade koncentrationer av en substans med överdödlighet som följd, t ex vid hyperlipidemier och hyperglykemi. För att följa hur väl en diabetiker sköter sin sjukdom så mäter man mängden HbA1c. Patienterna i grupp A och B har fått två olika typer av stöd- och behandlingsregimer, och nedan finner Du deras HbA1c- koncentrationer (procentandel). Group A Group B 5.2 8.2 5.3 8.4 5.8 8.9 6.2 8.4 4.9 7.8 5 7.5 5.3 7.9 5.4 8.4 5.5 8.3 6 8.6 4.9 8.9 4.9 8.2 5.2 8.5 5.6 8.6 5.3 8.2 5.2 8.9 5.1 9.1 5.6 7.6 5.8 7.9 5.3 8.6 Begrepp A B N of cases 20 20 Minimum 4.900 7.500 Maximum 6.200 9.100 Range 1.300 1.600 Sum 107.500 166.900 Median 5.300 8.400 Mean 5.375 8.345 95% CI Upper 5.547 8.553 95% CI Lower 5.203 8.137 Std. Error 0.082 0.099 Standard Dev 0.367 0.444 I tabellen till höger finns en utskrift av beskrivande statistisk analys av dessa två datamängder Fråga 9 Förklara vart och ett av de begrepp som anges i den beskrivande statistiska analysen. 2p 35

Svar N of cases Antal observationer Minimum Lägsta värdet Maximum Högsta värdet Range Mätspannet = differensen mellan högsta och lägsta värdet Sum Summan av värdena Median Det mittersta värdet i en rangordnad datamängd Mean Medelvärdet 95% CI Upper Övre gränsen i det 95% konfidensintervallet kring medelvärdet 95% CI Lower Nedre gränsen i det 95% konfidensintervallet kring medelvärdet Std. Error Medelvärdets standarddeviation = standardavvikelsen dividerad med roten av antalet observationer Standard Dev Standarddeviationen som i en normalfördelad datamängd innehåller 68% av observationerna Variance Variansen = summan av de kvadrerade avvikelserna mellan respektive observation och medelvärdet C.V. Variationskoefficienten = SD dividerat med medelvärdet Skewness Ett mått på hur sned fördelningen är Kurtosis Ett mått på hur toppig fördelningen är (fortsättning nästa blad) 36

FFråga Grafiskt kan dessa data representeras på olika sätt, t ex: Bild 1 A B 4 5 6 7 8 9 10 HBA1C 4 5 6 7 8 9 10 HBA1C Bild 2 A B Count 20 1.0 0.9 0.8 15 0.7 0.6 10 0.5 0.4 0.3 5 0.2 0.1 0 0.0 4 5 6 7 8 9 10 HBA1C Proportion per Bar Count 20 1.0 0.9 0.8 15 0.7 0.6 10 0.5 0.4 0.3 5 0.2 0.1 0 0.0 4 5 6 7 8 9 10 HBA1C Proportion per Bar Bild 3 A B 20 20 15 15 Count 10 Count 10 5 5 0 4 5 6 7 8 9 10 HBA1C 0 4 5 6 7 8 9 10 HBA1C Bild 4 A B 4 5 6 7 8 9 10 HBA1C 4 5 6 7 8 9 10 HBA1C Fråga 10 Förklara innebörden i vart och en av dessa olika sätt att illustrera samma data på och kommentera fördelar och nackdelar med vart och ett av sätten. 2p (skriv på baksidan ) 37

Svar Bild 1: Plot av enstaka värden Ger en översiktlig bild av de individuella observationerna, och i detta fall även en god bild av vilken överlappning som finns mellan datamängderna (möjligheten att man skall finna statistiska skillnader mellan datamängderna). I allmänhet är nackdelen den är att det är svårt att ge en kortfattad beskrivning av hur stor skillnaden är mellan datamängderna. Plot av enstaka värden kan användas för att beskriva data oberoende om de är normalfördelade eller inte. Bild 2: Histogram Ger liknande information som plot av enstaka värden med den skillnaden att histogrammet ger en sammanfattande bild av datamängdens struktur. Fördelen är att det ger en kortfattad beskrivning av hur datamängdernas fördelning ser ut och en översiktlig bedömning kan göras av skillnaden mellan de effekter som datamängderna från gruppen A och B beskriver. Histogram kan användas för att beskriva data oberoende om de är normalfördelade eller inte. Bild 3: Normalfördelningskurvor/Gausskurvor med de medelvärden och standardavvikelser som de två datamängderna från grupp A och B har Bild 4: Box plot Boxen i sin helhet omfattar 50% av observationerna i datamängden. Mittstrecket i boxen är medianen och strecken på de smala sidorna den lägre (25%) och övre (75%) kvartilen. Boxplot kan användas för att beskriva data oberoende om de är normalfördelade eller inte. Du vill använda Student s t-test för att undersöka om det finns statistiska skillnader mellan gruppen A och B Fråga 11 Vad är den principiella innebörden i ett Student s t-test? 2p 38

Svar Student s t-test innebär i att man ställer den sk. Nollhypotesen, att det inte finns en skillnad mellan två grupper avseende den faktor man undersöker (i det aktuella fallet effekten av de två sätt som grupperna A och B behandlades på). Man provar sedan hur sannolikt det är att hitta så stor skillnad mellan medelvärdena i de två grupperna i fall nollhypotesen vore sann. Testmetoden innebär att man väger samman skillnaderna i medelvärdena och den sammanvägda variationen/spridningen i grupperna. Om man kan förkasta nollhypotesen med sannolikheten p<0.05 brukar man beteckna att det finns en statistiskt signifikant skillnad som i detta fall p< 0.0001, i praktiken p < 0.001. Icke- parametriska tester kan också användas för att jämföra två grupper. Two-sample t-test on HBA1C grouped by GROUPS$ against Alternative = 'not equal' Group N Mean SD A 20 5.375 0.367 B 20 8.345 0.444 Separate variance: Difference in means = -2.970 95.00% CI = -3.231 to -2.709 t = -23.053 df = 36.7 p-value = 0.000 Pooled variance: Difference in means = -2.970 95.00% CI = -3.231 to -2.709 t = -23.053 df = 38 p-value = 0.000 10 9 8 HBA1C 7 6 5 GROUPS 4 20 15 10 5 Count 0 5 10 15 20 Count A B Fråga 12 Vilken är den principiella skillnaden mellan parametriska och icke-parametriska tester? 1p 39

Svar Parametriska och icke-parametriska tester bygger i grunden på samma logik, men med den avgörande skillnaden att icke-parametriska tester inte förutsätter att data är normalfördelade. Detta är speciellt viktigt i biomedicinsk forskning då data ofta är snedfördelade. Mann-Whitney U-test är ett icke-parametriskt test för skillnaderna mellan två oberoende grupper, och baseras på beräkningen av rangsummor. Mann-Whitney U-test Dependent variable is HBA1C Grouping variable is GROUPS$ Group Count Rank Sum A 20 210.000 B 20 610.000 Mann-Whitney U test statistic = 0.000 Probability is 0.000 Chi-square approximation = 29.370 with 1 df Fråga 13 Förklara innebörden begreppen oberoende grupper och rangsummor, speciellt i detta fall. 2p 40

Svar Grupper av observationer är beroende eller oberoende avhängigt av den försöksuppläggning som använts. Om observationerna har t ex gjorts på samma individer vid två olika tillfällen är observationerna beroende. I aktuella fall ingår olika diabetiker i grupperna A och B, vilket gör observationerna oberoende. Rangsummor får man genom att rangordna observationerna i grupperna A och B som om de vore en del av samma datamängd (enligt nollhypotesen). Sedan summerar man rangen för observationerna i respektive grupp och får därmed rangsummorna. Ju större skillnaden är mellan rangsummorna för grupp A och B är, ju större är sannolikheten att nollhypotesen (att det egentligen inte finns skillnad mellan grupperna) måste förkastas. 41